張志梅，陳 玲，李翠萍，楊小紅

（1. 首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院/北京市石景山醫(yī)院兒科，北京 100043；2. 湖南師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院，長(zhǎng)沙 410013）

社區(qū)獲得性肺炎是一種院外由細(xì)菌、病毒、病原微生物感染引起的支氣管壁和肺泡炎癥，支氣管受分泌物阻塞或炎性腫脹堵塞，影響肺部通氣功能的疾?。?，2］。兒童肺部處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，與成人相比，抵抗力較低，易受外來(lái)微生物刺激誘發(fā)肺炎，肺炎支原體是一種常見的病原微生物，主要通過呼吸道飛沫傳播，肺炎支原體肺炎也是一類發(fā)病率極高的社區(qū)獲得性肺炎［3］。近年由于環(huán)境、抗生素的濫用等原因，肺炎的病原譜發(fā)生變化，部分患兒久治不愈，伴隨癥狀加重，亦被稱為難治性社區(qū)獲得性肺炎［4］。電子支氣管鏡肺泡灌洗術(shù)在治療支氣管異物、難治性肺部感染、慢性咳嗽等方面均有良好的療效［5］，在此基礎(chǔ)上，本研究將電子支氣管鏡局部保留灌注乙酰半胱氨酸+布地奈德應(yīng)用于難治性社區(qū)獲得性肺炎患兒的治療之中，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院在2017 年10 月～2020 年10月收治的180 例難治性支原體肺炎患兒，隨機(jī)數(shù)表法分為2 組各90 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南（2019 年版）》［6］難治性支原體肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)鼻抽吸物、血液抗體檢測(cè)為肺炎支原體感染；②大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物常規(guī)治療7 天以上，臨床癥狀加重，仍有持續(xù)發(fā)熱和肺部影像學(xué)加重，病程＜10 天，即可診斷為難治性社區(qū)獲得性肺炎；③年齡≤14 歲，患兒及其家屬對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神疾病，不能正常交流；②合并血液系統(tǒng)疾病或傳染性疾??；③合并自身免疫缺陷；④合并惡性腫瘤；⑤合并出血傾向；⑥合并肺結(jié)核。脫落標(biāo)準(zhǔn)：①受過敏、嚴(yán)重不良反應(yīng)退出研究；②依從性差，未按照規(guī)定用藥；③不宜繼續(xù)采用本研究用藥方案；④自行要求退出研究；⑤臨床資料收集不全，影響療效判斷。

1.2 治療方法 患兒入院后接受常規(guī)治療，包括止咳、祛痰、抗感染等。對(duì)照組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上行電子支氣管鏡肺泡灌洗術(shù)，術(shù)前6h 禁食禁水，行局部麻醉，同時(shí)給予吸氧，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患兒血氧飽和度（Arterial Oxygen Saturation，SaO2）的變化；電子支氣管鏡由鼻腔進(jìn)入，經(jīng)過咽部-聲門插入氣道，結(jié)合術(shù)前影像學(xué)檢測(cè)，找出炎癥較重的病變肺段進(jìn)行灌洗，使用37℃生理鹽水灌洗后負(fù)壓吸引40%以上，反復(fù)3 次（生理鹽水用量≤2.0mL/kg），控制灌洗操作在10min 左右，并留取最后一次肺泡灌洗液（Bronchoalveolar lavage fluid，BALF）。術(shù)后慢慢地取出電子支氣管鏡，術(shù)中患者如出現(xiàn)血氧飽和度異常下降，應(yīng)及時(shí)停止手術(shù)，給予仰臥吸氧，待SaO2水平恢復(fù)正常。如果很難去掉痰塞，組織，即可用支氣管刷等器械處理。試驗(yàn)組，在采取與對(duì)照組相同的電子支氣管鏡肺泡灌洗后，給予3mL 5%乙酰半胱氨酸（制造商：ZAMBON S.p.A.，批號(hào)：28004146，規(guī)格：3mL）+1mg 布地奈德懸液（制造商：阿斯利康制藥有限公司，批號(hào)：320420 年，規(guī)格：12mg/mL）+ 0.9%氯化鈉注射液3mL/kg 的混合溶液注射到病變，保持15min 以上術(shù)中確保血氧飽和度大于95%，觀察患兒是否有不適應(yīng)。兩組患兒至少連續(xù)治療7d。

