周海英 紀海霞 楊萱 張風

中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(central serous chorioretinopathy，CSC)是一種特發(fā)性疾病，其特征為視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮的漿液性脫離并伴有漿液性視網(wǎng)膜色素上皮脫離(retinal pigment epithelial detachment, PED)，熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)及吲哚青綠血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)可發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)水平的滲漏點以及脈絡(luò)膜的高滲透性[1]。CSC發(fā)病機制尚不明確，目前認為其危險因素包括：男性、高血壓、飲酒、胃食道返流、懷孕、精神藥物應(yīng)用，以及精神壓力和A型性格等，其中皮質(zhì)類固醇藥物的應(yīng)用被認為是CSC最主要的危險因素。

類固醇相關(guān)的CSC傾向于慢性和復(fù)發(fā)性，即使停用類固醇藥物有時也不能緩解[2]。另外，對于一些器官移植或自身免疫性疾病的患者，盡管存在CSC，仍需繼續(xù)使用皮質(zhì)類固醇。在這類患者中，由于CSC呈慢性或復(fù)發(fā)性且難以控制，常可能會導(dǎo)致不可逆的視力喪失。目前，光動力激光治療(photodynamic therapy，PDT)是CSC中最常用的治療方式之一，回顧性研究中報道的解剖學修復(fù)成功率為70% ～ 100%[3，4]。既往國外研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用PDT治療外源性類固醇相關(guān)的CSC可以在短期內(nèi)提高患者視力。與不使用皮質(zhì)類固醇的CSC患者相比，PDT對類固醇相關(guān)CSC患者似乎同樣有效，同時在PDT治療時繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素也不會對PDT療效產(chǎn)生負面影響[2，5]。但既往研究中應(yīng)用的PDT方法并不統(tǒng)一，部分研究應(yīng)用全劑量治療，也有部分研究應(yīng)用減量治療(光敏劑劑量減半、照射時間減半或激光能量減半)。本研究旨在觀察應(yīng)用半劑量PDT治療類固醇相關(guān)CSC的短期療效。

資料與方法

一、一般資料

回顧性病例研究。分析自2014年9月至2019年11月就診于北京同仁醫(yī)院眼科中心，接受半劑量光動力療法治療的具有外源性皮質(zhì)類固醇激素應(yīng)用史的CSC患者20例(32只眼)。所有患者均進行了完整的眼部檢查，包括視力檢查、眼壓測量、裂隙燈生物顯微鏡眼前段檢查和間接檢眼鏡檢查，以及彩色眼底照相、FFA、ICGA和相干光層析成像術(shù)(optical coherence tomography，OCT)等眼部影像學檢查。同時記錄患者使用皮質(zhì)類固醇的原因、病史和臨床特征。遵循《赫爾辛基宣言》所有患者均知情并簽署書面知情同意書。

二、半劑量光動力治療方法

靜脈注射維替泊芬 (Visudyne)3 mg/m2，注射時間為10 min，開始注射后15 min，應(yīng)用689 nm激光照射ICGA檢查顯示的脈絡(luò)膜高灌注區(qū)域，激光能量50 J/cm2，照射時間83 s。光斑個數(shù)1～5個不等。雙眼患者選擇滲漏點累及黃斑中心凹或病情較重的患眼先進行激光照射，一眼治療完成后立即對對側(cè)眼進行治療。

三、療效指標

觀察基線、PDT后1個月及末次隨訪時：(1)OCT解剖學變化：視網(wǎng)膜中心凹視網(wǎng)膜下液的變化，視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)的完整性。14例患眼測量了治療前后中心凹下脈絡(luò)膜厚度， 應(yīng)用Optovue RTVue XR量化angio OCT儀器的HD-line choroiretinal 模式，以中心凹下bruch膜為起點，對應(yīng)處脈絡(luò)膜鞏膜交界面為終點進行測量。(2)視力的變化：測量患眼最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)轉(zhuǎn)換為對數(shù)之間的最小角分辨率(logMAR)視力進行分析。

四、統(tǒng)計學分析方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS24.0軟件包進行統(tǒng)計分析。計量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差或中位數(shù)表示，計數(shù)數(shù)據(jù)采用率(%)表示。基線和治療后不同隨訪時間的視力及脈絡(luò)膜厚度的比較采用重復(fù)測量資料方差分析，檢驗水平取(α=0.05，以P<0．05)為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、患者基本特征及激素使用情況

本組患者20例(32只眼)。男性14例，女性6例，年齡(45.25±9.81)歲(26～62歲)，單眼發(fā)病8例，雙眼發(fā)病12例，隨訪時間1～42個月，中位數(shù)3個月。 所有患者均僅接受了單次半劑量PDT治療。

