王娟，姚燕，華平，許利剛，顧昊

神經(jīng)皮膚黑色素細(xì)胞增多癥(NCM)是一種源自胚胎期神經(jīng)嵴的黑色細(xì)胞或者外胚層發(fā)育異常所致的較為罕見的神經(jīng)皮膚綜合征。以皮膚大面積、多發(fā)性黑色素細(xì)胞痣和CNS大量的黑色素細(xì)胞增殖為特征，又稱“獸皮痣”。NCM較為罕見，目前國(guó)內(nèi)僅有數(shù)十例病案報(bào)道，尚未形成規(guī)范化的認(rèn)識(shí)?，F(xiàn)結(jié)合我院2020年確診的1例NCM及回顧國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)。

1 臨床資料

1.1 病例 患者，男性，46歲。因“頭暈、頭痛三月余，四肢無(wú)力半個(gè)月”入院?；颊?個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭暈，伴后頸部疼痛，偶有頭痛。頭痛為全頭部脹痛，持續(xù)半小時(shí)至數(shù)小時(shí)不等，癥狀逐漸加重，出現(xiàn)行走不穩(wěn)、不思飲食,伴惡心和非噴射性嘔吐。服用“止痛藥”后無(wú)明顯緩解，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院頭顱MRI示腦室系統(tǒng)擴(kuò)張，左側(cè)側(cè)腦室后角缺血灶，頭顱MRA未見明顯異常。近半個(gè)月來(lái)出現(xiàn)四肢無(wú)力，雙下肢明顯，不能站立，排尿費(fèi)力，便秘。偶有亂語(yǔ)、罵人，有幻視和幻聽。發(fā)病以來(lái)，精神萎，進(jìn)食少，睡眠多。近2個(gè)月體重下降15 kg。既往體健，無(wú)手術(shù)、外傷、中毒及輸血史，家族中無(wú)類似疾病。5年前有吸毒史，已戒毒2年，吸煙史26年，平均20支/d，無(wú)嗜酒史?；颊叱錾从蓄^頸部、軀干、四肢散在多發(fā)性黑色素痣突出于皮膚，后背皮膚彌漫色素沉著，隨著年齡增長(zhǎng)增厚、增大，表面出現(xiàn)黑色粗毛，生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)明顯異常。其母在孕期無(wú)特殊疾病及藥物化學(xué)物品接觸史。入院查體:血壓140/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。頭頸部、背部、四肢皮膚可見散在多發(fā)性黑色素痣，突出于皮面，伴表面黑色粗毛，背部有巨大黑色素痣融合成片，周圍有散在衛(wèi)星灶(圖1)。余部位皮膚未見異常。神清，嗅覺正常。雙眼球突出，右眼內(nèi)收位，外展露白5 mm，左眼外展露白6 mm，余各方向運(yùn)動(dòng)到邊。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，光反射靈敏，無(wú)眼震，視物模糊。眼底視乳頭邊緣不清，靜脈充盈，雙側(cè)面紋對(duì)稱，伸舌居中，軟腭運(yùn)動(dòng)正常，咽反射存在，雙上肢肌力Ⅴ級(jí)，雙下肢肌力Ⅲ級(jí)，四肢肌張力低，腱反射(-)，雙側(cè)Babinski征(+)，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)和跟-膝-脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，深淺感覺檢查正常。頸強(qiáng)直，頦胸4橫指，Kernig征(+)，Brudzinski征(-)。小便失禁，反應(yīng)遲鈍，定向力、計(jì)算力檢查不合作。輔助檢查：傳染病組合示乙肝表面抗體、乙肝e抗體、乙肝核心抗體陽(yáng)性，HIV-Ab和梅毒檢測(cè)陰性; 腫瘤標(biāo)志物正常。EEG示廣泛中度異常EEG(以θ波為背景); EMG示左下肢神經(jīng)源性損害(L5～S1節(jié)段可能)。頸椎+胸椎+腰椎增強(qiáng)MRI示脊髓全程多發(fā)異常信號(hào)，胸腰段蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)信號(hào)混雜(圖2)；頭顱MRI示延髓周圍軟腦膜強(qiáng)化(圖3)。

圖1 患者皮膚圖片 胸背部及大腿部大面積黑色素痣，呈衣褲樣分布，周圍散有衛(wèi)星灶，表面有粗大黑毛 圖2 頸胸腰椎MRI平掃T1矢狀位 脊髓增粗，蛛網(wǎng)膜下腔變窄，頸胸腰段脊髓及脊膜見多結(jié)節(jié)狀、片狀高信號(hào)病灶 圖3 頸胸腰椎MRI增強(qiáng)T1矢狀位 脊髓及脊膜病灶明顯均勻強(qiáng)化，并見延髓及小腦軟腦膜異常強(qiáng)化

