陳倩 朱雯華 馮超逸 孫平 奚劍英 顧馨瑜 盧家紅 孫興懷,3 田國紅,3

[1.復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031；2.復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 上海 200040；3.國家衛(wèi)健委及中國醫(yī)學科學院近視眼重點實驗室(復旦大學) 上海市視覺損害與重建重點實驗室(復旦大學) 上海 200031]

眼咽遠端型肌病(oculopharyngodistal myopathy，OPDM)是一種罕見的成人遺傳性肌肉疾病，1977年由Satoyoshi等[1]首次報道4個日本家系，此后報道了近300例不同種族的OPDM患者[2-14]。OPDM臨床上以慢性進行性上瞼下垂、眼肌麻痹、吞咽困難、構音障礙、面部肌肉無力以及遠端肌肉受累為特征，病理改變?yōu)榧±w維鑲邊空泡[1,7]。目前已確認LRP12(OPDM1) 非編碼區(qū)CGG 重復序列的擴展與OPDM相關[13]。此外，GIPC1(OPDM2) 和NOTCH2NLC(OPDM3) 5’ 非翻譯區(qū)的CGG 重復序列擴展也有報道為OPDM相關突變，但仍有相當數(shù)量OPDM病例尚未明確突變基因[14-17]。已有研究顯示與NOTCH2NLC的5’ 非翻譯區(qū)CGG 重復序列擴增相關的神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病(neuronal intranuclear inclusion disease，NIID)患者多伴有視網(wǎng)膜變性改變及瞳孔受累[18-20]，但OPDM是否伴有除眼外肌外眼部其他組織病變尚無系統(tǒng)性研究報道。

本研究目的在于采用多模式影像手段采集國人OPDM相關眼部病變特征，分析不同基因突變類型OPDM間眼部受累差異。

1 資料與方法

1.1 資料 2021年2～10月間經(jīng)復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的OPDM患者15例，轉至復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院神經(jīng)眼科門診評估并行詳盡眼科檢查，所有病例均經(jīng)影像學檢查、肌電圖、肌肉活檢及基因檢測明確診斷。15例患者中，男性6例、女性9例；平均年齡為(41.2±10.5)歲；臨床表現(xiàn)為不同程度眼瞼下垂、眼球運動障礙、口齒不清以及遠端肢體無力等。

1.2 方法 所有病例均行詳細雙眼裂隙燈眼部檢查及各項輔助檢查，收集其特征性病變。輔助檢查包括最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、眼部九方位外觀照相、眼底照相、超廣角眼底照相及自發(fā)熒光(autofluorescence，AF)、光學相干層析成像(optical coherence tomography，OCT)、視網(wǎng)膜電圖(electroretinogram，ERG)、多焦視網(wǎng)膜電圖(multifocal ERG，mf-ERG)等。將15例按照基因檢測結果分為OPDM2(GICP1)組、OPDM3(NOTCH2NLC)組及基因型未知組，采用SPSS統(tǒng)計學軟件分析各種臨床表現(xiàn)及影像學檢查異常率在各組間的差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 15例患者一般情況見表1及圖1、圖2。基因檢測結果：7例為GICP1突變(OPDM2)，5例為NOTCH2NLC突變(OPDM3)，3例已知3種OPDM相關基因均為陰性，本組病例中并未發(fā)現(xiàn)LRP12突變(OPDM1)。15例中No.4和No.5系同胞姐妹，No.7和No.8系父子，No.1、No.10和No.14有家族史，其他均為散發(fā)病例。平均BCVA在基因型未知組、OPDM2組和OPDM3組分別為0.4±0.3、1.0±0.0和0.6±0.3，組間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)。其他一般情況包括平均年齡以及上瞼下垂、眼球運動障礙、眼瞼閉合不全、口齒不清、手無力和行走障礙發(fā)生率以及平均瞳孔大小差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

圖2 OPDM2及OPDM3眼部外觀照 A.OPDM2患者眼瞼閉合不全；B.OPDM3患者小瞳孔伴暴露性角膜潰瘍。

表1 15例OPDM患者一般情況匯總

圖1 九方位眼位圖 OPDM患者上瞼下垂及各方位眼球運動障礙。

2.2 多模式影像學檢查 后極部及廣角眼底照相(圖3)顯示15例中僅No.15呈彌漫性視網(wǎng)膜變性改變，表現(xiàn)為廣泛脫色素伴后極部色素沉著，血管纖細；No.7/10/11見中周部視網(wǎng)膜色青灰，略呈脫色素改變。其余病例視網(wǎng)膜基本正常。

廣角眼底AF(圖3)僅No.15呈彌漫性弱熒光，黃斑區(qū)呈花瓣狀，OPDM3組5例均表現(xiàn)為黃斑區(qū)弱熒區(qū)擴大。其余病例均基本正常。

黃斑區(qū)OCT檢查(圖3)顯示No.15廣泛后極部視網(wǎng)膜萎縮變薄，No.11黃斑區(qū)中心凹外橢圓體帶及嵌合體帶缺失，No.7/8視盤旁橢圓體帶局灶缺失，No.9/10黃斑區(qū)嵌合體帶模糊。其余病例均基本正常。15例中僅1例視盤周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度顯示局灶輕微變薄，差異無統(tǒng)計學意義。各組均有病例顯示黃斑區(qū)神經(jīng)節(jié)細胞-內(nèi)叢狀層(ganglion cell and inner plexiform layer，GCIPL)輕度變薄，差異無統(tǒng)計學意義。

