周巧 劉健 郭錦晨 黃旦 文建庭

C反應蛋白（hs-CRP）水平（P < 0.05）;不良反應發(fā)生率低于對照組（P < 0.05）。結(jié)論：健脾利濕通絡法治療骨關(guān)節(jié)炎濕熱證在總有效率，改善WOMAC評分、VAS評分和Lequesne MG評分，降低炎癥指標ESR和hs-CRP方面均優(yōu)于常規(guī)西藥治療;且不良反應少，安全性較高。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎;健脾利濕通絡法;濕熱證;炎癥指標;系統(tǒng)評價;Meta分析

【Keywords】 osteoarthritis;strengthening spleen，removing dampness and dredging collaterals;damp heat syndrome;inflammatory indexes;systematic evaluation;Meta-analysis

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是最普遍的關(guān)節(jié)炎性疾病[1]。其特征是關(guān)節(jié)軟骨進行性破壞和滑膜關(guān)節(jié)下層骨的重塑，臨床特征包括疼痛、關(guān)節(jié)功能障礙和畸形，最易累及膝關(guān)節(jié)，稱為膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）。炎癥在OA的發(fā)病機理中起著不可或缺的作用。軟骨細胞和滑膜細胞以及浸潤的免疫細胞釋放的各種分子，都參與調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)的合成代謝和分解代謝過程。OA中的炎癥是慢性的、相對低度的，主要由先天免疫系統(tǒng)介導[2]。當前的OA療法集中于疼痛控制、黏膜補充（通過關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸）和關(guān)節(jié)置換，這些都只是針對晚期疾病的癥狀。近年來，中醫(yī)藥治療OA優(yōu)勢逐漸顯現(xiàn)，通過病癥結(jié)合、藥物配伍、內(nèi)外合治等方法，效果明顯[3]。

中醫(yī)學認為，OA屬“痹證”范疇，為“本虛標實”。牛潔[4]探討OA濕熱證規(guī)律，認為濕熱證病因繁雜，是由于感受濕熱之邪或臟腑蘊熱，感受風寒濕邪以從熱化或邪郁日久以生濕化熱。筆者團隊基于前期的研究認為，OA中醫(yī)學病機為脾虛濕盛、濕熱蘊結(jié)、痰瘀痹阻。重視從脾論治[5]，治療扶正與祛邪并舉，提出以“健脾利濕通絡”為大法治療OA[6]。本文采取系統(tǒng)評價及Meta分析方法，選取隨機對照試驗（RCT）文獻，綜合評價治療后免疫炎癥指標的改善情況，以及藥物的安全性，對中醫(yī)藥治療OA作出客觀、系統(tǒng)的評價。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)、萬方、維普，英文數(shù)據(jù)庫PubMed、EMbase、Web of Science，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，中文檢索詞有“健脾化濕/健脾滲濕/健脾利濕/通絡”AND“骨關(guān)節(jié)炎/膝骨關(guān)節(jié)炎”AND“濕熱”，英文檢索關(guān)鍵詞為“invigorating spleen for eliminating dampness/strengthen the spleen and seep and wet /strengthen the spleen and gain dampness/vein relaxing” AND “osteoarthritis/knee osteoarthritis”AND “damp-heat”，搜集相關(guān)的RCT文獻，檢索時間為數(shù)據(jù)庫建立至2021年2月10日。

1.2 納入標準 ①國內(nèi)外公開發(fā)表的中、英文RCT;②采用盲法;③有明確的療效標準與療程;④研究對象參照《骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018版）》，符合診斷標準[7];⑤干預措施：治療組為健脾利濕通絡法中藥口服或聯(lián)合其他中醫(yī)外治法治療，對照組為常規(guī)西藥口服治療，常規(guī)西藥按照《骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018版）》[7]。

1.3 排除標準 ①動物、細胞實驗文獻;②數(shù)據(jù)不完善文獻;③治療組采用非藥物治療（如推拿、針刺、按摩）和手術(shù)治療（包括關(guān)節(jié)置換術(shù)、關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)等）的文獻;④會議論文、學位論文、摘要、消息、新聞等;⑤合并其他方面疾病的文獻。

