閆俊，高亞亞，史雅鋒，楊雪融，葉楠，張濤，田野

慢性阻塞性肺病(COPD)是呼吸科的常見病、多發(fā)病，發(fā)病率及致死率均偏高，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量并加重家庭及社會負(fù)擔(dān)[1]。隨著年齡增長COPD和認(rèn)知功能下降的患病率越來越高，這兩種常見年齡相關(guān)疾病之間存在聯(lián)系，而且COPD和認(rèn)知功能障礙可能與持續(xù)時間呈依賴性關(guān)系[2]。研究[2]發(fā)現(xiàn),長期家庭氧療(LTOT)對COPD合并認(rèn)知功能障礙患者可能有積極治療意義。本研究對COPD患者進(jìn)行研究，探討LTOT對COPD患者肺功能及認(rèn)知功能的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 收集西安市第五醫(yī)院2017年12月至2019年12月收治的COPD穩(wěn)定期患者，前期入組共130例。隨機(jī)分為試驗組65例(配合LTOT)及對照組65例(未配合LTOT)。第6個月時試驗組2例未堅持LTOT、1例心力衰竭退出(失訪率4.62%)，對照組1例腦血管意外、1例肺性腦病退出(失訪率3.08%);第12個月試驗組1例未堅持LTOT、1例死亡退出(失訪率7.69%)，對照組1例腦血管意外、1例失訪退出(失訪率6.15%)。最終入組121例，其中試驗組60例、對照組61例。兩組年齡、性別、教育程度、吸煙、飲酒、疾病嚴(yán)重程度、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、COPD發(fā)作頻率、失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)、肺功能、蒙特利爾認(rèn)知評估(MoCA)量表等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)兩組入組前診斷均符合2013年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會COPD組進(jìn)行修訂的COPD診療指南，住院患者確保經(jīng)治療后達(dá)到COPD穩(wěn)定期[1];(2)可配合MoCA量表測評;(3)試驗組可堅持LTOT且每日時間≥10 h;(4)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肺部其他疾?。合?、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、彌漫性泛細(xì)支氣管炎;(2)腦血管疾?。耗X外傷、感染、腫瘤、出血、梗死、癲癇等;(3)嚴(yán)重內(nèi)科疾?。焊文I功能障礙、心肌梗死、心力衰竭、血液系統(tǒng)疾病、營養(yǎng)不良等;(4)嚴(yán)重精神疾病。所有受試者均簽署知情同意書，已通過西安市第五醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過，倫理審批號(2021-03)。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 兩組給予祛痰、平喘等常規(guī)治療。祛痰藥物：乙酰半胱氨酸片 600 mg 1次/d;平喘藥物：信必可都保160 μg/4.5 μg/吸，1～2吸/次，2次/d。試驗組聯(lián)合LTOT：采用雙側(cè)鼻導(dǎo)管吸氧，氧流量為1.5～2 L/min，每日吸氧時間≥10 h。兩組均連續(xù)觀察12個月。12個月內(nèi)對兩組患者均安排1次/2周電話隨訪，保證兩組治療的依從性。如期間發(fā)生病情加重則入院治療，住院期間繼續(xù)給予雙側(cè)鼻導(dǎo)管低流量吸氧(1.5～2 L/min)，如病情嚴(yán)重需要呼吸機(jī)輔助呼吸則退出試驗。如期間COPD急性發(fā)作，則治療后達(dá)到穩(wěn)定期后繼續(xù)復(fù)診(推遲復(fù)診時間不超過14 d，否則退出)。兩組入組前、治療6個月、12個月時完善肺功能及認(rèn)知功能測評。

1.2.2 肺功能檢查 采用我院德國JAEGER肺功能檢測系統(tǒng)，產(chǎn)品型號：Master Screen。(1)觀察指標(biāo)：第1 s用力呼氣量(FEV1)、最大呼氣峰流速值(PEF)和用力肺活量(FVC)。(2)病情評估：兩組患者均符合FEV1/FVC<70%，嚴(yán)重程度分為：GOLD1(輕度，F(xiàn)EV1占預(yù)計百分比≥80%)，GOLD2(中度，50%≤FEV1占預(yù)計百分比≤79%)，GOLD3(重度，30%≤FEV1占預(yù)計百分比≤49%)，GOLD4(極重度，F(xiàn)EV1占預(yù)計百分比<30%)[1]。

