李妍，張秀春，趙傳勝

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽(yáng) 110001）

笑氣化學(xué)名稱為一氧化二氮，于1775年由約瑟夫·普里斯特利首次合成。因一氧化二氮具有令人欣快和輕松的特性，化學(xué)家漢弗萊·戴維由此發(fā)明了“笑氣”一詞［1］。笑氣濫用可引起脊髓病、周圍神經(jīng)病、亞急性脊髓聯(lián)合變性等多種神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥［2-4］。越來(lái)越多的研究［2-3，5-6］顯示，笑氣濫用導(dǎo)致的神經(jīng)并發(fā)癥歸因于笑氣可致維生素B12失活的毒性作用。臨床上有笑氣濫用史的患者多表現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（麻木或無(wú)力），而笑氣濫用者常常隱瞞吸入史，臨床表現(xiàn)又與多種疾病相似，因此給臨床診斷帶來(lái)困難。

神經(jīng)電生理檢查是周圍神經(jīng)損傷診斷和損傷程度評(píng)估的重要方法。目前，對(duì)笑氣濫用致周圍神經(jīng)病患者的電生理學(xué)特征的研究國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道。本研究分析了于我科就診的36例笑氣濫用患者的電生理檢查結(jié)果，總結(jié)其神經(jīng)電生理特征，旨在為笑氣濫用致周圍神經(jīng)病的診斷提供參考和依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2017年8月至2020年11月于我科診斷為笑氣濫用致周圍神經(jīng)病患者（笑氣濫用組）的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）笑氣濫用時(shí)間＞2周；（2）臨床表現(xiàn)為以肢體麻木和無(wú)力為主要的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，神經(jīng)電生理檢查結(jié)果異常；（3）無(wú)糖尿病、酒精中毒、3個(gè)月內(nèi)感染史及慢性消化道疾病史。同期收集了2018年至2020年于我院進(jìn)行電生理檢查的36例年齡、性別與笑氣濫用組相匹配的健康人作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～40歲；（2）具有神經(jīng)電生理檢查結(jié)果，并排除可導(dǎo)致多種輕度臨床癥狀的疾病，如肌無(wú)力、肌肉疼痛、四肢麻木的周圍神經(jīng)病，肌營(yíng)養(yǎng)不良，代謝性疾病，周期性癱瘓，脊髓??；（3）無(wú)糖尿病、酒精中毒、3個(gè)月內(nèi)感染史及慢性消化道疾病史。

笑氣濫用組共納入36例患者，年齡15～31歲，平均年齡（20.7±4.4）歲。吸入笑氣的中位時(shí)間為12個(gè)月（1～60個(gè)月），吸入頻率、數(shù)量約為1～20罐/d。從初始癥狀出現(xiàn)至神經(jīng)電生理檢查的中位間隔時(shí)間為20 d（7～60 d）。臨床表現(xiàn)多為連續(xù)性及對(duì)稱性的肢體麻木和正?；顒?dòng)受限；遠(yuǎn)端和下肢進(jìn)行性無(wú)力及“手套-襪套樣”感覺(jué)障礙較近端和上肢嚴(yán)重。根據(jù)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)（Medical Research Council，MRC）量表［7］，肢體肌力為0～3級(jí)?；颊呱窠?jīng)學(xué)檢查顯示四肢位置感、震動(dòng)覺(jué)均有較嚴(yán)重的損害。雙下肢腱反射減弱或消失。

笑氣濫用組中7例血清維生素B12水平偏低，平均為（118.5±22.9）pmol/L（正常值：145～637 pmol/L）。4例表現(xiàn)為同型半胱氨酸水平升高（正常值：＜13.56 nmol/L），其中2例患者為血清維生素B12水平降低和同型半胱氨酸水平升高并存。另外，2例頭部MRI檢查，顱內(nèi)均未見(jiàn)異常；6例頸椎及胸椎MRI檢查，其中3例頸段脊髓、1例胸段脊髓內(nèi)可見(jiàn)斑片狀縱向長(zhǎng)T2信號(hào)，提示存在脫髓鞘性改變；2例腰椎MRI檢查未見(jiàn)明顯異常。

