張靜怡，陳章興，薛贈(zèng)燕

(陸軍第七十三集團(tuán)軍醫(yī)院，福建 廈門 361001)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是與遺傳、環(huán)境、代謝、應(yīng)激相關(guān)的慢性肝臟疾病，常與肥胖、糖尿病等代謝綜合征密切相關(guān)[1]。盡管病變?cè)诟闻K，但其除與2型糖尿病、慢性腎臟疾病、心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)外，還與結(jié)腸腫瘤、甲狀腺功能減退、骨質(zhì)疏松等眾多肝外并發(fā)癥有關(guān)[1-3]。目前有關(guān)NAFLD與結(jié)腸腫瘤的相關(guān)文獻(xiàn)較少，本研究通過對(duì)2017年～2019年在陸軍第七十三集團(tuán)軍醫(yī)院消化內(nèi)科行結(jié)腸鏡檢查及肝臟影像學(xué)檢查患者的病例資料進(jìn)行回顧性分析，探討NAFLD與結(jié)腸腺瘤性息肉的關(guān)系，為臨床診治提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)2017年～2019年于陸軍第七十三集團(tuán)軍醫(yī)院消化內(nèi)科行結(jié)腸鏡檢查及肝臟影像學(xué)檢查患者；(2)病歷資料保存完整，可以查閱完整病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未在我院行肝臟影像學(xué)檢查和(或)未完成全結(jié)腸鏡檢查；(2)明確非腺瘤性息肉的其他腸道疾病，如大腸增生性息肉、炎性息肉、炎癥性腸病、結(jié)腸腫瘤、結(jié)腸黑變病等；(3)明確肝臟疾病如病毒性肝炎、藥物性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃缘葘?dǎo)致的脂肪肝以及飲酒史(酒精攝入量，男性：≥140 g/周，女性：≥70 g/周)；(4)由于各種原因?qū)е聰?shù)據(jù)不能正常分析。

1 371例納入本研究，診斷脂肪肝組470例(男性201例，女性269例)，對(duì)照組A 901例(男性336例，女性565例)；其中診斷脂肪肝組按照肝臟影像學(xué)檢查(包括超聲及CT檢查)結(jié)果分為輕度脂肪肝組176例(男性79例，女性97例)、中度214例(男性90例，女性124例)、重度80例(男性32例，女性48例)；同時(shí)根據(jù)結(jié)腸鏡檢查及病理組織學(xué)檢查提示1 371例患者中存在結(jié)腸腺瘤組638例(男性325例，女性313例)，對(duì)照組B 733例(男性212例，女性521例)。

1.2臨床指標(biāo) 收集病例的一般資料(性別、年齡、收縮壓、舒張壓、心率)，測(cè)量身高、體質(zhì)量，計(jì)算BMI，血常規(guī)及生化檢驗(yàn)資料(采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè))包括血紅蛋白(Hemoglobin,Hb)、血小板計(jì)數(shù)(Platelet count,PLT)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(Leukocyte count,WBC)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(Red blood cell count,RBC)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alanine aminotransferase ,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(Aspartate aminotransferase,AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-Glutamyl transpeptidase,GGT)、堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase,AKP)、載脂蛋白(Apolipoprotein,ApoA)、甘油三酯(Triglyceride,TG)、總膽固醇(Total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白(High density lipoprotein,HDL-C)、低密度脂蛋白(Low density lipoprotein,LDL-C)、尿酸(Uric acid,BUA)、血尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)、血肌酐(Serum creatinine,CR)、總蛋白(Total protein,TB)、白蛋白(Albumin,WB)、球蛋白(Globulin,STB)、空腹血糖(Fasting blood glucose,FBG)、甲胎蛋白(Alpha fetoprotein,AFP)等。

1.3NAFLD診斷 NAFID診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組推薦2010年修訂版的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：(1)無飲酒史或飲酒折合酒精攝入量(男性：<140 g/周；女性：<70 g/周)；(2)除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒆陨砻庖咝愿尾〉瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾??；(3)肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)、且無其他原因可供解釋。