1.2.3 認(rèn)知功能測評 由一名培訓(xùn)合格的神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師采用MoCA量表完成。包括空間執(zhí)行功能、命名、注意力、記憶力、計算力、語言流暢性、抽象能力、定向力等，10～15 min完成測評;<26分認(rèn)為存在認(rèn)知功能障礙，受教育年限不足12年加1分[3]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料比較情況 見表1。兩組患者人口學(xué)、受教育年限、危險因素、疾病嚴(yán)重程度均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

表1 試驗組和對照組一般臨床資料[例(%), x±s]變量試驗組對照組t/χ2值P值總?cè)藬?shù)60(49.6)61(50.4)人口學(xué)因素 年齡(歲)62.88±4.9363.26±5.540.3970.692 男性51(85.0)50(50.0)0.2020.653 受教育年限6.25±4.727.44±4.451.4300.155相關(guān)危險因素 吸煙12(20.0)11(18.0)0.0760.783 飲酒2(3.3)4(6.6)0.6670.414 高血壓病6(10.0)12(19.7)2.2350.135 糖尿病3(5.0)6(9.8)1.0280.311 冠心病4(6.7)7(11.5)0.8460.358 高脂血癥8(13.3)8(13.1)0.0010.972 高同型半胱 氨酸血癥10(16.7)8(13.1)0.3010.583 OSAHS10(16.7)9(14.8)0.0840.772 失眠21(35.0)19(31.1)0.2030.652病情嚴(yán)重程度 輕度10(16.7)13(21.3)0.8730.832 中度12(20.0)13(20.7) 重度17(28.3)18(29.5) 極重度21(35.0)17(27.9)

2.2 兩組患者治療前后肺功能變化情況 見表2。治療前兩組FEV1、FVC、PEF差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05);經(jīng)6個月治療后的FEV1差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);繼續(xù)治療12個月后兩組FEV1、FVC、PEF差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

2.3 兩組患者認(rèn)知功能改變情況 見表3。6個月時試驗組MoCA評分較對照組略有升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);12個月時試驗組MoCA評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。以MoCA<26作為存在認(rèn)知功能障礙的標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)相應(yīng)治療后試驗組認(rèn)知功能障礙率較對照組的差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

表2 兩組治療前后肺功能指標(biāo)變化情況(x±s)組別例數(shù)FEV1治療前6個月12個月FVC治療前6個月12個月PEF治療前6個月12個月試驗組601.47±0.611.89±0.902.09±0.942.73±0.992.94±1.333.17±1.103.80±1.703.95±1.784.48±1.63對照組611.42±0.641.56±0.851.65±0.012.70±0.862.73±1.242.74±1.143.59±1.763.72±1.753.83±1.64t值0.3682.0382.4710.2010.8702.0790.6710.6942.164P值0.7140.0440.0150.8410.3860.0400.5030.4880.032

表3 兩組患者認(rèn)知功能改變情況[x±s,例(%)]分組試驗組(n=60)對照組(n=61)t/χ2值P值MoCA量表 治療前21.88±3.7221.91±3.800.0030.998 6個月22.67±3.3122.15±3.810.8540.395 12個月23.47±3.5422.10±3.492.1390.034認(rèn)知功能障礙率 治療前47(78.3)46(75.4)0.1450.703 6個月44(73.3)47(77.0)0.2240.636 12個月40(66.7)45(73.8)0.7300.393

2.4 肺功能不同嚴(yán)重程度患者的認(rèn)知功能改變情況見表4。借助FEV1/FVC對兩組COPD嚴(yán)重程度進(jìn)行劃分發(fā)現(xiàn)，對于輕度、中度、重度COPD患者而言，

表4 兩組不同嚴(yán)重程度患者M(jìn)oCA評分改變情況(x±s)試驗組對照組t值P值GOLD1 治療前23.08±3.8022.96±3.730.2510.804 6個月22.82±4.1422.69±3.450.2330.825 12個月22.93±4.5422.89±4.290.0150.989GOLD2 治療前22.05±3.8322.14±3.050.0830.934 6個月22.33±3.1822.79±3.090.3770.710 12個月22.60±4.2921.99±4.510.2250.823GOLD3 治療前21.76±3.0121.42±4.140.2410.810 6個月20.98±3.8021.02±3.451.3010.196 12個月22.00±3.7321.50±3.011.7390.086GOLD4 治療前17.89±4.0218.01±3.870.1310.897 6個月19.05±4.0718.09±3.221.6960.093 12個月20.91±3.0119.21±3.252.6350.015

