高進 李翠 尹睿卓 馬新稱 王慧陽 龔春暉 陳承瑜 曹暉

中圖分類號 R284.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）02-0160-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.02.06

摘 要 目的 建立銀黃吸入溶液的指紋圖譜，并同時測定新綠原酸、綠原酸、隱綠原酸的含量。方法 以黃芩苷為參照峰，采用高效液相色譜（HPLC）法建立銀黃吸入溶液的指紋圖譜;以綠原酸為參照物，采用斜率校正法計算新綠原酸、隱綠原酸的相對校正因子，再根據(jù)相對校正因子計算兩者的含量，并將上述一測多評（QAMS）法的檢測結(jié)果與外標法進行比較。結(jié)果 10批銀黃吸入溶液共有18個共有峰，與對照指紋圖譜的相似度均大于0.90;共指認了7個共有峰，分別為黃芩苷、新綠原酸、綠原酸、隱綠原酸、異綠原酸B、3，5-二-O-咖啡?？鼘幩岷?，5-二-O-咖啡?？鼘幩?。新綠原酸、綠原酸、隱綠原酸檢測進樣量的線性范圍分別為0.025 0～1.247 4 μg（r=0.999 7）、0.039 3～1.178 7 μg（r=0.999 9）、0.031 6～1.184 1 μg（r=0.999 9）;精密度、重復(fù)性、穩(wěn)定性（48 h）試驗的RSD均小于 1.0%;平均加樣回收率分別為93.92%（RSD=1.32%，n=6）、94.46%（RSD=1.45%，n=6）、93.93%（RSD=1.57%，n=6）。新綠原酸、隱綠原酸相對于綠原酸的相對校正因子分別為1.068、1.233。QAMS法測得新綠原酸、隱綠原酸含量分別為0.301 8～0.386 3、0.262 5～0.362 5 mg/mL，外標法測得新綠原酸、綠原酸、隱綠原酸含量分別為0.302 6～0.387 2、0.231 0～0.334 0、0.261 6～0.361 3 mg/mL;兩種方法含量測定結(jié)果（綠原酸除外）的偏差均不高于0.20%。結(jié)論 所建HPLC指紋圖譜穩(wěn)定、可行，所建QAMS法準確、重復(fù)性好;HPLC指紋圖譜結(jié)合QAMS法可用于銀黃吸入溶液的質(zhì)量控制。

關(guān)鍵詞 銀黃吸入溶液;高效液相色譜法;指紋圖譜;酚酸類成分;一測多評法;含量測定

Establishment of the fingerprints of Yinhuang solution for inhalation and content determination of phenolic acids

GAO Jin1，2，LI Cui1，2，YIN Ruizhuo2，MA Xincheng2，WANG Huiyang2，GONG Chunhui2，CHEN Chengyu1，2， CAO Hui1[1. College of Pharmacy， Jinan University， Guangzhou 510632， China; 2. Increasepharm（Hengqin） Institute Co.， Limited/National Engineering Research Center for Modernization of Traditional Chinese Medicine New Drug Delivery System Branch/Guangdong Province Engineering Research Center for Aerosol Inhalation Preparation， Guangdong Zhuhai 519000， China]

ABSTRACT ? OBJECTIVE To establish the fingerprints for Yinhuang solution for inhalation and determine the contents of neochlorogenic acid， chlorogenic acid and cryptochlorogenic acid simultaneously. METHODS Using baicalin as reference， the fingerprints of Yinhuang solution for inhalation were established by high performance liquid chromatography （HPLC）. Relative correction factors of neochlorogenic acid and cryptochlorogenic acid were calculated by slope correction method， using chlorogenic acid as reference; the contents of them were calculated according to relative correction factor. The results of quantitative analysis of multi-components by single marker （QAMS） were compared with those of external standard method （ESM）. RESULTS There were 18 common peaks in the fingerprints of 10 batches of Yinhuang solution for inhalation， and their similarities with reference fingerprint were higher than 0.90. A total of 7 common peaks were identified as baicalin， neochlorogenic acid， chlorogenic acid， cryptochlorogenic acid， isochlorogenic acid B， 3，5-di-O-caffeoylquinic acid and 4，5-di-O-caffeoylquinic acid. The linear range of neochlorogenic acid， chlorogenic acid and cryptochlorogenic acid were 0.025 0-1.247 4 μg（r=0.999 7）， 0.039 3-1.178 7 μg（r=0.999 9）， 0.031 6-1.184 1 μg（r=0.999 9）， respectively. RSDs of precision， reproducibility and stability tests （48 h） were all lower than 1.0%. The average recoveries were 93.92%（RSD=1.32% ，n=6）， 94.46%（RSD=1.45%，n=6）， 93.93%（RSD=1.57%，n=6）. Relative correction factors of neochlorogenic acid and cryptochlorogenic acid were 1.068 and 1.233. The contents of neochlorogenic acid and cryptochlorogenic acid determined by QAMS method were 0.301 8-0.386 3 and 0.262 5-0.362 5 mg/mL， respectively. The contents of neochlorogenic acid， chlorogenic acid and cryptochlorogenic acid by ESM were 0.302 6-0.387 2， 0.231 0- 0.334 0， 0.261 6-0.361 3 mg/mL， respectively. The deviations of the content determination results of the two methods （except for chlorogenic acid） were both not higher than 0.20%. CONCLUSIONS Established HPLC fingerprints are stable and feasible. Established QAMS method is accurate and rapid. HPLC fingerprint combined with QAMS can be used for the quality control for Yinhuang solution for inhalation.

