王 彧，沈預(yù)程，謝錦華，吉浩明，劉曉崗

（南通大學(xué)附屬海安人民醫(yī)院腫瘤科，南通 226600）

食管癌屬臨床較為常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)生與患者的飲食習(xí)慣、遺傳及環(huán)境等息息相關(guān)，且發(fā)病存在地域性差異，據(jù)報(bào)道，食管癌的年病死率可高達(dá)21.8%，位居全國第4 位，而其早期常缺乏特異性的臨床癥狀，因此確診時(shí)往往已處中晚期，不僅失去最佳的治療時(shí)期，且預(yù)后亦較差［1-2］。因此對(duì)于此類患者，往往手術(shù)不可切除或患者及家人不愿手術(shù)，而治療手段常常為同步放化療［3］。以往局部晚期食管癌同步放化療常用的藥物為5-氟尿嘧啶及順鉑的FP 方案，雖療效尚可，但其不良反應(yīng)發(fā)生率較高且患者的依從性較差，因此，尋找新的有效、安全的同步化療方案成為臨床治療局部晚期食管癌的熱點(diǎn)之一［4］。而已有文獻(xiàn)報(bào)道未手術(shù)的局部晚期食管癌在調(diào)強(qiáng)放療的同時(shí)聯(lián)合替吉奧單藥方案化療療效較佳，為進(jìn)一步驗(yàn)證，本研究通過分析IMRTl 聯(lián)合S-1 對(duì)中晚期食管癌患者血清microRNA21、VEGF 等指標(biāo)及預(yù)后的影響，旨在為局部晚期食管癌治療方案的優(yōu)化選擇提供一定的臨床參考［5］。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015 年2 月～2018 年3 月我科收治的106 例局部晚期食管癌患者，根據(jù)治療方式的不同，分為研究組及對(duì)照組兩組，其中研究組52 例，采用IMRTl 聯(lián)合S-1 治療，男32 例、女20 例；年齡范圍58～70 歲，平均年齡為63.5+9.0 歲；腫瘤部位：頸段19 例，胸中上段22 例，胸中下段11 例；病變長度范圍3～8cm，平均病變長度為4.3±0.2cm；TNM 分期：Ⅲ期39 例、Ⅳ期13 例；病理類型：鱗癌36 例，腺癌16 例；對(duì)照組54 例，采用單純IMRTl 治療，男32 例、女22 例；年齡范圍56～72 歲，平均年齡為64.3+8.5 歲；腫瘤部位：頸段20 例，胸中上段24 例，胸中下段10 例；病變長度范圍3～8cm，平均病變長度為4.5±0.4cm；TNM 分期：Ⅲ期41 例、Ⅳ期13 例；病理類型：鱗癌38 例，腺癌16 例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①所有患者均經(jīng)病理檢查診斷為初診局部晚期食管癌患者，且預(yù)計(jì)生存期大于3 個(gè)月；②所有患者治療前均排除心、肺、腎等重要臟器功能障礙者；③所有患者均無放化療禁忌癥且無多種癌癥或多個(gè)器官出現(xiàn)癌變者；④所有患者均無家屬均依從性好，并簽署治療知情同意書。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 患者取仰臥位，固定體位后行CT 掃描（用直線加速器），范圍為喉部至腎上腺且層厚5mm，然后行三維重建，并根據(jù)食管造影、纖維食管鏡及CT 圖像，勾畫腫瘤靶區(qū)（原發(fā)食管腫瘤灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)區(qū)），并在其基礎(chǔ)上勾畫出臨床靶區(qū)，四周及上下各外擴(kuò)0.5～0.8cm 及3～5cm，包括轉(zhuǎn)移區(qū)域淋巴結(jié)，然后在臨床靶區(qū)基礎(chǔ)上勾畫出計(jì)劃靶區(qū)，四周外擴(kuò)0.5～1.0cm，而后勾畫危及的器官，最后設(shè)計(jì)放療計(jì)劃（照射野為5-7 野，95%的腫瘤靶區(qū)劑量為60-66Gy 及30-33 次，95%的計(jì)劃靶區(qū)劑量為56-60Gy 及30-33 次作為處方劑量；同時(shí)危及的器官劑量要求肺臟V20 低于28%、脊髓承受劑量低于45Gy、心臟V40 低于45%；采用直線加速器照射，5 次/周，共6～7 周）。

1.3.2 研究組 對(duì)照組基礎(chǔ)上行替吉奧膠囊口服治療，40mg/m2，2 次/日，飯后服用，放療第1 天服用，連續(xù)用藥1 個(gè)療程（2 周為一個(gè)療程）后停服1 周，而后再繼續(xù)服用2 個(gè)療程，完成放療之后再持續(xù)服用2 個(gè)療程。

1.4 評(píng)估指標(biāo) ①根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［6］比較兩組患者治療3 個(gè)月的臨床療效差異情況；②比較兩組患者治療后不良反應(yīng)的差異情況；③比較兩組患者治療前后相關(guān)血清指標(biāo)（微小RNA-21（microRNA21）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等）的差異情況；④比較兩組患者治療后的預(yù)后差異情況。

1.5 實(shí)驗(yàn)方法 治療前后對(duì)兩組患者分別抽取空腹靜脈血3mL，并常規(guī)處理后保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒、血清RNA 提取試劑盒及RT-PCR 測定兩組患者血清中相關(guān)指標(biāo)的水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用統(tǒng)計(jì)軟件行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)。當(dāng)P<0.05 時(shí)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療3 個(gè)月的臨床療效差異情況比較治療3 個(gè)月后，研究組的治療有效率（63.5%）顯著高于對(duì)照組患者（38.9%），且疾病控制率（98.1%）高于對(duì)照組（79.6%）（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者治療3個(gè)月的臨床療效差異情況