對(duì)照組納入36例，男20例，女16例，年齡16～36歲，平均年齡為（22.2±4.0）歲。

1.2 神經(jīng)電生理檢查

所有神經(jīng)電生理檢查均由一位經(jīng)驗(yàn)豐富的電生理醫(yī)生根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法［8］，利用肌電描記儀（MEB-9200K，日本 Nihon Kohden公司）完成。檢測(cè)肢體的溫度保持在32 ℃以上，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（compound muscle action potential，CMAP）由正中神經(jīng)（腕、肘刺激，拇短展肌記錄）、尺神經(jīng)（腕、肘下、肘上刺激，小指展肌記錄）、腓總神經(jīng)（中踝和腓頭下刺激，趾短伸肌記錄）和脛神經(jīng)（內(nèi)踝、腘窩刺激，踇展肌記錄）產(chǎn)生。感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)的檢測(cè)采用順向記錄法，分別從正中神經(jīng)（中指、掌心刺激，腕部記錄）、尺神經(jīng)（小指刺激，腕部記錄）和腓腸神經(jīng)（外踝刺激，小腿近端11 cm記錄）測(cè)得。

記錄的電生理參數(shù)包括遠(yuǎn)端潛伏期（distal motor latency，DML）、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）、遠(yuǎn)端刺激后復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（compound muscle action potential after distal stimulation，dCMAP）波幅、近端刺激后復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（compound muscle action potential after proximal stimulation，pCMAP）波幅、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）和感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位（sensory nerve action potential，SNAP）波幅。

超出正常參考值的平均值±2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差定義為異常［9］。DML延長(zhǎng)、MNCV及SNCV減慢以及CAMP及SNAP波幅降低程度計(jì)算方法：（實(shí)際測(cè)量值-正常參考值）/正常參考值×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

利用軟件GraphPad Prism 7.04對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用表示，2組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 笑氣濫用組與對(duì)照組神經(jīng)電生理特征比較

與對(duì)照組比較，笑氣濫用組運(yùn)動(dòng)神經(jīng)DML延長(zhǎng)，MNCV及SNCV減慢（均P＜ 0.01）。除尺神經(jīng)外，笑氣濫用組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)的dCMAP及pCMAP波幅均較對(duì)照組降低（均P＜ 0.01）。2組正中神經(jīng)、尺神經(jīng)及腓腸神經(jīng)的SNAP波幅比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞ 0.05）。見(jiàn)表1。

表1 笑氣濫用組與對(duì)照組的神經(jīng)電生理指標(biāo)比較

2.2 笑氣濫用組神經(jīng)異常率及異常程度

結(jié)果顯示，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的異常主要發(fā)生在下肢，腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)的DML（83.3%、52.8%）、MNCV（69%、72%）和CMAP波幅（80.6%、66.7%）的異常率明顯高于正中神經(jīng)和尺神經(jīng)（均P＜ 0.05）。見(jiàn)表2。

表2 笑氣濫用組運(yùn)動(dòng)神經(jīng)電生理指標(biāo)異常情況比較 ［n（%）］

感覺(jué)神經(jīng)中，正中神經(jīng)、尺神經(jīng)及腓腸神經(jīng)的SNCV異常率分別為55.6%（20例）、66.7%（24例）、47.2%（14例）；SNAP波幅的異常率分別為72.2%（26例）、52.8%（19例）、25.0%（9例）。異常主要發(fā)生在上肢，正中神經(jīng)、尺神經(jīng)SNAP的異常率高于腓腸神經(jīng)（P＜ 0.05），但正中神經(jīng)、尺神經(jīng)及腓腸神經(jīng)的SNCV的異常率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞ 0.05）。