圖3 病例No.4/8/10/15廣角眼底照相、AF及OCT結果 A～C.OPDM2患者正常眼底及黃斑結構；D～F.正常眼底、黃斑弱熒區(qū)擴大(黑箭)、視盤旁橢圓體帶局灶缺失及黃斑區(qū)嵌合體帶欠規(guī)整(黃箭)；G～I.中周部脫色素(黑箭)、黃斑區(qū)及視盤周弱熒(黑箭)、后極部嵌合體帶模糊(黃箭)；J～L.眼底彌漫性脫色素及黃斑區(qū)色素沉著、廣泛AF缺失、后極部視網(wǎng)膜彌漫性萎縮變薄。

因OPDM病例中角膜上皮病變比例較高，僅有No.3/8/9/12/15完成電生理檢查(圖4)。No.3/12 ERG及mfERG均正常； No.8僅mfERG顯示黃斑中心區(qū)輕度振幅降低；No.9 mfERG黃斑區(qū)振幅降低，隱含期不規(guī)則延遲，ERG顯示明暗適應波形均振幅輕中度降低伴隱含期延遲；No.15 ERG呈熄滅型。

圖4 病例No.3/9/15電生理結果 A.No.3正常mfERG；B.No.9黃斑區(qū)mfERG振幅降低；C.No.15熄滅型ERG。

3組間各項檢查異常病例數(shù)見表2，組間差異僅AF和黃斑結構異常具有統(tǒng)計學意義。OPDM2組無一例見眼底、AF及OCT結構異常，OPDM3組AF及OCT結構異常率為100%，眼底異常率為60%。

表2 不同基因型組間影像檢查結果對比 單位：例

3 討論

OPDM為成年早期發(fā)病的遠端型肌病，目前被認為是獨立性疾病，可為常染色體顯性遺傳或隱性遺傳，其與眼咽型肌營養(yǎng)不良(oculopharyngeal muscular dystrophy，OPMD)二者間不論發(fā)病年齡、臨床癥狀還是肌肉病理均有重疊，均可表現(xiàn)為眼瞼下垂、眼球運動障礙、咽肌功能障礙以及肢體肌肉受累，肌肉病理均可見鑲邊空泡。而PABPN1的GCN片段重復擴增，作為OPMD唯一確定致病基因，是確診OPMD的關鍵依據(jù)[21-22]。本組病例均經(jīng)基因檢測，已排除PABPN1基因突變。

近期研究已檢出3個OPDM相關基因，LRP12由日本學者2019年首先確認，并被證明是日本人群中OPDM主要責任基因[13]；2020年中國學者證實GICP1與OPDM有關，且為中國人群OPDM主要責任基因[14]；2021年中國學者再次發(fā)現(xiàn)NOTCH2NLC的CGG序列重復擴增與部分OPDM相關[17]。本組病例中OPDM1、OPDM2、OPDM3和未確定基因型比例分別為0、46.7%、33.3%和20%，OPDM2優(yōu)勢占比與國內(nèi)其他研究類似[14,17]。本組15例中14例均存在眼瞼和(或)眼球運動障礙，1例無明顯癥狀者系因家族成員基因篩查發(fā)現(xiàn)。但眼底病變在3組中發(fā)生率有所不同，OPDM2組中無一例存在眼底、AF及黃斑視網(wǎng)膜結構異常，而OPDM3組眼底異常率為60%，AF及黃斑外層視網(wǎng)膜結構異常率達到100%。這表明OPDM患者不同基因型間存在臨床表現(xiàn)差異，OPDM3常伴視網(wǎng)膜受累，但OPDM2則不受累。

OPDM3和NIID均與NOTCH2NLC的CGG序列重復擴增有關，因此OPDM3可作為NOTCH2NLC譜系疾病中一員，該譜系成員還包括阿爾茨海默癥、帕金森癥、特發(fā)性震顫、成人白質腦病、額顳葉癡呆以及多系統(tǒng)萎縮等，被稱為NIID相關疾病(NIIDrelated disorders，NIIDRD)[23-24]。盡管OPDM3和NIID均可伴有肢體肌肉無力，但NIID患者通常并無眼瞼下垂和眼球運動障礙表現(xiàn)；OPDM標志性的肌肉活檢鑲邊空泡現(xiàn)象也并不見于NIID。因此通常認為二者并非同一疾病[25-26]。但本研究顯示OPDM3患者眼部表現(xiàn)與之前本研究團隊曾報道的NIID系列患者有相似之處[27]，二者均可伴有小瞳孔、淺前房，提示存在副交感神經(jīng)功能亢進。此外，二者均可伴有黃斑區(qū)及視盤周圍外層視網(wǎng)膜結構異常，但OPDM3患者病變相對較輕，40%病例眼底無明顯異常僅表現(xiàn)為黃斑區(qū)AF輕微異常，且GCIPL大多正常，與NIID患者明顯的后極部AF改變以及彌漫性GCIPL變薄有所不同[27]。提示NOTCH2NLC的CGG序列重復擴增患者可能伴有視網(wǎng)膜變性改變，但不同表型病變程度可能存在差異。同時我們也注意到基因未確定的OPDM患者中也有1例存在嚴重彌漫性視網(wǎng)膜變性，表明仍有未知基因與之相關。

OPDM患者因存在眼瞼和眼球運動障礙，多伴有暴露性角膜上皮病變，嚴重者可形成暴露性角膜潰瘍，提示此類患者即便基因型未必累及視網(wǎng)膜也應盡早進行眼科篩查和治療。

綜上所述，OPDM不同基因型間臨床表現(xiàn)存在不同，除廣泛眼瞼和眼球運動障礙外，OPDM3常伴有不同程度視網(wǎng)膜變性改變，而OPDM2通常并不累及視網(wǎng)膜。