景琴 侯琳琳 付愛雙 閔沛 劉洋 孫曄 戈艷蕾

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科 河北唐山 063000

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是老年人呼吸系統(tǒng)常見的疾病。根據(jù)全球慢性阻塞性肺疾病行動計劃(GOLD) 2020年報告，COPD是全球發(fā)病率和死亡率最高的肺部疾病形式[1-2]，是一種異質(zhì)性疾病，其特征為氣道和肺部對有害顆?；驓怏w的慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，嚴(yán)重危害公共健康，給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]，是一個全球性的醫(yī)療問題。預(yù)測2030年COPD將成為全球第三大死亡原因[4]。在發(fā)達(dá)國家，發(fā)展為COPD的最大風(fēng)險因素是吸煙，而室內(nèi)污染物是發(fā)展中國家的主要致病原因。中國>60歲人群的患病率高達(dá)13%～30%；且隨著老齡化社會的到來，發(fā)病率還將持續(xù)上升[5]。COPD急性加重(AECOPD)是本病自然發(fā)展的一部分[6]，病因主要是以中性粒細(xì)胞(NEU)為主的病毒和細(xì)菌感染的潛在炎癥，但也有10%～25%的病因以嗜酸性粒細(xì)胞 (EOS)為主[7]。AECOPD表現(xiàn)為COPD臨床癥狀惡化，包括呼吸困難增加、執(zhí)行日常任務(wù)能力降低、痰量及咳嗽增加、高熱等[8]。AECOPD與全身和氣道炎癥反應(yīng)增加有關(guān)，炎癥反應(yīng)加重患者的臨床癥狀、降低其生活質(zhì)量和肺功能，需要住院治療[8]，同時造成更大的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)并加速疾病進(jìn)展。COPD患者的治療費(fèi)用與疾病嚴(yán)重程度具有較強(qiáng)相關(guān)性，住院費(fèi)用在直接治療成本占比很高，患者住院時間(LHS)延長則增加疾病控制的成本[9]。

氣道炎癥的急性加重因個體體質(zhì)而異。少數(shù)患者氣道炎癥加重與嗜酸性氣道炎癥有關(guān)。既往研究表明，外周血EOS計數(shù)是EOS相關(guān)AECOPD的替代生物標(biāo)志物[10]，可作為AECOPD患者LHS的預(yù)測因子。同時，相當(dāng)比例的COPD病情惡化表現(xiàn)為NEU 氣道炎癥[11]。研究表明，NEU是COPD患者肺功能持續(xù)下降的關(guān)鍵免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)因子。當(dāng)NEU被激活時，會釋放出一些蛋白水解物酶，如彈性蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶，有利于肺實(shí)質(zhì)的漸進(jìn)破壞和刺激黏液的分泌，促進(jìn)了肺氣腫的發(fā)展。氣道NEU增多與肺功能下降相關(guān)[12]。COPD患者的血液、痰液和支氣管肺泡灌洗液(BAL)分析顯示，血液循環(huán)和外周氣道中NEU數(shù)量增加。此外，吸煙等外部因素刺激白細(xì)胞介素-8和干擾素-α的分泌，這反過來又促進(jìn)了中性粒細(xì)胞炎癥、免疫抑制加重[13]。然而，NEU是否是AECOPD患者LHS的主要或獨(dú)立影響因素尚不清楚。

本研究旨在評估NEU與AECOPDH患者LHS之間是否存在相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1研究對象 華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院2018年1月～2019年12月收治的AECOPD患者548例。男333例，女215例，平均年齡69.85歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合GOLD制定的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；②因COPD急性加重住院；③年齡>40歲。排除標(biāo)準(zhǔn):血液病、活動性肺結(jié)核、肺栓塞、尿毒癥、晚期肺癌、頑固性心力衰竭、風(fēng)濕性疾病、放療、免疫抑制劑、移植及病歷和輔助檢查不完整者。本研究符合《赫爾辛基宣言》，并獲得華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2資料收集 收集548例AECOPD患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、高血壓、糖尿病、LHS。記錄入院時收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)及白細(xì)胞(WBC)、EOS、NEU、淋巴細(xì)胞(LYM)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率(NLR)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、肌酐(Cr)、前白蛋白(PALB)等實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1患者臨床特征和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù) 見表1。

表1 548例AECOPD患者一般臨床特征

2.2影響LHS的單因素分析 單因素分析顯示BMI、WBC、NEU、LYM、NLR、TG、Cr、PALB與LHS相關(guān)(P<0.05) ，其中WBC、NEU、NLR與LHS呈正相關(guān)，BMI、LYM、TG、Cr、PALB與LHS呈負(fù)相關(guān)。見表2。

2.3多因素回歸分析LHS與NEU水平的獨(dú)立相關(guān)性 多因素回歸分析結(jié)果顯示年齡、性別、舒張壓、BMI、LYM、NLR、TG、LDL-C、Cr、PALB、糖尿病符合篩選標(biāo)準(zhǔn)。在對模型I(根據(jù)年齡和性別調(diào)整) 和模型II(根據(jù)年齡、性別、DBP、BMI、LYM、NLR、TG、LDL-C、Cr、PALB和糖尿病調(diào)整)的潛在混雜因素進(jìn)行調(diào)整后，分析發(fā)現(xiàn)LHS隨著NEU水平的增加而增加。此外，以NEU最低四分之一作為參照組，Q2、Q3和Q4的β值(95%CI)分別為-0.49(-1.75～0.78)、1.01(-0.33～2.34)和1.54 (-0.20～3.29)，P均<0.05。見表3。

