張新寧，王麗曄，李楠楠，陳路，任珊，薛靜，王垚，徐萱，陳志剛

隨著人口老齡化加劇，我國神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率逐年上升，給家庭和社會造成了沉重的醫(yī)療和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[1]。多系統(tǒng)萎縮(MSA)是一種病因不明、發(fā)病隱匿的典型神經(jīng)退行性疾病，其主要特征性表現(xiàn)為嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能障礙合并多巴反應(yīng)性差的帕金森綜合征和/或小腦共濟失調(diào)癥狀[2]。國外流行病學(xué)調(diào)查[3]顯示，MSA具有進(jìn)展迅速、生存期短的特點，我國存在較為龐大的MSA群體，但相關(guān)數(shù)據(jù)較為缺乏，本研究分析MSA患者疾病進(jìn)展及預(yù)后情況，并探討可能的影響因素，希望為MSA的進(jìn)展及預(yù)后評估提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象 系2014年1月至2020年12月就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院的所有MSA患者。MSA診斷及分型參考國際第二次專家診斷共識(2008年版)[4]，依據(jù)主要運動癥狀的不同分為MSA帕金森型(MSA-P型)和MSA小腦型(MSA-C型)兩種亞型。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合MSA診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)皆有相應(yīng)頭顱MRI、殘余尿超聲、肛門括約肌EMG、123I-間碘芐胍心肌顯像或PET-CT等相關(guān)檢查輔助診斷；(3)一般信息及疾病診斷信息資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)聯(lián)系方式缺失者；(2)患者或家屬難以溝通、交流，不能有效收集疾病進(jìn)展及現(xiàn)狀信息者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 對患者起病時間、首發(fā)癥狀及統(tǒng)一MSA評估量表(UMSARS)等資料進(jìn)行整理，電話隨訪收集患者的疾病進(jìn)展、生存狀況及離世患者的死亡時間、死亡原因等信息。發(fā)病指最初觀察到運動癥狀或自主神經(jīng)癥狀(男性勃起功能障礙除外)，生存時間定義為發(fā)病至死亡的時間，首發(fā)癥狀包括運動和自主神經(jīng)癥狀兩類[5-6]。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征 資料完整的MSA患者共564例，284例隨訪到了患者的疾病進(jìn)展及生存信息。其中MSA-C型184例，MSA-P型100例，C型/P型1.84∶1；男167例，女117例，男/女1.43∶1。中位發(fā)病年齡為54歲，平均(54.35±7.94)歲，C型和P型發(fā)病年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義；不同性別發(fā)病年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義。運動癥狀首發(fā)119例(41.9%)，自主神經(jīng)癥狀首發(fā)165例(58.1%)，177例(62.3%)同時存在體位性低血壓和排尿障礙，單純患有排尿障礙和體位性低血壓的患者分別為84例(29.6%)、23例(8.1%)。253例(89.1%)患者存在快速動眼睡眠期行為障礙(RBD)，其中144例(56.9%)在運動癥狀出現(xiàn)前即有RBD表現(xiàn)。

2.2 疾病進(jìn)展情況 見表1～表5?；颊叱醮尉驮\時的UMSARS-Ⅰ病史回顧評分平均為(21.47±7.90)分，UMSARS-Ⅱ運動檢查評分平均為(19.57±9.39)分，UMSARS總分為(41.09±16.33)分，UMSARS-Ⅳ整體失能等級1級50例(17.4%)、2級89例(31.0%)、3級60例(21.1%)、4級69例(24.3%)、5級16例(5.6%)，3個月、半年、1年、2年UMSARS總分較基線平均增加率分別為5.5%、13.2%、24.2%、49.1%。患者從發(fā)病至輔助行走、依靠輪椅、臥床、留置胃管、留置尿管/造瘺、死亡中位時間分別為3年、4年、5年、5年、4年、6年，平均分別為(3.32±2.09)年、(4.45±2.36)年、(5.14±2.58)年、(5.23±2.98)年、(4.60±2.93)、(6.44±2.80)年，5年內(nèi)需要輔助行走、依靠輪椅、臥床、留置胃管、留置尿管/造瘺的比例分別為78.2%、60.3%、43.5%、34.5%、53.3%。MSA-P型較MSA-C型患者留置尿管/造瘺明顯提前(P<0.05);運動癥狀首發(fā)較自主神經(jīng)癥狀首發(fā)的患者輔助行走所需時間明顯縮短(P<0.05);不同性別、自主神經(jīng)功能癥狀，RBD有無或出現(xiàn)的早晚不同，患者之間疾病進(jìn)展均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。發(fā)病年齡、UMSARS總分與疾病進(jìn)展整體呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)趨勢，其中發(fā)病年齡與從發(fā)病至輔助行走時間呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，發(fā)病年齡越晚，輔助行走越早。