患者基線時使用類固醇藥物的原因包括眼部疾病和全身性疾病，其中全身性疾病11例，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)、混合性結(jié)締組織病、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、白塞氏病、面癱等，眼部疾病9例，包括Vogt-小柳-原田氏病(Vogt-Koyanagi-Harada diseases,VKH)、葡萄膜炎、鞏膜炎，其中2例為CSC誤診為葡萄膜炎應(yīng)用大量類固醇類藥物及免疫抑制劑。應(yīng)用類固醇類藥物種類包括醋酸潑尼松、地塞米松、甲潑尼龍、復(fù)方倍他米松等。給藥途徑包括靜脈滴注或口服17例(85%)、球后注射2例(10%)、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射1例(5%)等。應(yīng)用類固醇類藥物的時間20 d至168個月，中位數(shù)4.5個月。CSC發(fā)病時間10 d至12個月，中位數(shù)2.5個月。

14例(70%)患者接受PDT治療時已停用類固醇類藥物，6例(30%)患者因全身病或眼部疾病PDT后仍應(yīng)用小劑量類固醇類藥物，在隨訪期間并未發(fā)生CSC復(fù)發(fā)。

二、治療前后視力變化及眼部影像學檢查表現(xiàn)

治療前眼底檢查及熒光素血管造影表現(xiàn)：32只患眼中，伴有黃白色視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下纖維素樣物質(zhì)沉著10只眼(31.3%)。合并泡性視網(wǎng)膜脫離4例(6只眼)(18.7%)，其中2例為雙眼泡性視網(wǎng)膜脫離。FFA檢查單一滲漏點者11只眼(34.4%)；2到5處滲漏點15只眼(46.9%)；5處以上滲漏點4只眼(12.5%)；另外2只眼(6.2%)表現(xiàn)為黃斑區(qū)漿液性PED。

PDT治療后1個月，31只患眼(96.9%)的滲漏點消退，僅1只眼滲漏點持續(xù)存在(3.1%)。末次隨訪時2只眼出現(xiàn)黃斑區(qū)以外的新滲漏點。OCT顯示：PDT后1個月視網(wǎng)膜下液完全吸收者23只眼(76.7%)，減少者5只眼(16.7%)，無明顯減少者2只眼(6.6%)。僅表現(xiàn)為黃斑區(qū)漿液性PED的2只眼PED均吸收。伴有黃白色視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下纖維素樣物質(zhì)沉著患者中，纖維素樣物質(zhì)完全吸收9只眼(90%)，纖維素樣物質(zhì)減少1只眼(10%)。視網(wǎng)膜下液吸收后有11只患眼(34.3%)出現(xiàn)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮薄變，13只患眼(40.6%)出現(xiàn)不同程度的視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)(包括外界膜和橢圓體區(qū))的破壞。末次隨訪時除2只眼(6.6%)黃斑區(qū)仍有殘存的視網(wǎng)膜下液外，其余患眼均未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜下液存留(93.4%)，所有視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下纖維素樣滲出均吸收。發(fā)生大泡性視網(wǎng)膜脫離的患者在PDT治療后3個月內(nèi)視網(wǎng)膜均復(fù)位。

基線時患眼的平均logMAR視力為(0.73±0.58)，治療后1個月平均logMAR視力為(0.63±0.72)，末次隨訪平均logMAR視力為(0.59±0.65)，有下降趨勢，但無統(tǒng)計學差異(P=0.067)。

14只患眼測量了PDT治療前后的脈絡(luò)膜厚度，顯示治療前中心凹下脈絡(luò)膜平均厚度為(451.74±156.47)μm，PDT后1個月為(436.00±158.11)μm，末次隨訪時為(414.39±154.27)μm，有下降趨勢，但無統(tǒng)計學差異(P=0.195)。

討 論

接受皮質(zhì)類固醇治療的患者通常發(fā)生CSC的風險更高[6]。既往研究發(fā)現(xiàn)，與CSC患病相關(guān)的外源性激素給藥途徑以口服或靜脈等系統(tǒng)性途徑為主，部分為吸入、噴鼻、局部注射、皮膚外用及局部滴眼等途徑[6，7]。本組患者接受類固醇類藥物的途徑以口服或靜脈為主，僅2例為球周注射，1例為關(guān)節(jié)腔內(nèi)應(yīng)用，與既往研究結(jié)果類似。血清皮質(zhì)醇水平升高與CSC的發(fā)病密切相關(guān)，推測其機制可能是血清中的糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素激活了脈絡(luò)膜血管內(nèi)皮細胞上的鹽皮質(zhì)激素受體，使得血管內(nèi)皮擴張性鉀通道KCa2.3上調(diào)，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞超極化，脈絡(luò)膜血管擴張[1]。這種脈絡(luò)膜血管滲透性增高和RPE屏障功能改變引起了CSC的發(fā)生。

