張文文， 郝珊瑚， 王治國， 紀立秋， 葛香妍， 李 根， 王有超， 張國旭

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 核醫(yī)學科，遼寧 沈陽 110016

骨轉移為惡性腫瘤晚期常見的并發(fā)癥之一，分化型甲狀腺癌(dfferentiated thyroid carcinoma，DTC)總體預后良好，但部分患者一旦出現(xiàn)骨轉移，10年生存率僅為13%～21%[1]。骨痛是骨轉移瘤患者的常見癥狀，疼痛嚴重時患者難以忍受，影響日常生活及睡眠[2-3]。如何緩解骨轉移瘤患者的疼痛，提高生存質量，一直是臨床治療難題。本研究旨在探討采用放射性碘125(iodine-125,125I)粒子植入聯(lián)合鍶核素89(strontium nuclide 89,89Srcl2)及云克治療碘131(iodine-131,131I)難治性分化型甲狀腺癌(radiodine-refractory differentiated thyroid carcinoma，RAIR-DTC)骨轉移瘤的臨床療效。現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院自2016年1月至2018年10月收治的57例確診為131I RAIR-DTC骨轉移瘤患者為研究對象。其中，男性15例，女性42例；年齡26～76歲，平均年齡55.79歲；濾泡狀甲狀腺癌46例，乳頭狀甲狀腺癌11例。所有患者治療前均行CT或磁共振、全身骨顯像及全身碘顯像檢查，經影像學證實后均行局部活檢組織學再次證實骨轉移。根據(jù)《2015年美國甲狀腺協(xié)會成人甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌管理指南》中規(guī)定的131I RAIR-DTC常用定義[4]：病灶從未攝碘；病灶無法持續(xù)攝碘；部分病灶攝碘，而部分病灶不攝碘；盡管病灶明顯攝碘，但病灶仍出現(xiàn)進展。符合以上任一點，即為RAIR-DTC。57例患者均為RAIR-DTC。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 試劑與儀器 使用美國GE公司生產的Discovery VCT PET/CT所配置的64排CT常規(guī)掃描。植入器械：植入槍及推送頂針由浙江象山生產。采用日本八光15～20 cm×18 G穿刺針；使用廣州航視2.3版放射性粒子治療計劃系統(tǒng)(treatment plan system，TPS)，125I粒子源為北京原子高科股份有限公司生產，粒子長4.5 mm，直徑0.8 mm，全封閉鈦殼，粒子活度0.4～0.8 mCi，半衰期59.6 d，組織穿透距離17 mm，粒子采用高溫高壓蒸汽消毒法滅菌。全身骨顯像及全身碘顯像采用西門子公司Symbia T16 SPECT/CT系統(tǒng)。血清甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)檢測采用化學發(fā)光法進行測定，儀器為索靈-LIAISON化學發(fā)光儀，試劑盒由索靈-LIAISON提供。

1.3 治療方法

1.3.189Srcl2內照射治療 7例患者均給予89Srcl2內照射治療，治療前完善相關實驗室檢查，包括血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、血鈣、甲功五項及Tg等。治療時采用89Sr注射液(成都中核高通同位素股份有限公司，國藥準字：H20041312)。用量：每次靜脈注射100～150 MBq(4 mCi)/人次，對于體質量較重或較輕患者，按1.5～2.0 MBq(40～50 μCi)/kg計算給藥劑量。治療方法：藥品啟封后，于1～2 min將所需89Srcl2一次性緩慢靜脈注射入患者體內。

1.3.2 云克治療89Srcl2注射液靜脈注射治療前1個月，先使用云克(锝99Tc亞甲基二膦酸鹽注射液)治療。無菌條件下，將A劑5 ml注入到B劑瓶中，充分振搖，使凍干物溶解，室溫靜置5 min，即制得锝99Tc亞甲基二膦酸鹽注射液。0.9%氯化鈉注射液250 ml+锝99Tc亞甲基二膦酸鹽注射液5組。靜脈輸液，1次/d，共10 d。