2 結(jié)果

2.1NAFLD不同嚴(yán)重程度患者一般資料比較 NAFLD組與對(duì)照組A相比，年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、ALT、AST、GGT、AKP、STB、WB、心率、Hb、PLT、WBC、RBC、TG、TC、HDL-C、LDL-C、BUA、FBG、ApoA差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 NAFLD不同嚴(yán)重程度患者一般資料比較

2.2腺瘤組與對(duì)照組B一般資料比較 兩組性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、AST、GGT、AKP、STB、BUN、CR、心率、Hb、RBC、PLT、TG、TC、LDL-C、BUA、FBG、AFP比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 腺瘤組與對(duì)照組B一般資料比較

2.3NAFLD嚴(yán)重程度與結(jié)腸腺瘤性息肉的相關(guān)性分析 通過二元Logistic回歸結(jié)果顯示，分別校正不同的因素建立三個(gè)模型，模型1就性別、年齡、BMI進(jìn)行校正，結(jié)果顯示重度脂肪肝組與對(duì)照組A比較，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加(P<0.05)；模型2，在模型1基礎(chǔ)上進(jìn)一步校正收縮壓、舒張壓，結(jié)果顯示重度脂肪肝組與對(duì)照組A比較，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加(P<0.05)；模型3，在模型2基礎(chǔ)上進(jìn)一步校正ALT、AST、UA，結(jié)果顯示重度脂肪肝組與對(duì)照組A比較，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加(P<0.05)。綜合上述三個(gè)模型均顯示重度脂肪肝組與對(duì)照組A比較，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加(P<0.05),輕、中度脂肪肝組與對(duì)照組A進(jìn)行比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3～5。

表3 NAFLD嚴(yán)重程度與結(jié)腸腺瘤性息肉關(guān)系的Logistic回歸分析—模型1

表4 NAFLD嚴(yán)重程度與結(jié)腸腺瘤性息肉關(guān)系的Logistic回歸分析—模型2

表5 NAFLD嚴(yán)重程度與結(jié)腸腺瘤性息肉關(guān)系的Logistic回歸分析—模型3

3 討論

我國結(jié)腸癌的發(fā)病率逐年升高，許多大中城市其發(fā)病率已接近西方國家水平[5-6]。腺瘤-腺癌順變學(xué)說[7]認(rèn)為，絕大部分結(jié)腸癌來源于結(jié)腸腺瘤的惡變，結(jié)腸腺瘤若未及時(shí)治療處理，有很大可能發(fā)展為結(jié)腸癌，因此確定結(jié)腸腫瘤的危險(xiǎn)因素并且對(duì)高危人群篩查是降低其發(fā)病率和死亡率最有效的措施[6]。