KEYWORDS ? Yinhuang solution for inhalation; high performance liquid chromatography; fingerprint; phenolic acids; quantitative analysis multi-components by single marker;content determination

銀黃制劑主要由金銀花提取物和黃芩提取物組成，具有疏風(fēng)解表、清熱解毒之功效，可用于臨床治療外感風(fēng)熱和肺胃熱盛所致的咽干、咽痛、喉核腫大、口渴、發(fā)熱、急慢性扁桃體炎、急慢性咽炎、上呼吸道感染等[1-2]。該藥主要含有酚酸類和黃酮類成分，其中酚酸類成分新綠原酸、綠原酸、隱綠原酸為金銀花的主要活性成分，具有抗炎、抑菌等藥理作用[3-4];黃酮類成分黃芩苷為黃芩的主要活性成分，具有抗過敏、抗炎、解熱、抗腫瘤等藥理作用[5-6]。

現(xiàn)有銀黃制劑的劑型包括顆粒劑、片劑、膠囊劑、口服液、注射液等[7-8]。相比上述傳統(tǒng)劑型，霧化吸入制劑具有起效劑量低、生物利用度高等優(yōu)勢，應(yīng)用前景廣闊[9]。目前，關(guān)于銀黃制劑的質(zhì)量標準研究多涉及指紋圖譜的建立及以綠原酸為指標的含量測定[1-2]。由于中藥制劑成分復(fù)雜，僅以單一成分作為指標無法全面反映制劑的質(zhì)量。銀黃吸入溶液由國內(nèi)某藥物研究院有限公司首次研發(fā)，其工藝與銀黃口服液、注射液不盡相同，且尚未有相關(guān)霧化吸入產(chǎn)品上市，因此亟需建立銀黃吸入溶液的質(zhì)量標準。指紋圖譜具有特征性強、重現(xiàn)性好和可操作性強的特點，可全面系統(tǒng)地表征中藥中各化學(xué)成分及其相對含量[10]。一測多評（quantitative analysis multi-components by single marker，QAMS）法可通過單一對照品來實現(xiàn)對多個成分的同步測定，含量測定結(jié)果準確度高，還具有節(jié)約實驗耗材、簡化操作步驟、節(jié)省測定時間等優(yōu)點[11-12]。考慮到銀黃吸入溶液中新綠原酸、隱綠原酸對照品難以獲取，檢測成本較高，故本研究建立了銀黃吸入溶液的高效液相色譜（high performance liquid chromatography，HPLC）指紋圖譜，并采用QAMS法同時測定了制劑中新綠原酸、綠原酸、隱綠原酸的含量，旨在為銀黃吸入溶液的質(zhì)量控制及后續(xù)藥效學(xué)研究提供參考。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用主要儀器有1260 Infinity Ⅱ型HPLC儀及配備的OpenLab CDS2.3網(wǎng)絡(luò)版工作站、G7117A型檢測器、G7014A型液相泵、G7129B型進樣器、G7116B型柱溫箱（美國Agilent公司），SQP型十萬分之一電子分析天平[賽多利斯科學(xué)儀器（北京）有限公司]，Master-s15型純水機（上海和泰儀器有限公司）等。