表1 患者UMSARS評分較基線進(jìn)展情況(x±s,分)因素UMSARS-ⅠUMSARS-ⅡUMSARS總分UMSARS總分平均進(jìn)展率基線(n=284)21.47±7.9019.57±9.3941.09±16.33/隨訪3個月增加分值(n=257)0.89±1.101.39±0.982.25±1.915.5%隨訪6個月增加分值(n=219)1.74±1.593.73±2.844.95±6.5313.2%隨訪1年增加分值(n=132)4.77±3.396.13±6.8410.21±5.9924.2%隨訪2年增加分值(n=53)9.73±7.3211.69±6.7720.15±9.4649.1%

表2 不同分型MSA患者疾病進(jìn)展的比較[M(Q25,Q75),年]因素C型(n=184)P型(n=100)Z值P值發(fā)病至輔助行走所需時間3.00(2.00,4.00)3.00(2.00,4.00)-1.0870.277發(fā)至依靠輪椅所需時間4.00(3.00,6.00)4.00(2.00,5.00)-0.9500.342發(fā)病至臥床所需時間5.00(4.00,6.00)5.00(4.00,6.00)-0.0140.988發(fā)病至留置胃管所需時間5.00(3.00,8.00)5.00(1.75,6.25)-1.0140.311發(fā)病至留置尿管/造瘺所需時間5.00(3.75,6.25)4.00(2.00,5.00)-2.1010.036生存期6.00(4.00,8.00)5.00(5.00,7.00)-0.0100.992

表3 不同首發(fā)癥狀疾病進(jìn)展的比較[M(Q25,Q75),年]因素運動首發(fā)(n=119)自主神經(jīng)癥狀首發(fā)(n=165)Z值P值發(fā)病至輔助行走所需時間2.00(2.00,4.00)3.00(2.00,4.00)-2.0540.040發(fā)至依靠輪椅所需時間4.00(3.00,5.50)4.00(3.00,5.50)-0.9720.331發(fā)病至臥床所需時間5.00(3.00,7.00)5.00(4.00,6.00)-0.3410.733發(fā)病至留置胃管所需時間6.00(2.00,8.50)5.00(3.25,6.00)-0.7140.475發(fā)病至留置尿管/造瘺所需時間2.00(4.00,6.50)4.00(3.25,5.75)-0.2010.841生存期5.00(4.00,7.00)6.00(5.00,8.00)-1.3660.172

表4 不同自主神經(jīng)癥狀患者疾病進(jìn)展的比較(x±s,年)因素體位性低血壓(n=23)排尿障礙(n=84)體位性低血壓合并排尿障礙(n=177)F值P值發(fā)病至輔助行走所需時間2.46±1.813.53±2.053.32±2.111.3870.253發(fā)至依靠輪椅所需時間4.22±2.114.42±2.114.50±2.460.0610.941發(fā)病至臥床所需時間4.50±0.715.25±2.885.11±2.520.0790.924發(fā)病至留置胃管所需時間4.93±3.545.48±3.605.00±2.740.2510.780發(fā)病至留置尿管/造瘺所需時間/4.72±3.234.62±2.770.0510.822生存期6.57±3.556.57±2.806.37±2.770.0580.943