經(jīng)過LTOT治療后其認(rèn)知功能評分與對照組相比無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05);對于極重度COPD患者而言，應(yīng)用LTOT治療后試驗組患者認(rèn)知功能較對照組明顯增高，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.5 兩組患者肺功能與認(rèn)知功能變化的關(guān)系 治療12個月時對兩組患者肺功能與認(rèn)知功能進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析，對照組FEV1/FVC與MoCA評分相關(guān)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(r=0.192，P=0.209);而試驗組FEV1/FVC與MoCA評分呈正相關(guān)(r=0.357，P=0.006)。

2.6 兩組患者1年內(nèi)COPD急性發(fā)作的情況 試驗組1年內(nèi)COPD反復(fù)發(fā)作患者6例，復(fù)發(fā)率為10.0%; 對照組COPD反復(fù)發(fā)作患者7例，復(fù)發(fā)率為11.5%。兩組復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.069，P=0.793)。

3 討 論

COPD是一種嚴(yán)重危害人類生存健康的常見病、多發(fā)病。流行病學(xué)調(diào)查[1]指出，我國40歲以上人群患病率高達(dá)8.2%，其基本特征是進(jìn)行性發(fā)展、不完全可逆的氣流受限逐漸致慢性缺氧和二氧化碳潴留，引起繼發(fā)性紅細(xì)胞增多、肺動脈壓力持續(xù)增高等生理功能紊亂。國內(nèi)一項涉及16 629名60歲以上的受試者的研究[4]證實,中國城市老年人群COPD發(fā)病與認(rèn)知功能損害密切相關(guān)，在患者生活狀態(tài)和治療結(jié)果上顯示多種不良影響。不同疾病階段的COPD患者認(rèn)識損害可能也不同，其中命名力、注意力、語言、抽象、延遲回憶等均可下降[5]?；颊呷硌装Y反應(yīng)中炎癥介質(zhì)如IL-1、IL-6、IL-8、C反應(yīng)蛋白和TNF水平升高可能導(dǎo)致腦內(nèi)的血管內(nèi)皮功能障礙和動脈硬化，影響到腦組織功能進(jìn)而出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[6]。對于可能存在認(rèn)知功能障礙的COPD患者，作為多學(xué)科綜合的肺康復(fù)療法在治療伴有認(rèn)知功能障礙的COPD患者是需要被優(yōu)先考慮的[7]。目前遠(yuǎn)程醫(yī)療在治療COPD方面取得進(jìn)展，但其通常需要配合故對患者認(rèn)知能力要求較高。有證據(jù)[8]表明認(rèn)知功能障礙可限制COPD患者遠(yuǎn)程醫(yī)療。LTOT是指患者在院外進(jìn)行長期吸氧使動脈血氧分壓達(dá)到8.0 kPa(即60 mmHg)和/或氧飽和度升至90%，以維持重要器官功能及保證周圍組織氧供[9]。雖然目前氧療在預(yù)防認(rèn)知損害方面僅限于流行病學(xué)調(diào)查且存在一定爭議，但仍有部分研究[10]表明，LTOT可明顯改善認(rèn)知功能損害，特別是記憶力、注意力，同時可部分改善舒適狀態(tài)、運動耐受性及睡眠[11]。一項研究[12]表明，未采取LTOT的COPD患者M(jìn)oCA評分顯著低于試驗組。盡管長期氧療在家庭管理中的重要性不言而喻，但目前相關(guān)作用機(jī)制、處方適應(yīng)癥及其對結(jié)局影響的相關(guān)研究仍存在諸多不足[13]。一項國內(nèi)研究[14]顯示,我國民眾普遍對COPD的氧療作用認(rèn)識不足，實施氧療者僅38.40%，并僅有極少數(shù)人可達(dá)到每日15 h，對于氧療的隨意性極大，文化程度、經(jīng)濟(jì)狀況、醫(yī)保情況、肺功能受損程度均可能影響患者接受程度，對氧療知識不了解、工作時間限制、日常生活影響、氧療裝置缺乏等原因嚴(yán)重影響依從性。而每日2/3時長以上吸氧時間意味患者的運動及社交也會受限，對肺功能及認(rèn)知功能可能造成一定影響。一項橫斷面研究[15]也指出，每日過長時間的家庭氧療導(dǎo)致患者疲勞感上升，運動功能下降，也從另一方面說明了LTOT的時間越長不一定對患者越有利。為進(jìn)一步評估LTOT對肺功能及認(rèn)知功能的影響，本研究選取我院呼吸科近年來的COPD穩(wěn)定期患者作為試驗組及對照組，評估兩組經(jīng)不同治療后肺功能及認(rèn)知功能的變化情況。因本次入組的試驗組中半數(shù)以上表示不能保證每日15 h以上吸氧時間，且考慮入組患者均為COPD穩(wěn)定期，需鼓勵患者運動及社交，故本次對試驗組吸氧時間降低要求，但必須確保每日10 h以上持續(xù)低流量(1～2 L/min)吸氧時間。