1.2 主要藥品與試劑

銀黃吸入溶液[盈科瑞（橫琴）藥物研究院有限公司，批號分別為CP-201229-01、CP-201231-01、CP-210106- 01、CP-201204-01、CP-201205-02、CP-201214-01、CP- 200805-05、CP-200805-06、CP-200814-04、CP-201127- 02，編號依次為S1～S10];黃芩苷對照品（批號110715- 201821，純度95.4%）、綠原酸對照品（批號110753- 201817，純度96.8%）、3，5-二-O-咖啡?？鼘幩釋φ掌罚ㄅ?11782-201807，純度94.3%）、4，5-二-O-咖啡?？鼘幩釋φ掌罚ㄅ?11894-201102，純度94.1%）均購自中國食品藥品檢定研究院;新綠原酸對照品（批號DST200521-015，純度97.6%）、隱綠原酸對照品（批號DST200521-035，純度97.5%）均購自成都樂美天醫(yī)藥科技有限公司;異綠原酸B對照品（批號000319-201912，純度98.3%）購自江西佰草源生物科技有限公司;黃芩提取物[盈科瑞（橫琴）藥物研究院有限公司實驗室自制，批號2-Z-201121-01];乙腈、磷酸均為色譜純，其余試劑均為分析純，水為超純水。

2 方法與結(jié)果

2.1 HPLC指紋圖譜的建立

2.1.1 色譜條件 以Welch Ultimate? XB-C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）為色譜柱，以乙腈（A）-0.4%磷酸溶液（B）為流動相進行梯度洗脫（0～14 min，8%A→15%A;14～20 min，15%A→16%A;20～22 min，16%A→26%A;22～30 min，26%A→28%A;30～40 min，28%A→60%A）;檢測波長為240 nm;柱溫為30 ℃;流速為1.0 mL/min;進樣量為10 μL。

2.1.2 對照品溶液的制備 精密稱取黃芩苷對照品適量，加甲醇溶解并稀釋，搖勻，制得黃芩苷質(zhì)量濃度為0.2 mg/mL的指紋圖譜對照品溶液。另取新綠原酸、綠原酸、隱綠原酸、異綠原酸B、3，5-二-O-咖啡?？鼘幩?、4，5-二-O-咖啡?？鼘幩釋φ掌愤m量，加50%甲醇溶解并稀釋，搖勻，制成上述成分質(zhì)量濃度分別為40、40、40、10、5、10 μg/mL的單一對照品溶液。

2.1.3 供試品溶液的制備 精密量取銀黃吸入溶液1 mL，置于10 mL棕色量瓶中，加50%甲醇稀釋并定容，搖勻，經(jīng)0.22 μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，即得。

2.1.4 精密度試驗 取“2.1.3”項下供試品溶液（編號S2），按“2.1.1”項下色譜條件連續(xù)進樣測定6次，以16號峰（黃芩苷）為參照，記錄各共有峰的相對保留時間和相對峰面積。結(jié)果顯示，18個共有峰相對保留時間的RSD為0～0.18%（n=6），相對峰面積的RSD為0.04%～1.19%（n=6），表明方法精密度良好。

2.1.5 重復(fù)性試驗 取銀黃吸入溶液（編號S2），共6份，按“2.1.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.1.1”項下色譜條件進樣測定，以16號峰（黃芩苷）為參照，記錄各共有峰的相對保留時間和相對峰面積。結(jié)果顯示，18個共有峰相對保留時間的RSD為0.05%～0.26%（n=6），相對峰面積的RSD為0.54%～2.31%（n=6），表明方法重復(fù)性良好。

2.1.6 穩(wěn)定性試驗 取“2.1.3”項下供試品溶液（編號S2），分別于室溫下放置0、2、4、8、16、24、36、48 h時按“2.1.1”項下色譜條件進樣測定，以16號峰（黃芩苷）為參照，記錄各共有峰的相對保留時間和相對峰面積。結(jié)果顯示，18個共有峰相對保留時間的RSD為0.07%～0.44%（n=8），相對峰面積的RSD為0.15%～2.91%（n=8），表明供試品溶液于室溫下放置48 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.1.7 指紋圖譜的建立 取10批銀黃吸入溶液，按“2.1.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.1.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖。采用《中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)（2012版）》對10批銀黃吸入溶液的色譜圖進行分析，以S1為參照圖譜，采用中位數(shù)法自動匹配，得到10批銀黃吸入溶液的疊加指紋圖譜和對照指紋圖譜（R），詳見圖1。由圖1可見，10批銀黃吸入溶液中共有18個共有峰。

2.1.8 共有峰的指認 通過與“2.1.2”項下各對照品溶液（按“2.1.1”項下色譜條件進樣測定所得）及供試品溶液（編號S2）的色譜圖（圖2）進行比對，共指認了7個共有峰，分別為新綠原酸（1號峰）、綠原酸（5號峰）、隱綠原酸（7號峰）、異綠原酸B（13號峰）、3，5-二-O-咖啡?？鼘幩幔?4號峰）、4，5-二-O-咖啡酰奎寧酸（15號峰）和黃芩苷（16號峰）。因黃芩苷色譜峰的響應(yīng)值較大、分離度較好，故以黃芩苷峰為參照峰。

