王運(yùn)剛 程振國(guó) 張國(guó)棟

(新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院神經(jīng)外科，河南 新鄉(xiāng) 453000)

腦出血是老年患者常見神經(jīng)系統(tǒng)疾患，致死及致殘率較高，嚴(yán)重危害老年人群的健康。雖然目前有關(guān)腦出血治療的進(jìn)展已取得較大進(jìn)展，但患者的預(yù)后仍欠滿意〔1〕。搜尋潛在的預(yù)后標(biāo)志物對(duì)腦出血的治療、預(yù)后評(píng)估及回復(fù)患者家屬咨詢至關(guān)重要。白細(xì)胞介素(IL)-33是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的重要細(xì)胞因子，人源性IL-33由270個(gè)氨基酸構(gòu)成〔2〕。人體多個(gè)器官和組織均能分泌IL-33，如血管內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞〔2〕。既往研究發(fā)現(xiàn)IL-33兼具有促炎和抑炎的生物學(xué)功能，在多發(fā)性硬化〔3〕、阿爾茨海默病〔4〕及顱內(nèi)感染〔5〕等神經(jīng)系統(tǒng)疾患中發(fā)揮重要的作用。本研究擬探究老年腦出血患者血清細(xì)胞因子IL-33含量與病情嚴(yán)重度及預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 納入2018年1月至2019年6月新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院神經(jīng)外科收治的144例老年腦出血患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者頭顱CT確診腦出血；(2)患者發(fā)病時(shí)間24 h內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非自發(fā)性腦出血，如外傷、腫瘤或動(dòng)靜脈畸形所致腦出血；(2)既往腦出血、腦梗死或顱內(nèi)感染病史；(3)患者發(fā)病前服用抗血小板或抗凝藥物；(4)存在其他嚴(yán)重合并疾病，如嚴(yán)重的肝腎功能不全、慢性心功能不全等疾患。

1.2臨床信息收集 從電子病歷系統(tǒng)中收集患者的人口學(xué)信息及臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查資料，如患者年齡、性別、合并疾病(高血壓、糖尿病、冠心病等)、血低密度脂蛋白(LDL)水平、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油等指標(biāo)。

1.3神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估和影像學(xué)評(píng)估 使用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)定量評(píng)估患者腦出血的嚴(yán)重程度。早期神經(jīng)功能惡化定義為24 h內(nèi)NIHSS評(píng)分增加超過4分或24 h內(nèi)死亡。利用改良Rankin評(píng)分量表(mRS)評(píng)估患者出院后6個(gè)月的功能殘疾情況。若隨訪時(shí)mRS≥3分，則歸為預(yù)后不良組，mRS≤2分歸為預(yù)后良好組。所有患者入院后行頭顱CT檢查。使用ABC/2法測(cè)量顱內(nèi)出血量。

1.4血清IL-33檢測(cè) 術(shù)前采集患者靜脈全血，4℃，3 000 r/min離心20 min，收集上清，-80℃冰箱保存，備用。使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒(江蘇，碧云天公司)檢測(cè)血清IL-33含量。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法、t檢驗(yàn)及單因素分析。利用受試者工作特征(ROC)曲線明確二分類變量結(jié)局的最佳臨界值(Cut-off)、曲線下面積(AUC)及敏感性和特異性。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 患者1 w內(nèi)死亡率為16.67%(24/144)，6個(gè)月內(nèi)死亡率為25%(30/120)。6個(gè)月時(shí)預(yù)后不良患者占50%(45/90)?；颊吣挲g(69.13±7.12)歲；男87例，女57例；高血壓129例，糖尿病98例，總膽固醇(5.01±0.98)mmol/L，三酰甘油(2.21±0.42)mmol/L，LDL(2.83±0.49)mmol/L，HbA1c(6.73±0.55)%，空腹血糖(7.43±1.98)mmol/L，NIHSS評(píng)分(8.43±3.97)分。

2.2血清IL-33與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性 1 w〔(107.55±32.37)pg/ml vs (123.90±33.06)pg/ml,P=0.03〕及6個(gè)月〔(89.11±25.75) pg/ml vs (113.70±32.13)pg/ml,P<0.001〕存活患者入院時(shí)血清IL-33水平顯著低于死亡患者，且發(fā)病后6個(gè)月預(yù)后良好組入院時(shí)IL-33水平顯著高于預(yù)后不良組〔(125.18±32.78)pg/ml vs (102.22±27.28)pg/ml,P=0.001〕。入院血清IL-33水平與患者NIHSS評(píng)分(ρ=-0.54，P<0.001)和CT測(cè)量的血腫體積呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.37，P<0.001)。見圖1。

圖1 患者入院血清IL-33水平與NIHSS評(píng)分及血腫體積顯著相關(guān)

2.3患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 入院血清IL-33水平是老年腦出血患者1 w死亡率、6個(gè)月死亡率及6個(gè)月預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。在校正了患者年齡、性別、入院NIHSS評(píng)分及血腫體積后，入院時(shí)血清IL-33仍與患者1 w死亡率、6個(gè)月死亡率及6個(gè)月預(yù)后不良相關(guān)。見表1。