為明確脊髓病灶性質(zhì)，經(jīng)患者同意在全身麻醉下行腰椎椎管內(nèi)占位探查術(shù)，C型臂透視定位L4～L5間隙。以L4～L5右側(cè)后正中旁3 cm直切，咬除黃韌帶后見腫脹硬脊膜，切開硬脊膜，見黑褐色腫瘤組織，與馬尾神經(jīng)及硬脊膜粘連，切取部分腫瘤組織行病理學(xué)檢查。(1)大體標(biāo)本：腫瘤組織為灰黑色組織，大小0.4 cm×0.4 cm×0.2 cm，質(zhì)韌，血供豐富，無(wú)包膜。標(biāo)本部分經(jīng)甲醛固定、石蠟包埋、切片，分別行HE染色和免疫組織化學(xué)染色。(2)HE染色：光學(xué)顯微鏡觀察顯示，腫瘤細(xì)胞呈片巢狀分布，排列緊密;部分腫瘤細(xì)胞內(nèi)見黑色素。腫瘤細(xì)胞中等大小，細(xì)胞核呈圓形、卵圓形或梭形，有異型性;部分胞質(zhì)內(nèi)含細(xì)顆粒狀色素，部分瘤細(xì)胞可見小核仁;未查見明確核分裂象;瘤組織中未見壞死區(qū)域(圖4)。(3)免疫組化(IHC)染色：采用En Vision兩步法檢測(cè)VIM、S100、SOX10、HMB45、MelanA、Nestin、MBP、Ki67、EMA、GFAP、SSTR2、網(wǎng)狀纖維等染色，結(jié)果顯示VIM、S100、SOX10、HMB45、MelanA、Nestin、MBP陽(yáng)性，Ki67約10%陽(yáng)性，EMA、GFAP、SSTR2表達(dá)陰性(圖5A～圖5F)。病理診斷：(椎管內(nèi))CNS黑色素細(xì)胞病變。診斷：NCM。患者拒絕手術(shù)等進(jìn)一步治療，自動(dòng)出院，隨訪1個(gè)月后因腦疝死亡。

1.2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí) 采用中國(guó)知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施工程(CNKI)中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索2000年至2020年間相關(guān)的文獻(xiàn)，總共檢索出國(guó)內(nèi)報(bào)道的29例NCM[1-27]病例(表1)，聯(lián)合本例，歸納總結(jié)這30例NCM的臨床特征。30例中男性20例,女性10例，平均年齡17.08歲，出生時(shí)均有皮膚彌漫性黑色素痣，86%為多發(fā)性皮膚黑色素痣，多伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，主要表現(xiàn)為癲癇、顱內(nèi)高壓。影像學(xué)檢查多表現(xiàn)為占位性病變及異常信號(hào)等明顯異常，其中2例為椎管內(nèi)占位病灶，臨床表現(xiàn)為脊髓功能受損。有20例完成病理檢查，其中16例確診為惡性黑色素瘤，4例診斷為黑色素細(xì)胞增生。

圖4 組織學(xué)表現(xiàn) 腫瘤細(xì)胞呈巢狀分布，內(nèi)見大量黑色素顆粒(A：HE,×100; B：HE,×400) 圖5 病理切片 A:人黑色素瘤抗原45呈陽(yáng)性表達(dá)(IHC,×400);B:SOX10抗體染色呈陽(yáng)性表達(dá)(IHC,×400); C:網(wǎng)狀纖維染色部分腫瘤細(xì)胞周圍見網(wǎng)狀纖維圍繞(IHC,×400); D:Ki-67 抗原標(biāo)記指數(shù)約10%(IHC,×400); E:S-100蛋白呈陽(yáng)性表達(dá)(IHC,×400); F: MelanA呈陽(yáng)性表達(dá)(IHC,×400)