NAFLD是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷,其發(fā)病與高脂肪高熱量膳食結(jié)構(gòu)、多坐少動(dòng)的生活方式、代謝綜合征、肥胖、高血壓、血脂紊亂和2型糖尿病等密切相關(guān)[4]。2007年，韓國學(xué)者Hwang等[8]研究結(jié)果顯示NAFLD與結(jié)腸腺瘤性息肉相關(guān)，這是第一次以人群為基礎(chǔ)、研究超聲診斷的NAFLD與結(jié)腸腺瘤性息肉之間的關(guān)系。迄今多數(shù)研究[8-11]中，大部分僅針對(duì)NAFLD與結(jié)腸腺瘤性息肉相關(guān)性進(jìn)行探討。2017年Mahamid等[12]對(duì)以色列Holy Family醫(yī)院進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查的NAFLD患者的病例資料進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)NAFLD與增生性結(jié)腸息肉相關(guān)。同年，該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過回顧性對(duì)比肝活檢證實(shí)的NASH患者及正常人群的結(jié)腸鏡檢查結(jié)果，評(píng)估NASH患者是否更有可能發(fā)生結(jié)腸腺瘤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NASH患者結(jié)腸腺瘤的發(fā)生率為22.7 %，對(duì)照組為8.0 %[13]。Cho等[10]對(duì)2013年～2018年接受結(jié)腸鏡檢查的NAFLD患者進(jìn)行評(píng)估，其中NAFLD患者均行肝活檢證實(shí)，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸腺瘤的患者肝臟脂肪變性分級(jí)和肝纖維化分級(jí)均高于結(jié)腸鏡正常的患者，進(jìn)一步進(jìn)行多變量logistic回歸分析顯示NAFLD是結(jié)腸腺瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。上述研究是選取肝活檢證實(shí)的NAFLD患者為研究對(duì)象，雖然肝活檢是診斷肝臟脂肪變的金標(biāo)準(zhǔn)[14-15]，但其屬于有創(chuàng)性檢查，存在潛在出血、膽漏等風(fēng)險(xiǎn)[14]；無癥狀脂肪肝患者大多難以接受肝活檢，因此在目前研究大多采用超聲、CT來判斷有無脂肪肝。本研究根據(jù)肝臟影像學(xué)檢查，將納入研究對(duì)象分為對(duì)照組A及輕度、中度、重度NAFLD組，通過二元Logistic回歸分析，探討了NAFLD嚴(yán)重程度與結(jié)腸腺瘤性息肉兩者的關(guān)系，并分別校正不同的因素建立三個(gè)模型，其中重度脂肪肝組與對(duì)照組A比較，發(fā)生結(jié)腸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，輕、中度脂肪肝組與對(duì)照組A比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Chen等[16]對(duì)3 686名健康體檢者進(jìn)行回顧性橫斷面調(diào)查，發(fā)現(xiàn)NAFLD與結(jié)腸腺瘤性息肉相關(guān)，同時(shí)在分析不同性別差異時(shí)發(fā)現(xiàn)男性NAFLD患者中結(jié)腸腺瘤性息肉風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，而NAFLD可能不是女性結(jié)腸腺瘤性息肉的重要因素。在本次研究中相關(guān)數(shù)據(jù)亦顯示男性患者結(jié)腸腺瘤性息肉風(fēng)險(xiǎn)增高。

NAFLD與結(jié)腸腫瘤之間關(guān)聯(lián)的確切機(jī)制目前尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)長期高脂飲食人群結(jié)腸腫瘤發(fā)病率高，其腸道中膽酸、次膽酸和7α脫羥梭狀芽孢桿菌含量較高，短鏈脂肪酸和乳酸桿菌含量較低[17-18]。梭桿菌是結(jié)腸癌組織和正常組織菌群差異中最重要的核心菌屬[19]，這類人群其腸道硫酸鹽還原菌過度生長，產(chǎn)生具有遺傳毒性的硫化氫及次級(jí)膽汁酸，損傷細(xì)胞色素氧化酶，阻止黏液合成及促進(jìn)DNA甲基化等，易促進(jìn)腫瘤生長[20]。產(chǎn)丁酸菌及乳酸桿菌比例明顯降低，而具有7α脫羥基酶作用的厭氧菌比例升高，使腸道中能抑制腫瘤細(xì)胞增殖的丁酸鹽含量降低[21]，促進(jìn)腫瘤形成的脫氧膽酸或石膽酸含量升高[3]。有報(bào)道胰島素抵抗、機(jī)體炎癥狀態(tài)、脂聯(lián)素和瘦素、遺傳等因素也影響著NAFLD與結(jié)腸腺瘤疾病的進(jìn)展[3,11,15，22]，可見多方面機(jī)制相互聯(lián)系、相互促進(jìn)，有待進(jìn)一步研究以明確。

綜上所述，NAFLD與結(jié)腸腺瘤性息肉發(fā)生密切相關(guān)，本研究有助于為結(jié)腸腫瘤的篩查提供新思路，建議NAFLD患者，特別是重度NAFLD患者定期行結(jié)腸鏡檢查，以早期發(fā)現(xiàn)、早期治療結(jié)腸腺瘤性息肉，降低結(jié)腸腫瘤發(fā)病率和死亡率[6]。