表1 入院時(shí)血清IL-33與患者預(yù)后的關(guān)系

2.4IL-33對(duì)血腫、功能惡化及預(yù)后的鑒別作用 IL-33鑒別患者血腫是否增大的AUC顯著高于血腫體積(0.79 vs 0.57，P=0.02);IL-33及NIHSS評(píng)分均能鑒別患者是否發(fā)生早期功能惡化。對(duì)于區(qū)分患者是否1 w內(nèi)死亡，血腫體積的AUC顯著高于IL-33(0.87 vs 0.64，P=0.001)和NIHSS評(píng)分(0.87 vs 0.63，P=0.001)。IL-33、NIHSS評(píng)分及血腫體積均能夠區(qū)分6個(gè)月時(shí)患者預(yù)后是否良好，AUC之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2，圖2。

表2 各指標(biāo)鑒別血腫是否增大、早期功能惡化、1 w和6個(gè)月內(nèi)死亡、6個(gè)月時(shí)功能預(yù)后是否良好的ROC曲線結(jié)果

A～E：IL-33鑒別血腫、早期神經(jīng)功能、1 w內(nèi)是否死亡、6個(gè)月是否死亡、6個(gè)月預(yù)后;①IL-33；②NIHSS評(píng)分；③血腫體積圖2 IL-33對(duì)血腫體積、早期神經(jīng)功能、1 w和6個(gè)月死亡6個(gè)月預(yù)后的鑒別

3 討 論

IL-33屬于IL-1家族的一員，該家族成員氨基酸序列高度同源〔2〕。體內(nèi)多種細(xì)胞均能夠分泌IL-33，如上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等。既往研究發(fā)現(xiàn)IL-33在不同疾病和狀態(tài)下的功能和作用各不相同。如Chia等〔6〕發(fā)現(xiàn)IL-33能夠刺激巨噬細(xì)胞激活和分泌多種促炎因子，從而參與哮喘的發(fā)作。然而，Kunes等〔7〕發(fā)現(xiàn)IL-33能夠誘導(dǎo)Th2免疫反應(yīng)而發(fā)揮抗炎作用。

近年來(lái)IL-33在腦血管疾病中的作用逐步得到重視。有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，IL-33能夠通過促進(jìn)Th2免疫反應(yīng)和抑制Th17免疫反應(yīng)發(fā)揮減輕缺血性腦損傷的作用〔8〕。本研究結(jié)果表明IL-33對(duì)腦出血患者具有保護(hù)作用。與本研究的發(fā)現(xiàn)相一致，Gao等〔9〕在小鼠腦出血模型中發(fā)現(xiàn)血清IL-33水平在腦出血發(fā)生后6 h即出現(xiàn)顯著下降，而外源性補(bǔ)充IL-33有助于減輕患鼠腦水腫及神經(jīng)元凋亡程度。另有研究〔10〕提示，腦室內(nèi)IL-33注射有助于改善腦出血小鼠的短期和長(zhǎng)期神經(jīng)功能。進(jìn)一步分子生物學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，IL-33能夠促進(jìn)大腦小膠質(zhì)細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞表型極化，后者可以減輕局部炎癥反應(yīng)和腦組織水腫程度。

本研究發(fā)現(xiàn)腦出血患者入院時(shí)血清IL-33水平與NIHSS評(píng)分及血腫體積呈顯著負(fù)相關(guān)，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致。例如Miao等〔11〕亦發(fā)現(xiàn)血清IL-33水平與患者NHISS評(píng)分和血腫體積顯著相關(guān)。Zhang等〔12〕的研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷性腦損傷患者血清IL-33高組預(yù)后顯著差于IL-33低者，再次表明血清IL-33的生物學(xué)作用與具體的疾病病種相關(guān)。

本研究結(jié)果還表明IL-33具有潛在的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，與IL-33類似，有報(bào)道其他類型的細(xì)胞因子亦能夠輔助判定腦出血患者的預(yù)后。例如，Leasure等〔13〕證實(shí)腦出血患者IL-6水平與血腫體積正相關(guān)，與患者90 d功能預(yù)后負(fù)相關(guān)。血清IL-11水平與自發(fā)性腦出血患者的預(yù)后密切相關(guān)〔14〕。

本研究的不足之處：(1)樣本量相對(duì)較少；(2)研究設(shè)計(jì)為回顧性分析；(3)本研究雖然發(fā)現(xiàn)血清IL-33與老年腦出血患者病情嚴(yán)重性及預(yù)后的關(guān)系，但尚未明確IL-33對(duì)腦出血患者腦保護(hù)的具體作用機(jī)制及其分子通路，未來(lái)尚需前瞻性、大樣本的臨床研究和基礎(chǔ)研究證實(shí)本研究的結(jié)論和探討IL-33腦保護(hù)的具體機(jī)制；(4)文獻(xiàn)報(bào)道臨床常見指標(biāo)，如影像學(xué)檢查結(jié)果〔15〕和Glasgow昏迷評(píng)分〔16〕亦與疾病預(yù)后相關(guān)。目前尚不知血清IL-33檢測(cè)用于病情和預(yù)后評(píng)估的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。

綜上，血清IL-33水平與NIHSS及血腫體積呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。檢測(cè)血清IL-33有助于評(píng)估患者1 w內(nèi)和6個(gè)月內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)及6個(gè)月時(shí)的預(yù)后情況。