表5 發(fā)病年齡及UMSARS總分與疾病進(jìn)展的相關(guān)性(n=284)因素發(fā)病年齡r值P值UMSARS總分r值P值發(fā)病至輔助行走所需時間-0.1950.011-0.0980.254發(fā)至依靠輪椅所需時間-0.1540.084-0.0900.371發(fā)病至臥床所需時間-0.0590.649-0.1940.187發(fā)病至留置胃管所需時間-0.0960.619-0.2350.280發(fā)病至留置尿管/造瘺所需時間-0.2460.104-0.1920.256生存期-0.341<0.001-0.3040.016

2.3 死因分析 見表1～表5。截至本次隨訪結(jié)束，共有105例MSA患者離世，生存期最短為2年，最長15年，中位生存期為6年，平均為(6.44±2.80)年?；颊?年生存率為73.3%，10年生存率則為16.2%。排除突發(fā)性死亡(自殺、窒息、猝死)等死因后，平均生存期為(6.26±2.74)年。突發(fā)性死亡與非突發(fā)性死亡患者生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義。不同分型、性別、起病癥狀、自主神經(jīng)癥狀，RBD有無或出現(xiàn)的早晚不同患者的生存期差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。生存期與發(fā)病年齡(P<0.001)、UMSARS總分(P<0.05)呈負(fù)相關(guān)，發(fā)病年齡越晚、UMSARS評分越高，患者生存期越短;Kaplan-Meier法及Cox生存分析亦顯示性別、起病癥狀、運動分型，RBD有無或出現(xiàn)的早晚對患者的生存期無顯著影響(均P>0.05)?；颊咚劳鲈蛑?，呼吸道感染43例(41.0%)、猝死18例(17.1%)、窒息14例(13.3%)、多臟器衰竭10例(9.5%)、營養(yǎng)消耗性疾病7例(6.7%)、心腦血管病5例(4.8%)、尿路感染4例(3.8%)、癌癥2例(1.9%)、自殺2例(1.9%)。不同運動分型、性別、起病癥狀、自主神經(jīng)功能癥狀，RBD有無或出現(xiàn)的早晚不同，患者死亡原因的分布差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

3 討 論

MSA是一種病因不明的、散發(fā)的、中老年起病的神經(jīng)系統(tǒng)變性病[2]。本研究顯示，MSA中位發(fā)病年齡54歲，平均(54.35±7.94)歲，C型/P型1.84∶1，男/女1.43∶1，C型較P型更多，男性多于女性。這與日本學(xué)者的研究結(jié)論[7]基本一致，但歐洲國家的研究[8]則顯示P型是主要的運動亞型，提示MSA可能存在地域和表型的差異。起病形式方面，本研究MSA多以自主神經(jīng)癥狀首發(fā)(58.1%)，這與國內(nèi)一項研究[6]結(jié)果(61.8%)接近，國外則有研究[9]顯示MSA自主神經(jīng)癥狀首發(fā)比例更高(73.0%)，但亦有研究顯示其患者以運動首發(fā)為主(61.0%)[10]，甚至更高(72.3%)[5]?？紤]與本病起病隱匿，部分早期癥狀易被忽視可能有關(guān)，提示早期關(guān)注患者運動或非運動癥狀的必要性。

MSA屬于帕金森疊加綜合征的一種，相較于原發(fā)性帕金森病，尚無確認(rèn)有效的治療方法，惡化迅速、預(yù)后不良。歐美國家的研究顯示，MSA患者UMSARS總分與基線評分相比半年、1年、2年的進(jìn)展率分別為10.93%、18.93%、32.65%[3]，平均生存期為7.51年[11]、9.8年[9];日本學(xué)者的研究[5]顯示，MSA患者從發(fā)病到輔助行走、依靠輪椅、臥床和死亡的中位時間分別為3年、5年、8年和9年;發(fā)病5年內(nèi)輔助行走、依靠輪椅和臥床的比例分別為78.4%、59.4%和31.6%，患者5年和10年生存率分別為83.5%和39.9%，運動癥狀起病的患者需要輔助行走和需坐輪椅的風(fēng)險增加。本次研究相比于上述國家的研究結(jié)果顯示出我國MSA患者進(jìn)展更為迅速、生存期更短，這與我國華西醫(yī)院的另一項研究[11]結(jié)論基本一致。分析認(rèn)為，本病目前尚無特效療法，是否精心護(hù)理、對癥支持治療方面的差異是影響患者生存期的關(guān)鍵因素。