1.3.3125I粒子植入 將術前1周內增強CT掃描圖像導入TPS系統(tǒng)進行設計，盡量避開重要組織和器官。勾畫大體腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)和計劃靶體積(planning target volume，PTV)，設定合適的處方劑量(100～160 Gy)及粒子活度(0.4～0.8 mCi)，進行粒子數(shù)量計算和粒子布源，模擬出最佳進針途徑。并獲取術前計劃參數(shù)D90、D100(90%、100%腫瘤體積接受的處方劑量)。患者術前完善各項實驗室檢查，評估手術風險及手術安全核查。建立靜脈通路；進行呼吸訓練以減少手術過程中因呼吸活動度導致的插植偏差；疼痛難以耐受患者可術前30 min給予曲馬多鎮(zhèn)痛(口服50～100 mg/次)，刺激性咳嗽者給予磷酸可待因片(口服，15～30 mg/次)鎮(zhèn)咳。依照病灶部位選取不同體位，在病變對應皮膚區(qū)域放置體外定位光柵，行CT掃描定位選取穿刺點，2%的利多卡因局部逐層浸潤麻醉，確定穿刺路徑的深度及角度，按照TPS計劃逐層布針。術中依據(jù)CT掃描對植入針的位置、方向進行調整，使針進入病灶深度為穿過腫瘤中心且距腫瘤邊緣0.5 cm。然后以后退的方式每隔0.5～1.0 cm植入粒子，從周圍向中心補充粒子，參考已植入針的位置再次布針，直至植入完成。植入時應注意避開重要血管及神經，手術過程中監(jiān)測患者的生命體征，同時觀察患者的神志意識、疼痛、呼吸等情況。手術完成后按壓穿刺點10～20 min。操作完成后，即可將CT圖像傳入TPS行術后驗證、識別粒子、計算等劑量分布曲線(dose-volume histogram，DVH)，統(tǒng)計D90、D100。

1.4 觀察指標及療效評價標準 分別于治療前后，記錄并比較兩種治療方式患者功能狀態(tài)評分(Karnofsky，KPS)、疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)。于術后1個月，比較不同疼痛評分患者疼痛緩解率[5]。按照世界衛(wèi)生組織實體瘤近期療效判別標準評價患者骨轉移病灶療效[6]：完全緩解(complete response，CR)，骨轉移病灶完全消失并維持4周以上；部分緩解(partial response，PR)，病灶最大橫徑與最大直徑的乘積降低50%以上并維持4周以上，無新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定(stable response，SD)，兩徑乘積減少<50%以下或增加<25%，無新病灶產生；進展(progressive response，PD)，病灶兩徑乘積增加25%以上或出現(xiàn)新病灶。記錄并比較不同治療方式患者治療前后血清Tg水平與不良反應發(fā)生情況。

2 結果

2.1 疼痛緩解率比較 根據(jù)治療前3 d患者的疼痛評分，將其分為Ⅰ級組(1～3分，n=10)、Ⅱ級組(4～6分，n=19)、Ⅲ級組(7～10分，n=28)。Ⅰ級組、Ⅱ級組、Ⅲ級組患者疼痛緩解率分別為100.00%(10/10)、78.95%(15/19)、82.14%(23/28)。

