王 倩，陳水靜，李建文，張承花，漆雨晨，劉星池

（湖南師范大學(xué)附屬湘東醫(yī)院 心血管內(nèi)科，醴陵 412200）

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是人體內(nèi)三種含硫氨基酸之一，是蛋氨酸循環(huán)和半胱氨酸代謝的重要中間產(chǎn)物。各種原因?qū)е碌目崭寡獫{總Hcy（total Hcy，tHcy）濃度病理性升高稱(chēng)為高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHC），其可反映機(jī)體甲基化狀態(tài)和轉(zhuǎn)硫化的異常狀態(tài)。高同型半胱氨酸血癥與多種心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如冠心病、高血壓、糖尿病等。其通過(guò)氧化損傷、DNA 甲基化和含硫化合物代謝異常等多種機(jī)制影響細(xì)胞的功能、蛋白質(zhì)的合成與調(diào)控進(jìn)而導(dǎo)致組織和器官的病理變化。但慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）5 期的尿毒癥患者同型半胱氨酸水平是否是其心腦血管病高發(fā)生率的危險(xiǎn)因素以及其相關(guān)作用機(jī)制目前尚有爭(zhēng)議，并且尿毒癥患者高同型半胱氨酸血癥與心臟結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系目前并不十分清楚。本研究通過(guò)觀察96 例尿毒癥患者血漿總同型半胱氨酸（tHcy）水平與心臟結(jié)構(gòu)和功能的變化，以期探討尿毒癥患者血漿同型半胱氨酸水平對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取符合入選標(biāo)準(zhǔn)的2017 年1 月1 日～2020 年6 月30 日首次入住湖南師范大學(xué)附屬湘東醫(yī)院腎內(nèi)科的從未接受過(guò)血液透析治療的尿毒癥患者96例作為研究對(duì)象，平均年齡57.01 ±6.65（28～76）歲，其中男性52 例，女性44 例，原發(fā)病為慢性腎小球腎炎51例，糖尿病腎病12 例，高血壓性腎損害19 例，梗阻性腎病4 例，成人型多囊腎6 例，狼瘡性腎炎2 例，慢性間質(zhì)性腎炎2 例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①?gòu)奈唇邮苎和肝鲋委煹腃KD5 期的尿毒癥患者，血清肌酐≥707μmol/L，腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）＜15mL/min；②所有研究對(duì)象入院后均接受超聲心動(dòng)圖、抽血實(shí)驗(yàn)室檢查。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象在進(jìn)入研究前2 周內(nèi)服用過(guò)任何維生素類(lèi)藥物；②尿毒癥合并急性感染、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝臟疾病、急性腦出血、急性腦梗死、酮癥酸中毒者；③尿毒癥腦病昏迷患者；④已經(jīng)接受腎移植患者。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血漿tHcy 檢測(cè) 所有患者均于入院次日晨空腹采肘靜脈血5mL，置于2%EDTA-Na2 抗凝管內(nèi)混勻，置于冰上，30min 內(nèi)4℃低溫離心（5 000 r/ min，10 min）分離血漿，放入-70℃低溫冰箱中保存?zhèn)錂z。采用熒光偏振免疫分析法進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)試劑及熒光偏振免疫自動(dòng)分析儀均為美國(guó)Abbott 公司產(chǎn)品。判別標(biāo)準(zhǔn)：血漿tHcy> 15μmol/L 為高同型半胱氨酸血癥。

1.4.2 NT-proBNP 檢測(cè) 所有患者均于入院次日晨空腹采肘靜脈血5mL，置于2%EDTA-Na2 抗凝管內(nèi)混勻，置于冰上，30min 內(nèi)4℃低溫離心（5 000 r/ min，10 min）分離血漿，放入-70℃低溫冰箱中保存?zhèn)錂z。中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附法，采用奧地利Biomedica 公司生產(chǎn)的ELISA 試劑盒系奧地利產(chǎn)品，主要儀器為美國(guó)BIO-Tek，ELx 800 型全自動(dòng)酶標(biāo)儀，嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)操作，批內(nèi)CV <5 %，批間CV < 9 %，每次測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)曲線，NT-proBNP 濃度與吸光度的相關(guān)系數(shù)（r）一直在0.995～1.000 范圍內(nèi)，檢測(cè)方法的各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)及質(zhì)控參數(shù)均在允許范圍內(nèi)。