皮質(zhì)醇相關(guān)的CSC具有雙眼發(fā)病多見、慢性復(fù)發(fā)性多見等特點[8]。慢性CSC，也稱作“彌漫性色素上皮病變”或“變異性CSC”，其特點為廣泛的RPE萎縮，并引起光感受器外節(jié)的損傷，可導(dǎo)致永久性的中度至重度視力喪失和光敏感性下降。本院的一項回顧性研究也顯示：與普通CSC患者相比，全身使用皮質(zhì)類固醇激素繼發(fā)的CSC更容易雙眼發(fā)病，視網(wǎng)膜色素上皮功能損害更為嚴重，主要表現(xiàn)為彌漫萎縮性RPE改變、黃白色視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下纖維素樣物質(zhì)沉著、滲出性視網(wǎng)膜脫離，F(xiàn)FA檢查呈多灶或彌漫性熒光素滲漏[9]。本組病例在治療前59.4%的患眼存在2處以上的RPE滲漏點，31.3%的患眼存在視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下纖維素性滲出，18.7%的患眼合并泡性視網(wǎng)膜脫離，治療后40.6%的患眼OCT檢查出現(xiàn)不同程度黃斑區(qū)視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)的破壞，均與文獻中皮質(zhì)醇相關(guān)的CSC特征一致。

重癥的慢性CSC曾被稱為多灶性后部色素上皮病變，以大泡性滲出性視網(wǎng)膜脫離和大量滲出伴有視網(wǎng)膜下纖維蛋白沉積為特征，在亞洲人群中更為常見，并且會因全身應(yīng)用皮質(zhì)類固醇藥物而加重，此種情況常發(fā)生在CSC被誤診為炎性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變而全身使用激素的患者中[6]。本組患者中有2例因誤診為葡萄膜炎使用了全身大劑量皮質(zhì)醇激素，并且應(yīng)用維持劑量激素持續(xù)半年之久，結(jié)果均發(fā)生了雙眼泡性視網(wǎng)膜脫離。這也提醒我們在診斷葡萄膜炎應(yīng)用激素前還應(yīng)更加詳細、全面地詢問病史、進行各項檢查，鑒別滲出性視網(wǎng)膜脫離的病因，避免誤診，給患者帶來不可逆的視力損害。

由于皮質(zhì)醇相關(guān)的CSC具有慢性復(fù)發(fā)性及RPE破壞廣泛的特征，其治療難度也較特發(fā)性CSC明顯增大。PDT治療是目前最常用的方法之一，其機制推測通過引起短時間內(nèi)的脈絡(luò)膜毛細血管低灌注以及長期的脈絡(luò)膜血管重構(gòu)，從而減輕脈絡(luò)膜充血、血管高通透性及滲漏狀態(tài)[10]。本組病例PDT治療后的平均視力較治療前有提高的趨勢，同時對于脈絡(luò)膜厚度的觀察也可發(fā)現(xiàn)PDT后患眼脈絡(luò)膜厚度有降低的趨勢，但二者均無統(tǒng)計學意義，這可能與一部分病例患病時間較長，即使經(jīng)過治療，在解剖學和功能學上也無法明顯改善和恢復(fù)有關(guān)。此外，半劑量PDT還可以避免全劑量PDT所引起的脈絡(luò)膜毛細血管無灌注、繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管及RPE萎縮等并發(fā)癥[6]，對于滲漏點累及黃斑中心、彌漫RPE功能異常以及多發(fā)滲漏點的CSC患者的治療有明顯的優(yōu)勢。本組病例有3/5的患眼有2處以上的滲漏點，其中4只患眼有5處以上的滲漏點，但治療后1個月96.9%的患眼滲漏點封閉，76.7%的患眼視網(wǎng)膜下液完全吸收，90%的患眼視網(wǎng)膜下纖維滲出物完全吸收，可見半劑量PDT在促進RPE滲漏點修復(fù)及視網(wǎng)膜下液及纖維素滲出物的吸收方面療效明顯。此外，本組病例中30%患者因全身或眼部疾病在PDT治療后無法停用皮質(zhì)類固醇類藥物，但隨訪期間并未發(fā)生CSC復(fù)發(fā)，推測可能原因為PDT對脈絡(luò)膜血管的重塑作用，以及這些患者CSC發(fā)病后皮質(zhì)醇藥物均改為低劑量，未進一步對脈絡(luò)膜及RPE造成損傷。

本研究存在一定的局限性：首先，本研究為回顧性研究，且缺乏與其它治療方法的療效比較；其次，部分患者隨訪期較短；最后，樣本例數(shù)較少，需要進一步擴大樣本量并進行長期隨訪。

盡管存在上述局限性，本研究的結(jié)果依然可以提示半劑量PDT可在短期內(nèi)有效地控制類固醇相關(guān)的CSC，改善黃斑區(qū)解剖結(jié)構(gòu)，對患者的視力改善有一定作用。