1.3 觀察指標(biāo) ①兩組患兒治療有效率。根據(jù)患兒臨床癥狀及影像學(xué)檢查結(jié)果評(píng)估治療效果［7］，痊愈：經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肺部炎癥基本消失，肺炎相關(guān)體征消失、血常規(guī)指標(biāo)復(fù)舊，痰涂片陰性；顯效：治療7d 內(nèi)患者體溫正常，咳嗽仍持續(xù)，經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肺部炎癥吸收≥50%，痰涂片轉(zhuǎn)陰，肺炎相關(guān)體征、血常規(guī)指標(biāo)均有一定程度的改善；有效：經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肺部炎癥吸收＜50%，肺炎相關(guān)體征、血常規(guī)指標(biāo)均有一定程度的改善；無(wú)效：臨床癥狀、影像學(xué)檢查、痰涂片均無(wú)顯著好轉(zhuǎn)跡象。治療有效率=（痊愈+顯效+有效）/總?cè)藬?shù)×100%；②兩組患兒潮氣呼吸肺功能指標(biāo)比較。所有患兒均于治療前和治療7d 時(shí)測(cè)量，檢測(cè)前清除患兒鼻咽分泌物，在藥物催眠或自然深睡眠后，取仰臥位，頭部稍向后仰，將面罩用適當(dāng)力度罩在患兒口鼻上，采用Master-screen Paed 兒童肺功能儀（德國(guó)Jeager 公司）檢測(cè)2 組患兒潮氣呼吸肺功能指標(biāo)，包括潮氣量（VT/kg）、達(dá)峰時(shí)間比（TPTEF/TE）及達(dá)峰容積比（VPEF/VE）；③二組BALF 中炎癥因子變化。治療前、治療后7d，留取患兒BALF，于-80℃保存待測(cè)，利用ES-480 全自動(dòng)生化分析儀（南京頤蘭貝生物科技有限責(zé)任公司）檢驗(yàn)，采用采用雙抗體夾心ELISA 方法檢測(cè)白細(xì)胞介素-6（IL-6）、干擾素γ（IFN-γ）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）水平，試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司提供；④二組癥狀緩解和住院時(shí)間。記錄兩組患兒咳嗽、肺部啰音和發(fā)熱癥狀緩解時(shí)間、住院時(shí)間；⑤兩組患兒治療安全性評(píng)價(jià)。記錄2 組患兒治療期間發(fā)生陣發(fā)性咳嗽、低氧血癥、紫紺、皮疹的情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件錄入數(shù)據(jù)并進(jìn)行處理，計(jì)量資料以mean±SD 形式表示，組間比較采用采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率“%”表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05 提示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 二組患兒基線資料比較 由表1 可見，180 例患兒，共172 例完成實(shí)驗(yàn)。試驗(yàn)組87 例完成實(shí)驗(yàn)，2 例更換藥物種類、1 例未按照規(guī)定治療；對(duì)照組85 例完成實(shí)驗(yàn)，2 例中途要求退出實(shí)驗(yàn)、3 例未按照規(guī)定治療。兩組一般資料比較未見顯著差異（P>0.05）。

表1 二組一般資料比較

2.2 兩組患兒治療有效率比較 表2 結(jié)果顯示，治療7d，試驗(yàn)組治療有效率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。

表2 兩組患兒治療有效率比較［n（%）］

2.3 二組患兒潮氣呼吸肺功能指標(biāo)比較 表3 結(jié)果顯示，治療7d，二組VT/kg、TPTEF/TE 和VPEF/VE 均顯著高于治療前；試驗(yàn)組VT/kg、TPTEF/TE 和VPEF/VE 均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。

表3 二組潮氣呼吸肺功能指標(biāo)比較

2.4 二組患兒BALF 中炎癥因子變化 治療7d，二組BALF 中炎癥因子IL-6、IFN-γ和MCP-1 水平顯著低于治療前；試驗(yàn)組BALF 中IL-6、IFN-γ和MCP-1 水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)果見表4。

表4 二組患兒BALF中炎癥因子變化（pg/mL）

2.5 二組患兒癥狀緩解和住院時(shí)間比較 試驗(yàn)組肺部啰音消失時(shí)間、退熱時(shí)間和住院時(shí)間均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)果見表5。

表5 兩組患兒癥狀緩解和住院時(shí)間比較（d）

2.6 兩組患兒治療安全性評(píng)價(jià) 兩組患兒治療期間出現(xiàn)呼吸急促陣發(fā)性咳嗽、低氧血癥、紫紺及皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率比較未見顯著差異（P>0.05）。