本次研究發(fā)現(xiàn)，不同性別、運動分型、起病癥狀、自主神經(jīng)癥狀，以及RBD有或無、出現(xiàn)早晚不同，患者疾病進(jìn)程和生存期無明顯差異，以往大多研究也提示性別、運動分型[3,11-12]、起病癥狀[11]不對患者的生存期造成影響，但亦有研究[13]顯示早期即有RBD的患者疾病進(jìn)展更快，P型患者較C型患者生存期更短[8]，自主神經(jīng)癥狀起病的患者生存率更低[11]，一定程度提示了RBD、運動分型、起病癥狀可能并非影響MSA患者生存期的關(guān)鍵因素。另外，發(fā)病年齡與疾病進(jìn)展整體呈負(fù)相關(guān)趨勢，其中發(fā)病年齡與從發(fā)病至輔助行走時間負(fù)相關(guān)，發(fā)病年齡與生存期顯著負(fù)相關(guān)，這與日本學(xué)者的另一項研究[14]結(jié)論一致，提示較晚的發(fā)病年齡是患者快速進(jìn)展的獨立危險因素。本研究中UMSARS基線評分與生存期負(fù)相關(guān)，與其他研究[11-12]的結(jié)果也基本一致，提示高的UMSARS評分可能是MSA短生存期的預(yù)測因子。本研究中還發(fā)現(xiàn)P型較C型患者留置尿管/造瘺時間更早，但二型首發(fā)癥狀分布未見明顯差異，或提示P型患者合并更為嚴(yán)重的排尿障礙;運動癥狀首發(fā)的患者較自主神經(jīng)癥狀首發(fā)的患者更早需要輔助行走，但在其他疾病進(jìn)展節(jié)點中未見顯著差異，提示患者運動癥狀在發(fā)病早期進(jìn)展迅速的可能。

死因方面，MSA患者主要死因為呼吸道感染，與以往研究[6]結(jié)論基本一致。MSA患者疾病后期活動受限，以臥床狀態(tài)為主，長期臥位加上咽喉肌麻痹引起誤吸、肺部感染風(fēng)險明顯增加，因此專業(yè)的護(hù)理尤為重要。猝死、窒息等突發(fā)性死亡亦不容忽視，MSA的突發(fā)性死亡主要包括中樞呼吸紊亂、痰和食物引起的窒息、心臟自主性障礙等，也可為這些因素混合造成患者的死亡[15]，其中可能涉及多種復(fù)雜的機制。有研究顯示，MSA無夜間喘鳴者呼吸道感染率高于夜間喘鳴者，而夜間喘鳴者猝死發(fā)生率高于無夜間喘鳴者[6]，阻塞性睡眠呼吸暫停增加MSA夜間死亡的風(fēng)險[16]，提示早期關(guān)注患者的部分特征性癥狀并采取相應(yīng)措施，可能對預(yù)防患者的死亡具有重要意義。

綜上所述，在我國患者群體中，MSA是一種中老年發(fā)病、C型多于P型，男性多于女性，進(jìn)展迅速、預(yù)后不良的神經(jīng)系統(tǒng)變性病。P型患者較C型留置尿管/造瘺時間更早，發(fā)病年齡晚、運動癥狀首發(fā)的患者早期輔助行走的風(fēng)險增加，發(fā)病年齡晚、UMSARS評分高可能是患者生存期短的獨立預(yù)測因素。