2.1.9 相似度評價 采用《中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)（2012版）》對10批銀黃吸入溶液進行相似度評價。結(jié)果顯示，10批樣品與對照指紋圖譜的相似度均大于0.90（黃芩苷峰面積超過總峰面積的60%，未參與相似度計算），表明10批銀黃吸入溶液的化學(xué)成分種類相近，制備工藝較為穩(wěn)定。結(jié)果見表1。

2.2 3種成分的含量測定

2.2.1 色譜條件 以Welch Ultimate? XB-C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）為色譜柱，以乙腈（A）-0.4%磷酸溶液（B）為流動相進行梯度洗脫（0～14 min，8%A→15%A;14～20 min，15%A→16%A;20～22 min，16%A→26%A;22～30 min，26%A→28%A;30～40 min，28%A→60%A）;檢測波長為327 nm;柱溫為30 ℃;流速為1.0 mL/min;進樣量為10 μL。

2.2.2 混合對照品溶液的制備 精密稱取新綠原酸、綠原酸、隱綠原酸對照品適量，加50%甲醇溶解并稀釋，搖勻，制成上述成分質(zhì)量濃度分別為24.95、39.29、31.58 μg/mL的混合對照品溶液。

2.2.3 供試品溶液的制備 同“2.1.3”項。

2.2.4 空白對照溶液及陰性樣品溶液的制備 取50%甲醇，經(jīng)0.22 μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，即得空白對照溶液。取黃芩提取物適量，置于10 mL棕色量瓶中，加50%甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，經(jīng)0.22 μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，即得缺金銀花藥材的陰性樣品溶液。

2.2.5 系統(tǒng)適用性試驗 取上述混合對照品溶液、供試品溶液（編號S2）、空白對照溶液及陰性樣品溶液，按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖，詳見圖3。由圖3可見，空白對照溶液及陰性樣品溶液未干擾測定，各待測成分色譜峰與相鄰色譜峰的分離度均大于1.5，理論板數(shù)均不低于10 000。

2.2.6 線性關(guān)系考察 取“2.2.2”項下混合對照品溶液為線性工作溶液Ⅰ。取新綠原酸、綠原酸、隱綠原酸質(zhì)量濃度分別為83.16、78.58、78.94 μg/mL的混合對照品溶液（取新綠原酸、綠原酸、隱綠原酸對照品，按“2.2.2”項下方法制備）為線性工作溶液Ⅱ。精密吸取線性工作溶液Ⅰ1、2、5、10 μL，線性工作溶液Ⅱ6、10、12、15 μL，按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，以進樣量（x，μg）為橫坐標、峰面積（y）為縱坐標進行線性回歸。結(jié)果見表2。

2.2.7 精密度試驗 精密吸取“2.2.2”項下混合對照品溶液，按“2.2.1”項下色譜條件連續(xù)進樣測定6次，記錄峰面積。結(jié)果顯示，新綠原酸、綠原酸、隱綠原酸峰面積的RSD分別為0.11%、0.09%、0.11%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.2.8 重復(fù)性試驗 取銀黃吸入溶液（編號S2），共6份，分別按“2.2.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并按外標法計算樣品含量。結(jié)果顯示，新綠原酸、綠原酸、隱綠原酸含量的RSD分別為0.50%、0.49%、0.47%（n=6），表明方法重復(fù)性良好。

2.2.9 穩(wěn)定性試驗 取“2.2.3”項下供試品溶液（編號S2），分別于室溫下放置0、2、4、8、16、24、36、48 h時按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。結(jié)果顯示，新綠原酸、綠原酸、隱綠原酸峰面積的RSD分別為0.12%、0.08%、0.13%（n=8），表明供試品溶液于室溫下放置48 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.2.10 加樣回收率試驗 取已知含量的銀黃吸入溶液（編號S2），每份0.5 mL，共6份，置于10 mL量瓶中，精密加入混合對照品溶液（取各對照品，按“2.2.2”項下方法制備，得各成分質(zhì)量濃度均為40 μg/mL的混合對照品溶液）4 mL，按“2.2.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并計算加樣回收率。結(jié)果顯示，新綠原酸、綠原酸、隱綠原酸的平均加樣回收率分別為93.92%、94.46%、93.93%，RSD均小于2.0%（n=6），表明方法準確度良好。結(jié)果見表3。