表1 2000至2020年國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)NCM病例報(bào)道序號(hào)性別年齡(歲)臨床首發(fā)癥狀皮膚黑色素痣影像學(xué)改變病理診斷預(yù)后文獻(xiàn)及年份1女9顱內(nèi)高壓有,多發(fā)腦橋腹側(cè)異常信號(hào)無(wú)死亡張寧等[1]2000年2男16癲癇有,多發(fā)雙顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)無(wú)死亡張寧等[1]2000年3男16癲癇有,多發(fā)左側(cè)額頂占位惡性黑色素瘤死亡張賀等[2]2003年4男25顱內(nèi)高壓有,多發(fā)雙側(cè)腦溝、環(huán)馳、鞍上池異常信號(hào)惡性黑色素瘤報(bào)道時(shí)存活張巍等[3]2004年5女19顱內(nèi)高壓有,多發(fā)左側(cè)腦橋內(nèi)異常信號(hào)無(wú)死亡郝樹媛等[4]2006年6男19顱內(nèi)高壓有,多發(fā)雙側(cè)額葉占位惡性黑色素瘤報(bào)道時(shí)存活桂秋萍等[5]2009年7男0.5癲癇有,多發(fā)無(wú)無(wú)報(bào)道時(shí)存活張貴萍等[6]2006年8女19顱內(nèi)高壓有,多發(fā)廣泛腦膜強(qiáng)化無(wú)死亡劉毅等[7]2007年9男27顱內(nèi)高壓有,單發(fā)左側(cè)顳葉及大腦半球占位,瘤內(nèi)出血惡性黑色素瘤報(bào)道時(shí)存活劉永祥等[8]2007年10男52雙下肢無(wú)力有,單發(fā)C2-C3水平椎管內(nèi)偏左占位惡性黑色素瘤報(bào)道時(shí)存活查廣盛等[9]2008年11男22癲癇有,單發(fā)左顳葉囊實(shí)性占位惡性黑色素瘤死亡董明昊等[10]2008年12男29癲癇有,單發(fā)皮質(zhì)及皮質(zhì)下散在點(diǎn)片狀占位惡性黑色素瘤報(bào)道時(shí)存活董明昊等[10]2008年13男30癲癇+顱內(nèi)高壓有,多發(fā)右側(cè)顳葉占位惡性黑色素瘤報(bào)道時(shí)存活許霞等[11]2008年14男9顱內(nèi)高壓有,多發(fā)右額頂交界處占位惡性黑色素瘤死亡王玲等[12]2010年15男0.2癲癇有,多發(fā)Dandy-walker畸形黑色素細(xì)胞增生報(bào)道時(shí)存活徐磊等[13]2011年16女2.2癲癇有,多發(fā)雙側(cè)腦室旁白質(zhì)病變黑色素細(xì)胞增生報(bào)道時(shí)存活聶亞玲等[14]2013年17女0.2皮膚黑痣伴破潰有,多發(fā)右側(cè)額葉、皮質(zhì)、雙側(cè)海馬高T1信號(hào)惡性黑色素瘤報(bào)道時(shí)存活李玉珍等[15]2012年18女21顱內(nèi)高壓有,多發(fā)后顱凹占位 Dandy-walker畸形惡性黑色素瘤死亡王丹丹等[16]2012年19男25癲癇有,多發(fā)左側(cè)顳角擴(kuò)大黑色素細(xì)胞增生報(bào)道時(shí)存活袁冠前等[17]2015年20男3.4癲癇有,多發(fā)無(wú)無(wú)報(bào)道時(shí)存活楊曉慶等[18]2013年21女19癲癇有,多發(fā)右側(cè)海馬區(qū)占位無(wú)死亡李靈娟等[19]2017年22女20癲癇有,多發(fā)顱神經(jīng)、腦溝、腦池黑色素細(xì)胞堆積未做死亡唐霞珠等[20]2017年23男24顱內(nèi)高壓有,多發(fā)左側(cè)頂枕葉混合信號(hào)惡性黑色素瘤死亡張海燕等[21]2017年24男1.5癲癇有,多發(fā)后顱窩枕骨內(nèi)板下結(jié)節(jié)高T1信號(hào)惡性黑色素瘤死亡辛濤[22]2015年25男21顱內(nèi)高壓有,多發(fā)橋腦萎縮并斑片狀短T1信號(hào)黑色素細(xì)胞增生報(bào)道時(shí)存活趙文玲等[23]2015年26男2.5癲癇有,多發(fā)左側(cè)顳葉海馬、杏仁核異常信號(hào)惡性黑色素瘤報(bào)道時(shí)存活賀晶等[24]2017年27男16癲癇有,多發(fā)軟腦膜彌漫性增厚、強(qiáng)化惡性黑色素瘤死亡張曉杰等[25]2019年28女8顱內(nèi)高壓有,多發(fā)腦橋右側(cè)區(qū)異常信號(hào)無(wú)未隨訪莫亞寧等[26]2018年29女10癲癇+顱內(nèi)高壓有,多發(fā)Dandy-walker畸形無(wú)報(bào)道時(shí)存活王亞萍等[27]2020年