笑氣濫組正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)DML延長(zhǎng)程度分別為36.9%±17.4%、32.3%±7.7%、108.8%±57.1%、55.3%±34.0%。與腓總神經(jīng)比較，正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)DML延長(zhǎng)程度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P分別為＜0.001、0.028、0.017）?？梢?jiàn)，下肢神經(jīng)的DML延長(zhǎng)程度高于上肢，以腓總神經(jīng)的延長(zhǎng)程度最為顯著。正中神經(jīng)（腕、肘）、腓總神經(jīng)（踝、腓骨小頭下）、脛神經(jīng)（踝、腘窩）CMAP波幅降低程度分別為72.0%±12.5%、73.5%±10.1%、91.5%±11.1%、90.8%±12.2%、90.7%±9.3%、90.2%±10.7%。下肢CMAP（dCMAP、pCMAP）波幅下降程度均高于上肢（均P＜ 0.05）。

上下肢MNCV、SNCV減慢程度以及SNAP波幅下降程度比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞ 0.05）。見(jiàn)圖1。

圖1 笑氣濫用組各神經(jīng)的MNCV、SNCV減慢程度及SNAP波幅降低程度比較

3 討論

本研究結(jié)果顯示，具有笑氣濫用史患者的臨床表現(xiàn)多為對(duì)稱性肢體麻木和正?；顒?dòng)受限，且遠(yuǎn)端肢體重于近端，下肢重于上肢。電生理檢查結(jié)果表現(xiàn)為下肢腓總神經(jīng)及脛神經(jīng)的DML、MNCV和CMAP波幅異常率均高于上肢正中神經(jīng)和尺神經(jīng)（均P＜0.05）。另外，腓總神經(jīng)DML延長(zhǎng)程度最顯著，下肢CMAP波幅的降低程度也明顯高于上肢，與臨床癥狀一致。臨床上DML和MNCV用于評(píng)價(jià)髓鞘功能，而CMAP波幅反映軸索功能，本研究結(jié)果提示笑氣濫用造成的神經(jīng)損傷呈“長(zhǎng)度依賴性”，且軸索及髓鞘均有受累，與以往研究［3，10-12］結(jié)果相近。

研究顯示，笑氣濫用引起的神經(jīng)病變作用機(jī)制為一氧化二氮通過(guò)阻斷蛋氨酸合酶（通過(guò)甲基化過(guò)程將同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為蛋氨酸）造成維生素B12失活［13］，導(dǎo)致維生素B12水平降低；“功能性”維生素B12缺乏阻止了髓鞘蛋白的甲基化，導(dǎo)致髓鞘減少和髓鞘形成異常［14］。這些機(jī)制可能是笑氣濫用患者各神經(jīng)DML和MNCV異常的原因。此外，最近的一項(xiàng)研究［16］顯示笑氣對(duì)結(jié)旁區(qū)具有毒性作用，可致神經(jīng)纖維功能喪失或傳導(dǎo)阻滯，推測(cè)此毒性作用也可能是導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢的原因之一。

本研究結(jié)果顯示笑氣濫用患者CMAP波幅異常，提示可能存在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸索損傷。CMAP波幅降低可能是由于阻斷蛋氨酸代謝或影響結(jié)旁區(qū)的毒性所致［15］。此外，大多數(shù)與毒性或維生素缺乏相關(guān)的神經(jīng)病變的特征主要為長(zhǎng)度依賴的軸突損害，后期出現(xiàn)繼發(fā)性脫髓鞘［16］。此病理特征已由腓腸神經(jīng)活檢證實(shí)［17］，這可能也是笑氣濫用患者CMAP異常的機(jī)制。

綜上所述，笑氣濫用可引起對(duì)稱性肢體麻木和活動(dòng)受限且遠(yuǎn)端重于近端。其電生理檢查結(jié)果表現(xiàn)為DML延長(zhǎng)，MNCV及SNCV減慢，CMAP及SNAP波幅降低，異常程度與其臨床癥狀的嚴(yán)重程度一致。因此電生理檢查可作為診斷及評(píng)估笑氣濫用引起周圍神經(jīng)損害的重要手段。

本研究不足之處：樣本量較小，且神經(jīng)電生理評(píng)估結(jié)果僅提示功能異常，僅憑神經(jīng)電生理結(jié)果并不能鑒別哪一種損傷（髓鞘損傷或軸索損傷）更為嚴(yán)重。因此，今后需擴(kuò)大樣本量，同時(shí)增加肌電圖檢查進(jìn)一步研究論證。