1.4.3 生化檢測(cè) 所有患者均于入院次日晨空腹靜脈采血測(cè)定血清肌酐（Cr）、空腹血糖（BS）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-c）、低密度脂蛋白（LDL-c）、肝功能及血紅蛋白等。

1.4.4 心臟彩超檢查 所有入選患者均于入院后應(yīng)用飛利浦IE Elite 心血管四維彩超測(cè)定左心室后壁厚度（LVPWT）、 室間隔厚度（IVST）、 左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD），并計(jì)算左心室重量（LVM）及左心室重量指數(shù)（LVMI），測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），二尖瓣E 峰、二尖瓣A 峰，E/A 比值。連續(xù)測(cè)定3 個(gè)心動(dòng)周期，取平均值，根據(jù)Devereux 校正公式計(jì)算LVM（g）=0.8×10.4×［（LVEDD+IVST+LVPWT）3-LVEDD3］+0.6，進(jìn)一步計(jì)算LVMI（g/m2）= LVM/BSA（體表面積）。BSA（m2）= 身高（cm）×0.0061+體重（kg）×0.0128-0.1529。固定一名專(zhuān)職超聲醫(yī)師進(jìn)行測(cè)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 23 統(tǒng)計(jì)軟件完成，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料表示為（n，%），采用卡方檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的采用秩和檢驗(yàn)，應(yīng)用Pearson 相關(guān)分析評(píng)價(jià)tHcy 與心臟各指標(biāo)的關(guān)系。以P<0.05 視為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 本研究共納入符合入選標(biāo)準(zhǔn)的尿毒癥患者96 例，根據(jù)血漿tHcy 水平分為高同型半胱氨酸組和正常同型半胱氨酸組，其中高同型半胱氨酸組共61 例，血漿tHcy 水平為29.08±11.02μmol/L，高同型半胱氨酸血癥發(fā)生率為63.54%。正常同型半胱氨酸組共35 例，占36.46%，血漿tHcy 水平為10.10±3.70μmol/L。兩組在年齡、性別、病程、體重指數(shù)、吸煙史、收縮壓、舒張壓、血紅蛋白水平、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹血糖、血清肌酐等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。但高同型半胱氨酸組NT-proBNP 水平顯著高于正常同型半胱氨酸組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0 .05），（見(jiàn)表1）。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者心臟結(jié)構(gòu)和功能比較 高同型半胱氨酸組LVPWT、IVST、LVEDD、LVM、LVMI 均明顯高于正常同型半胱氨酸組，兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。高同型半胱氨酸組LVEF 及E/A 比值均明顯低于正常同型半胱氨酸組，兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），（見(jiàn)表2）。

表2 兩組患者心臟結(jié)構(gòu)和功能比較

2.3 心臟結(jié)構(gòu)各指標(biāo)與血漿tHcy 水平的相關(guān)性分析 應(yīng)用Pearson 相關(guān)分析顯示血漿tHcy 水平與LVPWT、IVST、LVEDD、LVM、LVMI 呈正相關(guān)（相關(guān)系數(shù)r 分別為0.283、0.470、0.506 、0.682、0.644，P 均<0.05），而LVEF 及E/A 比值與血漿tHcy 水平呈負(fù)相關(guān)（相關(guān)系數(shù)r 分別為-0.442、-0.358，P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 心臟結(jié)構(gòu)各指標(biāo)與血漿tHcy水平的相關(guān)性分析