表6 二組治療安全性評(píng)價(jià)［n（%）］

3 討論

近年來(lái)，肺炎支原體肺炎的發(fā)病率逐漸上升，春季和冬季為發(fā)病高峰期，嚴(yán)重影響兒童的生長(zhǎng)發(fā)育，而難治性肺炎支原體肺炎患兒由于病程延長(zhǎng)、病變擴(kuò)大，可出現(xiàn)閉塞性支氣管炎、肺壞死、肺不張等癥狀［8-9］。隨著對(duì)難治性肺炎支原體肺炎的深入研究，過度免疫反應(yīng)被認(rèn)為是引起支原體肺炎久治不愈的機(jī)制之一，此外，大環(huán)內(nèi)酯類等抗生素藥物廣泛應(yīng)用，病原菌耐藥性增加，也給難治性肺炎支原體肺炎的治療帶來(lái)更多困難［10］?，F(xiàn)今，臨床對(duì)肺炎支原體肺炎的治療提倡快速、安全，電子支氣管鏡的使用則提供了一種新思路。

研究［11-12］發(fā)現(xiàn)電子支氣管鏡肺泡灌洗不僅可以直視病變，辨明病變性質(zhì)，同時(shí)有助患兒排痰；利用電子支氣管鏡肺泡灌洗術(shù)治療的肺炎患兒，取得了顯著療效，患兒呼吸力學(xué)指標(biāo)、炎癥指標(biāo)得到了改善。乙酰半胱氨酸能清除自由基，促進(jìn)氧化/抗氧化平衡，減輕炎癥反應(yīng)；布地奈德是一種高效的糖皮質(zhì)激素類藥物，具有很強(qiáng)的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，二者聯(lián)合應(yīng)用乙可發(fā)揮協(xié)同抗炎作用［13］。有研究［14］發(fā)現(xiàn)，纖維支氣管鏡保留灌注法可使乙酰半胱氨酸和布地奈德直接到達(dá)支氣管炎癥病變處并保留一定時(shí)間，可提高局部藥物濃度，起到較強(qiáng)的抗炎作用，并起到抑制局部免疫反應(yīng)的作用。

本研究中，試驗(yàn)組治療有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，肺部啰音消失時(shí)間、退熱時(shí)間和住院時(shí)間均顯著低于對(duì)照組，上述結(jié)果提示，電子支氣管鏡保留灌注乙酰半胱氨酸和布地奈德對(duì)難治性肺炎支原體肺炎患兒的療效優(yōu)于電子支氣管鏡肺泡灌洗術(shù)，考慮與乙酰半胱氨酸和布地奈德聯(lián)用阻斷炎性介質(zhì)釋放，電子支氣管鏡灌注稀釋痰液、促進(jìn)排出的功效密不可分。潮氣呼吸功能指標(biāo)中，TPTEF/TE 和VPEF/VE 主要反映氣道阻塞情況，其正常范圍在28%～55%，且氣道阻塞越重，該數(shù)值下降越明顯；VT/kg 則反映通氣功能［15］。IL-6 由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，廣泛參與了炎癥反應(yīng)，IFN-γ主要由Th1 細(xì)胞產(chǎn)生，調(diào)節(jié)感染后人體的細(xì)胞免疫；MCP-1 是一類小分子多肽物質(zhì)，能夠激活各類白細(xì)胞，并調(diào)節(jié)它們?cè)诮M織中的流動(dòng)，BALF 中三者水平均可反映氣道炎癥反應(yīng)情況［16-17］。本研究中，治療7d，試驗(yàn)組VT/kg、TPTEF/TE 和VPEF/VE 均顯著高于對(duì)照組；BALF 中IL-6、IFN-γ和MCP-1 水平顯著低于對(duì)照組，提示電子支氣管鏡保留灌注乙酰半胱氨酸和布地奈德可顯著提升難治性支原體肺炎患兒通氣功能、緩解氣道阻塞，同時(shí)顯著降低BALF 中炎性因子水平，考慮是因?yàn)棰僖阴０腚装彼岷筒嫉啬蔚驴杉ぐl(fā)細(xì)胞活性，有助增加灌洗術(shù)中應(yīng)抗生素的殺菌能力，阻斷炎性介質(zhì)釋放、減輕炎癥；②電子支氣管鏡灌洗幫助稀釋痰液、炎性分泌物，促進(jìn)排出，有助緩解氣道阻塞，恢復(fù)通氣功能。此外，本研究發(fā)現(xiàn)2 組不良反應(yīng)發(fā)生率未見顯著差異，則提示電子支氣管鏡保留灌注乙酰半胱氨酸和布地奈德具有一定的安全性。

綜上所述，電子支氣管鏡保留灌注乙酰半胱氨酸和布地奈德可顯著改善難治性肺炎支原體肺炎患兒的潮氣呼吸肺功能指標(biāo)，顯著降低其BALF 炎癥因子水平，療效優(yōu)于常規(guī)電子支氣管鏡灌洗術(shù)，但本研究隨訪時(shí)間較短，在中遠(yuǎn)期療效及用藥安全性方面的統(tǒng)計(jì)可能存在偏頗，有延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步驗(yàn)證該結(jié)論。