2.2 兩組患者治療后不良反應(yīng)差異情況比較 治療后研究組患者的不良反應(yīng)率與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見表2。

表2 兩組患者治療后不良反應(yīng)差異情況比較

2.3 兩組患者治療前后相關(guān)血清指標(biāo)的差異情況比較 治療前兩組患者的相關(guān)血清指標(biāo)比較無差異（P>0.05），而治療后研究組患者的相關(guān)血清指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者相關(guān)血清指標(biāo)差異情況比較

2.4 兩組患者治療后的預(yù)后差異情況比較 治療后研究組患者預(yù)后情況顯著優(yōu)于對(duì)照組患者（P<0.05），見表4。

表4 兩組患者治療后的預(yù)后差異情況比較

3 討論

食管癌是消化系統(tǒng)最為常見的惡性腫瘤之一，且近來隨著人們生活水平的提高，其發(fā)病率逐年上升，據(jù)報(bào)道我國食管癌的發(fā)病率現(xiàn)居世界首位，不僅給患者的身心健康造成嚴(yán)重的創(chuàng)傷，而且常常影響預(yù)后，因此，合理有效的治療方案對(duì)食管癌患者的預(yù)后有著非常重要的臨床意義［7］。由于早期食管癌癥狀多不顯著，故多數(shù)食管癌患者確診時(shí)往往已處局部晚期，而目前臨床上對(duì)于局部晚期食管癌患者來說，單純手術(shù)治療并不理想，多數(shù)建議以放療為主的放化療綜合治療［8］。其中適形調(diào)強(qiáng)放療屬近年來醫(yī)學(xué)發(fā)展的最新成果，其不僅保證了放療效應(yīng)精準(zhǔn)作用于制定空間及定位準(zhǔn)確，且可最大程度減少周圍正常組織與器官損傷［9］。而關(guān)于化療方案，多數(shù)食管癌患者不易耐受鉑類聯(lián)合紫杉類或氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的同步放化療方案，但替吉奧膠囊（由替加氟、奧替拉西鉀和吉美嘧啶組成的復(fù)方制劑）作為一種新型氟尿嘧啶類口服藥物，其與5-氟尿嘧啶相比，具有血藥濃度更高，抗癌活性更強(qiáng)及藥物毒性更小等優(yōu)勢，且口服安全方便，因此逐漸受到臨床醫(yī)師及患者的青睞［10］。因此本研究通過分析IMRTl 聯(lián)合S-1 對(duì)中晚期食管癌患者血清microRNA21、VEGF 等指標(biāo)及預(yù)后的影響，以期為局部晚期食管癌治療方案的優(yōu)化選擇提供一定的臨床實(shí)踐依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，治療3 個(gè)月后，研究組的治療有效率（63.5%）顯著高于對(duì)照組患者（38.9%），且疾病控制率（98.1%）高于對(duì)照組（79.6%），此結(jié)果表明IMRTl 聯(lián)合S-1 對(duì)中晚期食管癌患者的療效更為顯著，分析原因可能為放療僅作為一種局部治療手段，其無法控制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，但化療不僅可有效殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)可抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，且與放療共同應(yīng)用時(shí)，可一定程度提高放療的敏感度，最終顯著提高療效［11］。另外發(fā)現(xiàn)，治療后研究組患者的不良反應(yīng)率與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明IMRTl 聯(lián)合S-1 治療中晚期食管癌患者具有一定的臨床安全性，且對(duì)于出現(xiàn)的不良反應(yīng)經(jīng)積極的對(duì)癥處理后患者可以耐受［12］。

有文獻(xiàn)報(bào)道，microRNA-21 可在多種腫瘤患者體內(nèi)呈現(xiàn)異常表達(dá)，包括如結(jié)直腸癌、乳腺癌及食管癌，且參與腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移，同時(shí)發(fā)現(xiàn)microRNA-21 具有評(píng)估食管癌預(yù)后的潛能［13］。而TNF-α具有前抗炎及抗活性的功效，其不僅能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞快速增殖并誘導(dǎo)健康細(xì)胞凋亡，同時(shí)可促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)TNF-α與食管癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，且食管癌患者中血清TNF-α水平與預(yù)后成負(fù)相關(guān)［14］。另外VEGF 作為目前所知作用最強(qiáng)且特異性最高的血管生長因子，亦可成為食管癌的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)［15］。而本研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者的相關(guān)血清指標(biāo)（微小RNA-21（microRNA21）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等）比較無差異，而治療后研究組患者的相關(guān)血清指標(biāo)（微小RNA-21（microRNA21）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等）均較對(duì)照組改善明顯，此表明從血清學(xué)角度表明IMRTl 聯(lián)合S-1 可有效改善局部晚期食管癌患者的預(yù)后［16］。最后我們對(duì)兩組患者治療后的預(yù)后差異情況作了比較，發(fā)現(xiàn)治療后研究組患者預(yù)后情況顯著優(yōu)于對(duì)照組患者，此進(jìn)一步顯示出IMRTl 聯(lián)合S-1 治療局部晚期食管癌的優(yōu)勢所在。

綜上所述，IMRTl 聯(lián)合S-1 治療局部晚期食管癌療效更加顯著，且具有臨床安全性，同時(shí)可明顯改善患者預(yù)后，值得臨床推廣應(yīng)用。