表2 影響LHS的單因素分析

表3 多因素回歸分析LHS與NEU的獨(dú)立相關(guān)性

2.4各亞組NEU水平對LHS的影響 在亞組分析中，性別、年齡、BMI、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、LDL-C差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。結(jié)果在調(diào)整了潛在的混雜因素后，多元回歸分析顯示LHS隨著NEU的增加而增加。見表4。

表4 各亞組NEU水平對LHS的影響

3 討論

AECOPD是COPD發(fā)展過程中常見的事件，是COPD患者的主要健康問題，是影響住院率和死亡率的重要原因。AECOPD的出現(xiàn)可能導(dǎo)致身體炎癥反應(yīng)加重，引起血液循環(huán)中感染指標(biāo)的變化，包括紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、WBC計數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比(NE%)等，這些炎癥指標(biāo)的變化對于AECOPD的診斷和治療至關(guān)重要[14]。需要住院治療的急性加重期患者其治療費(fèi)用很大一部分取決于LHS，故本次研究LHS的影響因素可以提高資源利用和效率。大量研究表明，AECOPD患者LHS長短與多種因素有關(guān)。Wang Y等報道了心力衰竭、糖尿病、中風(fēng)、高二氧化碳分壓和低血清白蛋白水平與LHS相關(guān)[15]。Quintana JM等報道了LHS與基線呼吸困難指數(shù)、體力活動水平和醫(yī)院變異性相關(guān)[16]。Wong AW等認(rèn)為婚姻狀況等社會因素與LHS有關(guān)[17]。其他因素包括肺心病、BMI、MRC評分和呼吸頻率[18]。這些發(fā)現(xiàn)是AECOPD患者LHS的定性預(yù)測因子，尚無定量指標(biāo)描述與LHS相關(guān)。目前普遍認(rèn)為AECOPD最常見的病因是病毒和細(xì)菌感染，而15%～20%是由其他微生物或未指定的原因引起的，它們刺激促炎因子和趨化因子的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致NEU募集和急性炎癥[19]。在COPD急性加重期間，氣道分泌物和支氣管活檢標(biāo)本中觀察到NEU增加?？諝馕廴臼茿ECOPD的一個常見誘因。研究表明，健康人暴露在柴油尾氣顆粒環(huán)境中，通過產(chǎn)生粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和白細(xì)胞介素8(IL-8)因子等促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致NEU數(shù)量增加[20]。

NEU已被確定為COPD發(fā)病機(jī)制中的一種效應(yīng)細(xì)胞[21]，可以直接由血常規(guī)檢查中獲得，在穩(wěn)定期COPD患者循環(huán)血液中以更高的濃度存在[22]。NEU是血液循環(huán)中最豐富的白細(xì)胞，通過吞噬、顆粒產(chǎn)生、炎癥細(xì)胞因子和趨化因子釋放參與多種免疫和炎癥過程[23]。氣道炎癥是COPD病理生理學(xué)的核心，導(dǎo)致組織損傷和破壞。NEU介導(dǎo)的氣道炎癥是COPD病程中的一個重要階段。在細(xì)菌感染引起的AECOPD，NEU顯著增加，但不僅存在于細(xì)菌感染的情況下。在COPD患者中，大量NEU在IL-8、白三烯B4等NEU趨化因子的作用下，粘附于氣道內(nèi)皮細(xì)胞并遷移到呼吸道。細(xì)胞因子刺激增加了呼吸道中NEU的數(shù)量，進(jìn)而釋放氧自由基和蛋白水解酶，導(dǎo)致肺泡塌陷和肺氣腫。COPD患者的肺組織可在煙草、細(xì)菌、病毒和細(xì)胞外基質(zhì)裂解液的作用下產(chǎn)生獲得性免疫[5]。有越來越多的證據(jù)表明COPD患者血液循環(huán)中以及中央和外周氣道中NEU數(shù)量均增加[24]。NEU水平越高提示炎癥越重，間接導(dǎo)致LHS延長。此外，COPD加重期間EOS水平可增加[21]，較高的EOS計數(shù)與較短的LHS相關(guān)[11]。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)血漿NEU每增加一個單位，LHS就會延長0.33d(見表3)。本研究首次發(fā)現(xiàn)NEU計數(shù)可作為LHS長短的定量預(yù)測因子，但需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證這一假設(shè)。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于識別LHS較長的AECOPD患者。隨著臨床醫(yī)生對COPD潛在的炎癥過程有了更詳盡的了解，NEU有望成為一個新的治療靶點(diǎn)，以改善疾病并控制和降低惡化率，最終減少LHS和費(fèi)用。

本研究局限性如下：首先，本次研究為單中心回顧性研究，雖已嚴(yán)格調(diào)整以盡量減少殘留的混雜因素，仍不可避免地受到混雜因素的影響。其次，對于AECOPD患者，我們無法提供一個定量的出院標(biāo)準(zhǔn)，無法準(zhǔn)確量化LHS。此外，本研究僅限于中國人，有一定的地域和民族限制。最后，本研究為橫斷面研究，目前的結(jié)果僅顯示NEU水平和LHS之間的線性關(guān)系。因此，需要前瞻性的基礎(chǔ)和臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)其因果關(guān)系。盡管存在上述局限性，但本研究首次明確揭示了AECOPD患者血漿NEU水平與LHS之間的關(guān)系。

綜上所述，本研究首次揭示了AECOPD患者血漿NEU水平與LHS之間的明確關(guān)系,即其呈正相關(guān)；且血漿NEU每增加一個單位，LHS延長0.33d。因此，這間接表明NEU水平較高的COPD患者具有更嚴(yán)重的病情惡化傾向。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于臨床醫(yī)生識別LHS較長的AECOPD患者，以改善疾病控制和減少惡化率，最終減少LHS和費(fèi)用。