對兩組患者的基線資料進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，兩組的復(fù)發(fā)率幾乎相同，提示對COPD穩(wěn)定期而言，LTOT可能不會導(dǎo)致患者住院頻次不同，與既往文獻(xiàn)[16]研究結(jié)果相符。OSAHS是COPD患者常合并的疾病，簡稱重疊綜合征，共存時死亡風(fēng)險明顯增加[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組COPD患者均有約15%的患者合并OSAHS，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。COPD患者常因夜間呼吸不暢出現(xiàn)失眠，長期睡眠不足不但引起患者情緒異常，也會因腦供血不足導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[18]。本研究兩組患者合并失眠均超過30%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)治療6個月復(fù)查肺功能提示，試驗組FEV1明顯高于對照組，12個月后試驗組FEV1、FVC、PEF均高于對照組。提示經(jīng)長期低流量氧療可提高FEV1，同時增加時間肺活量及呼氣流量峰值，對FEV1的改善起效更快，可能機(jī)理是長期氧療可明顯改善COPD患者氣道痙攣從而較快增加肺通氣功能。既往文獻(xiàn)[19]已證實，MoCA量表在評估COPD患者認(rèn)知功能障礙上比MMSE量表更可靠，故對兩組認(rèn)知功能以MoCA評分進(jìn)行評估。結(jié)果提示治療12個月后發(fā)現(xiàn)試驗組MoCA評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而兩組的認(rèn)知功能障礙率在治療期間差異均無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。上述結(jié)果提示，短期內(nèi)吸氧治療可能對認(rèn)知功能改善不明顯，但堅持進(jìn)行長期治療會明顯提高患者的認(rèn)知功能水平。在前期研究[20]中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)隨著肺功能的下降認(rèn)知功能會逐漸下降，隨著病情加重認(rèn)知功能評分逐漸下降，與本次研究結(jié)果類似。經(jīng)LTOT治療后試驗組輕度、中度、重度患者認(rèn)知功能與對照組相比變化不大，極重度COPD患者則LTOT治療效果明顯，試驗組認(rèn)知功能較對照組明顯提高，提示早期肺功能損害不嚴(yán)重時，雖然會存在腦缺血、缺氧或者炎癥反應(yīng)情況，但因腦功能代償作用對于認(rèn)識功能的影響相對較小，而極重度患者病情嚴(yán)重導(dǎo)致腦組織代償能力嚴(yán)重不足，出現(xiàn)認(rèn)知功能嚴(yán)重下降，而低流量吸氧可以明顯提高腦組織的氧供，很快改善缺氧情況減緩認(rèn)知功能損害。本研究對兩組治療12個月后肺功能與認(rèn)知功能進(jìn)行相關(guān)性分析結(jié)果顯示，試驗組的FEV1/FVC與MoCA評分呈正相關(guān)，提示隨著改善肺功能可減緩認(rèn)知功能的損害。既往研究[21]提示COPD導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的原因可能與低氧血癥、二氧化碳潴留導(dǎo)致腦實質(zhì)受損相關(guān)，特別是低氧血癥可引起多項相互重疊的病理生理狀態(tài)。本研究支持上述研究結(jié)果，提示通過LTOT改善肺功能確實可提高認(rèn)知功能，從另一方面提示長期LTOT提供腦代謝需要的氧量的重要性[22]。

綜上所述，在COPD穩(wěn)定期治療中良好的藥物依從性、規(guī)律的飲食及運動習(xí)慣、家庭社會的支持，同時配合正規(guī)的LTOT，可以明顯提高患者的生活質(zhì)量和減輕疾病損害[23]。但目前國內(nèi)LTOT技術(shù)及普及率仍不成熟且患者依從性較差，需要醫(yī)務(wù)工作者加強健康教育，提高患者對LTOT的依從性及規(guī)范性，進(jìn)而提高患者肺功能及認(rèn)知功能水平，改善疾病預(yù)后。