2 討 論

神經(jīng)皮膚黑變病于1861年由Rokitansky最早被描述報(bào)道，近年被更加準(zhǔn)確的描述為NCM[28-29]。作為一種罕見、散發(fā)、先天性綜合征，其特點(diǎn)為：(1)三類皮膚病變：j良性皮膚黑色素痣(CMN)且覆有多毛，包括巨大和/或多發(fā)黑色素痣(或伴病灶周圍伴發(fā)較小的衛(wèi)星灶); k增生性的黑色素細(xì)胞結(jié)節(jié);l惡性轉(zhuǎn)化為黑色素瘤。(2)繼發(fā)于黑色素細(xì)胞增多后出現(xiàn)包括腦實(shí)質(zhì)和/或腦膜(伴有浸潤(rùn))在內(nèi)的CNS表現(xiàn)，該增殖可以是良性或者惡性[29]。典型的皮膚病變?cè)诔錾鷷r(shí)就可被識(shí)別，而神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)通常出現(xiàn)較晚。該疾病是由染色體突變形成的嵌合體從而保留顯性致死基因，引起胚胎神經(jīng)外胚層形態(tài)異常，與RAS/ERK/mTOR/PI3K/akt信號(hào)通路相關(guān)[30-31]。

NCM神經(jīng)系統(tǒng)受侵犯可在嬰兒期急性出現(xiàn)或兒童、成人期反復(fù)出現(xiàn)，其常見臨床表現(xiàn)包括顱內(nèi)壓升高表現(xiàn)[32]、癇性發(fā)作/癲癇[33]、顱神經(jīng)麻痹、運(yùn)動(dòng)/感覺缺失、認(rèn)知行為異常、睡眠周期異常等和最終神經(jīng)功能惡化[34]。一旦出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，患者預(yù)后往往不良，且侵犯腦膜較腦實(shí)質(zhì)受累預(yù)后更差。約20%的患者出現(xiàn)脊髓侵害，患者往往表現(xiàn)為脊髓疾病、神經(jīng)根損害、胃腸疾病或膀胱功能障礙[35]，脊髓侵犯面積廣但脊髓癥狀缺乏往往是由于末梢侵犯所致。NCM易并發(fā)CNS其他畸形，且出現(xiàn)特異性的腦脊髓影像學(xué)改變，如Dandy-Walker畸形(DWM)、Sturge-Weber綜合征、半側(cè)巨腦綜合征、胼胝體發(fā)育不良、硬膜下囊腫、脊髓空洞癥、ChiariⅠ和ChiariⅡ畸形、隱匿性脊柱閉合不全等[36]。其中DWM最常見及典型，被認(rèn)為是一種黑色素瘤侵犯神經(jīng)系統(tǒng)的早期標(biāo)記。

本例患者出生即有皮膚彌漫性、多發(fā)性黑色素痣，發(fā)病前期出現(xiàn)顱內(nèi)壓升高表現(xiàn)，隨后出現(xiàn)脊髓馬尾損害，以排尿困難為主。影像學(xué)脊髓全程多發(fā)受累，馬尾環(huán)池內(nèi)信號(hào)混雜，經(jīng)手術(shù)局灶組織活檢病理明確為NCM，患者拒絕進(jìn)一步治療，于確診1個(gè)月后去世。該病例有少見的脊髓及馬尾侵犯的特點(diǎn)，提示脊髓也屬于中胚層組織，容易出現(xiàn)誤診或漏診。

此外在回顧中國(guó)近20年文獻(xiàn)報(bào)道的29例NCM患者發(fā)現(xiàn)，黑色素細(xì)胞增生的患者發(fā)病年齡較低，與國(guó)外資料符合。從統(tǒng)計(jì)結(jié)果反映NCM患者多在出生后即出現(xiàn)皮膚黑色素痣等表現(xiàn)，當(dāng)該類患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，MRI是發(fā)現(xiàn)及檢測(cè)惡變最佳的影像學(xué)方法。當(dāng)病變擴(kuò)大、信號(hào)不均且出現(xiàn)腫塊時(shí)，應(yīng)首先考慮病癥出現(xiàn)黑色素瘤惡變可能，盡早完成病理檢查，明確診斷以免貽誤治療時(shí)機(jī)。

CNS的黑色素病變目前尚無(wú)特效治療方法，臨床多以對(duì)癥或姑息手段治療，對(duì)如顱內(nèi)壓升高或繼發(fā)性腦積水時(shí)采用的腦室-腹腔引流術(shù)是一種有效的姑息性措施[37]。分流管中的細(xì)胞過濾器可能限制惡性細(xì)胞的擴(kuò)散，但可能增加分流管梗阻的風(fēng)險(xiǎn)，確診NCM可考慮采用syrinx排水系統(tǒng)[38]。伴有癲癇的患者應(yīng)接受抗癲癇藥物治療。繼發(fā)性神經(jīng)根浸潤(rùn)所致根性疼痛可采用對(duì)癥止痛藥物治療。有報(bào)道[39]表明，快速反應(yīng)聯(lián)合化療，包括環(huán)磷酰胺、索拉非尼、替莫唑胺和放療可能改善預(yù)后，提高存活率。