2.3 QAMS法

2.3.1 校正因子的計算 取銀黃吸入溶液，按“2.2.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定3次，記錄峰面積。以綠原酸為參照物（綠原酸對照品價格較為低廉，且易獲得），采用斜率校正法計算新綠原酸、隱綠原酸的相對校正因子（fs/i）：fs/i=ks/ki（式中，ki為待測成分斜率，ks為參照物斜率[11]）。結(jié)果顯示，新綠原酸、隱綠原酸的fs/i分別為1.068、1.233。

2.3.2 耐用性考察 取銀黃吸入溶液，按“2.2.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定3次，記錄峰面積，分別考察不同型號HPLC儀和色譜柱對新綠原酸等成分fs/i及相對保留時間的影響，結(jié)果見表4。由表4可見，在不同型號HPLC儀和色譜柱下，新綠原酸、隱綠原酸fs/i及相對保留時間的RSD均小于1.0%，表明不同型號HPLC儀和色譜柱對新綠原酸等成分fs/i和相對保留時間的影響較小，方法耐用性良好[10]。

2.4 外標法與QAMS法的含量測定結(jié)果

取10批銀黃吸入溶液，按“2.2.3”項下方法制備供試品溶液，以綠原酸為參照物，通過fs/i分別計算各樣品中新綠原酸、隱綠原酸的含量：Ci=Cs×Ai×fs/i/As（式中，Ai為待測成分峰面積，As為參照物峰面積，Ci為待測成分濃度，Cs為參照物濃度）;同時，采用外標法測定10批銀黃吸入溶液中新綠原酸、隱綠原酸的含量。每批樣品平行測定2次，并計算兩者的偏差：偏差=|（外標法檢測結(jié)果-QAMS法檢測結(jié)果）/（外標法檢測結(jié)果+QAMS法檢測結(jié)果）×100%|，結(jié)果見表5。由表5可見，兩種方法含量測定結(jié)果的偏差均不高于0.20%，表明兩種方法測定結(jié)果無明顯差異。

3 討論

本課題組前期對甲醇、50%甲醇、70%甲醇等不同樣品提取溶劑進行了考察。結(jié)果顯示，所得供試品溶液的含量測定結(jié)果無顯著差異，但當以50%甲醇為溶劑時，所得供試品溶液指紋圖譜的色譜峰峰形更好，故選擇50%甲醇為提取溶劑。有研究發(fā)現(xiàn)，銀黃制劑指紋圖譜的檢測波長為235～350 nm[13-16]。在參考上述文獻的基礎(chǔ)上，本課題組比較了不同檢測波長（210、235、240、325、350 nm）下的色譜圖，結(jié)果顯示，當以240 nm為檢測波長時，所得色譜圖的信息量較大，各色譜峰分離較好，故選擇指紋圖譜的檢測波長為240 nm?？紤]到綠原酸等酚酸類成分在327 nm波長下的響應(yīng)值最大，且各色譜峰分離較好，故選擇327 nm為含量測定的檢測波長。同時，本課題組前期又對銀黃吸入溶液中間體與成品中的酚酸類成分進行了初步測定，結(jié)果顯示，3，5-二-O-咖啡?？鼘幩帷惥G原酸B、4，5-二-O-咖啡酰奎寧酸的含量均低于0.2 mg/mL，而綠原酸、新綠原酸、隱綠原酸的含量均高于0.2 mg/mL，且后三者在生產(chǎn)過程中穩(wěn)定，故選定綠原酸、新綠原酸、隱綠原酸為含量測定的指標成分。

含量測定結(jié)果顯示，QAMS法測得新綠原酸、隱綠原酸含量分別為0.301 8～0.386 3、0.262 5～0.362 5 mg/mL;外標法測得新綠原酸、綠原酸、隱綠原酸含量分別為0.302 6～0.387 2、0.231 0～0.334 0、0.261 6～0.361 3 mg/mL;外標法和QAMS法測得新綠原酸、隱綠原酸含量的偏差均不高于0.20%，表明兩種方法測定結(jié)果無明顯差異，提示QAMS法準確、可靠。此外，相比外標法，QAMS法解決了新綠原酸、隱綠原酸對照品難以獲得的問題，降低了分析檢測成本[10]。

綜上所述，本研究所建HPLC指紋圖譜可穩(wěn)定、全面地反映銀黃吸入溶液的質(zhì)量差異，同時QAMS法能準確地測定銀黃吸入溶液中新綠原酸、綠原酸、隱綠原酸等成分的含量，為銀黃吸入溶液的質(zhì)量控制提供了參考，也為該制劑后續(xù)的藥效學(xué)評價提供了技術(shù)支持。

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（收稿日期：2021-08-11 修回日期：2021-11-10）

（編輯：陳 宏）