2.2 KPS、VAS評分比較 治療后，89Srcl2+云克聯(lián)合粒子治療患者的KPS評分、VAS評分均明顯優(yōu)于89SrCl2+云克治療患者，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.3 不同治療方式患者骨轉移病灶療效比較89Srcl2+云克治療：CR 8例，PR 29例，SD 15例，PD 5例。89Srcl2+云克聯(lián)合粒子治療：CR 12例，PR 34例，SD 8例，PD 3例。89Srcl2+云克聯(lián)合粒子治療患者的骨轉移病灶治療有效率為80.70%(46/57)，明顯優(yōu)于89SrCl2+云克治療患者的64.91%(37/57)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4 患者治療前后血清Tg水平比較 治療前、89SrCl2+云克治療后3個月、89Srcl2+云克聯(lián)合粒子治療后3個月、89Srcl2+云克聯(lián)合粒子治療后6個月，患者的血清Tg水平分別為1 000 ng/ml、(995.62±301.92)ng/ml、(682.63±255.86)ng/ml、(221.62±192.47)ng/ml。與89SrCl2+云克治療后3個月比較，89Srcl2+云克聯(lián)合粒子治療后3、6個月患者的血清Tg水平均降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與89Srcl2+云克聯(lián)合粒子治療3個月比較，89Srcl2+云克聯(lián)合粒子治療后6個月的血清Tg水平降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.5 不同治療方式患者不良反應發(fā)生情況比較89SrCl2+云克治療期間，有少數(shù)患者出現(xiàn)一過性發(fā)熱、白細胞或血小板減少等不良反應,經對癥治療后癥狀均緩解。89Srcl2+云克聯(lián)合粒子治療期間，19例術后出現(xiàn)穿刺點少量出血，經局部壓迫后止血；患者術后均未出現(xiàn)發(fā)熱、感染，無放射性骨壞死及骨折等并發(fā)癥。隨訪6個月，57例患者術后均未發(fā)現(xiàn)125I粒子移位、脫落。

3 討論

RAIR-DTC骨轉移為一種全身性惡性病變，本研究納入患者均為成骨性與溶骨性骨轉移混合型的骨轉移灶，89Srcl2+云克聯(lián)合治療側重于成骨性骨轉移病灶，為更好地緩解患者骨痛及提高患者長期生存療效，本研究同時聯(lián)合125I粒子植入治療。多項研究報道，聯(lián)合治療可增強骨轉移疼痛和擴散的緩解，并降低不良反應發(fā)生率[7-12]。125I粒子為最常用的低能量放射性核素之一，因其具有放射性損傷低、防護簡單、應用安全等優(yōu)點，被廣泛應用于多種惡性腫瘤的臨床治療。目前，結合TPS系統(tǒng)的應用能更加精確的確定治療劑量、粒子空間分布及粒子數(shù)目。125I粒子植入治療惡性腫瘤的機制是通過持續(xù)性組織內照射，使腫瘤細胞有絲分裂受阻、再增殖減少，最終達到殺傷腫瘤細胞,控制腫瘤生長的目的。

本研究結果顯示，Ⅰ級組、Ⅱ級組、Ⅲ級組患者疼痛緩解率分別為100%(10/10)、78.95%(15/19)、82.14%(23/28)。這提示，與單獨采用125I粒子植入比較，患者早期疼痛緩解率明顯提升，且針對成骨性骨轉移病灶具有較好的治療效果。血清Tg水平是DTC治療后復發(fā)或轉移的重要定性指標[13]。在TgAb(-)情況下，血清Tg水平下降，往往為DTC治療有效的關鍵評價指標。有研究發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，經過125I放射性粒子植入治療3個月后測得血清Tg均值，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；半年后血清Tg平均水平繼續(xù)下降，與治療前對比具有顯著差異(P<0.05)，部分患者Tg值已接近或降至正常范圍內(在TSH抑制狀態(tài)下，以Tg<1 ng/ml為參考指標)。再通過影像學進行驗證，聯(lián)合治療3個月后，完全緩解組、部分緩解組患者腫瘤生物活性明顯抑制，穩(wěn)定組(病灶體積較前減少及無變化組)患者腫瘤生物活性部分抑制。兩者優(yōu)勢互補，不僅長期有效緩解了患者的疼痛癥狀，而且降低骨不良事件的發(fā)生率，一方面依靠89Srcl2+云克修復骨破壞的作用，一方面125I粒子植入對于軟組織腫塊的轉移瘤進行持續(xù)性的內放射治療，最大程度殺傷腫瘤細胞，控制了腫瘤生長。

綜上所述，采用89Srcl2+云克聯(lián)合125I粒子植入術治療131碘RAIR-DTC骨轉移瘤療效可靠。