3 討論

Hcy 是蛋氨酸去甲基后形成的一種含硫氨基酸，當(dāng)人體各項(xiàng)功能正常時(shí)其可被有效分解和代謝，以較低的濃度存在體內(nèi)。其主要經(jīng)腎臟代謝，尿毒癥患者對(duì)血漿同型半胱氨酸攝取和代謝能力顯著降低。慢性腎功能衰竭患者血漿tHcy 水平是腎功能正常者的2-3倍，主要原因?yàn)檠獫{tHcy 水平與腎小球?yàn)V過(guò)率呈負(fù)相關(guān)［1］。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，尿毒癥患者普遍存在高同型半胱氨酸血癥［2］。本研究結(jié)果顯示：尿毒癥患者高同型半胱氨酸血癥發(fā)生率為63.54%，進(jìn)一步證實(shí)上述觀點(diǎn)。

高同型半胱氨酸血癥是引起血管損傷，動(dòng)脈粥樣硬化和血栓栓塞性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，直接影響心血管的結(jié)構(gòu)和功能［3-4］，而尿毒癥患者tHcy 水平普遍升高，因此高同型半胱氨酸血癥與這類(lèi)患者的心血管疾病之間的關(guān)系引起人們的關(guān)注。Moustapha 等［5］研究發(fā)現(xiàn)血漿tHcy 水平升高與終末期腎病（ESRD）患者心腦血管病變發(fā)病率升高有關(guān)，血漿tHcy 濃度每增加1μmol/L，心血管疾病（CVD）相對(duì)危險(xiǎn)性增加1%。候凡凡院士等［6］發(fā)現(xiàn)葉酸治療能降低同型半胱氨酸水平，延緩慢性腎臟疾病的進(jìn)展。

目前已明確心肌重塑是心衰發(fā)生發(fā)展的決定性機(jī)制［7］，神經(jīng)內(nèi)分泌激活對(duì)心肌重塑起關(guān)鍵作用［8］。心肌重塑臨床表現(xiàn)為心肌肥厚、心室容量增加和心室形狀的改變［9］。本研究結(jié)果顯示尿毒癥患者血漿tHcy 水平與LVPWT、IVST、LVEDD、LVM、LVMI 呈正相關(guān)（相關(guān)系數(shù)r 為0.283、0.470、0.506、0.682、0.644，P<0.05），而LVEF 及E/A 比值與血漿tHcy 水平呈負(fù)相關(guān)（相關(guān)系數(shù)r 為-0.442、-0.358，P<0.05），高同型半胱氨酸組NT-proBNP 水平顯著高于正常tHcy 組，說(shuō)明尿毒癥患者血漿tHcy 水平對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能有直接影響，這與Blacker 等［10］的研究結(jié)果一致。有研究證明同型半胱氨酸對(duì)體外培養(yǎng)的大鼠心肌細(xì)胞有直接促增殖作用［11］，其機(jī)制尚不明了，可能與同型半胱氨酸直接或間接促進(jìn)平滑肌和（或）心肌增生有關(guān)。Dalton 等［12］的研究提示同型半胱氨酸通過(guò)細(xì)胞膜上的特殊受體轉(zhuǎn)運(yùn)體激活神經(jīng)嵴源性的DG 和PKC 促進(jìn)原癌基因Fos 和c-myb 的表達(dá)進(jìn)而刺激平滑肌細(xì)胞的增殖。國(guó)內(nèi)田清平等［13］也報(bào)告同型半胱氨酸可通過(guò)絲裂素活化蛋白激酸途徑刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖。大量研究表明［14-15］，血漿同型半胱氨酸濃度與心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，一定程度上，血漿tHcy 水平可反映LVM 及左室結(jié)構(gòu)和功能的變化，對(duì)左室結(jié)構(gòu)和功能的評(píng)估具有重要作用。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示尿毒癥患者血漿tHcy水平與LVPWT、IVST、LVEDD、LVM、LVMI 呈正相關(guān)，而LVEF 及E/A 比值與血漿tHcy 水平呈負(fù)相關(guān)，高tHcy 組NT-proBNP 水平顯著高于正常tHcy 組，提示血漿總同型半胱氨酸水平升高是影響尿毒癥患者心臟結(jié)構(gòu)和功能的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。但血漿tHcy 水平升高致心臟結(jié)構(gòu)和功能改變的機(jī)制尚不十分明確，有待于進(jìn)一步研究。