1.4 結(jié)局指標 ①療效指標：中醫(yī)療效評定按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]OA療效評定標準;西安大略和麥克馬斯特大學骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC評分）[9];OA嚴重程度指數(shù)（Lequesne MG評分）[10];疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分[11]。②安全性指標：研究報告的所有不良反應或事件。③炎癥指標：紅細胞沉降率（ESR）和超敏C反應蛋白（hs-CRP）。

1.5 文獻篩選策略 將文獻導入Note Express軟件，初步對論文重復率篩選。仔細閱讀標題和摘要，排除不符合納入標準的文獻;再研究閱讀全文后進行判斷篩選。提取內(nèi)容：①納入RCT的基本信息，如題目、作者、發(fā)表年份;②研究對象的基本情況、分組情況、診斷標準、隨機和盲法情況;③干預措施、療程等;④結(jié)局指標包括療效指標、安全性指標、炎癥指標。2位評價員獨自篩選和提取相關(guān)信息，將結(jié)果進行交叉核對，如有分歧通過討論或請第三方協(xié)助解決。

1.6 方法學質(zhì)量評價 采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.2.3推薦的偏倚風險評估工具評價納入RCT的質(zhì)量。方法運用正確為低風險，描述不清楚為未知風險，不正確為高風險。

1.7 統(tǒng)計學方法 根據(jù)結(jié)局指標的資料類型選擇效應尺度指標，若為二分類數(shù)據(jù)，采用相對危險度（RR）;若為連續(xù)性資料，則采用均數(shù)差（MD）;置信區(qū)間（CI）均設(shè)為95%，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。根據(jù)研究的異質(zhì)性檢驗結(jié)果選擇效應模型，若P > 0.05，I2≤50%，則認為異質(zhì)性較小，采用固定效應模型;若P < 0.05，I2 > 50%，則認為異質(zhì)性較大，采用隨機效應模型。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共獲得RCT文獻2737篇，經(jīng)篩選，最后納入20篇文獻，其中1篇是英文文獻。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 見表1。

2.3 納入研究的偏倚風險評價 20篇文獻中均提及隨機，10篇文獻[17-19，21-23，27-29，31]描述具體隨機方法，其中9篇文獻[17-19，21-23，27-29]采用隨機數(shù)字表法，1篇文獻[31]采用分層塊隨機化方法，為低風險;其余10篇文獻[12-16，20，24-26，30]僅提及隨機未描述具體隨機方法，為未知風險。1篇文獻[31]提及采用隨機、對照、雙盲、雙對照、多中心試驗法，為低風險;19篇文獻[12-30]均未提及分配隱藏及盲法，為不明風險。20篇文獻結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，為低風險。納入研究的偏倚風險評價見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 2組患者總有效率比較 共有16篇文獻[12-19，21-22，24-27，29-30]報道了總有效率，共1337例患者，其中治療組675例，對照組662例。異質(zhì)性檢驗顯示，各研究間異質(zhì)性較?。≒ = 0.68，I2 = 0%），采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組總有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（OR = 2.48，95%CI = [1.77，3.47]，P < 0.000 01）。說明健脾利濕通絡法治療OA總有效率優(yōu)于常規(guī)西藥。見圖3。

2.4.2 2組患者VAS評分比較 共有11篇文

獻[14，16，21-23，26-31]報道了VAS評分，共1113例患者，其中治療組559例，對照組554例。異質(zhì)性檢驗顯示，各研究間異質(zhì)性較大（P < 0.000 01，I2 = 93%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組VAS評分改善優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD = -0.99%，95%CI = [-1.48，-0.49]，P < 0.000 1）。說明健脾利濕通絡法治療OA在改善VAS評分方面優(yōu)于常規(guī)西藥。見圖4。

2.4.3 2組患者WOMAC評分比較 共有10篇文獻[16-17，20，22，26-31]報道了WOMAC評分，共1113例患者，其中治療組559例，對照組554例。異質(zhì)性檢驗顯示，各研究間異質(zhì)性較大（P < 0.000 01，I2 = 96%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組WOMAC評分優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD = -1.66，95%CI = [-2.32，-1.00]，P < 0.000 01）。說明健脾利濕通絡法治療OA在改善WOMAC評分方面優(yōu)于常規(guī)西藥。見圖5。

2.4.4 2組患者Lequesne MG評分比較 共有

5篇文獻[19，23-24，27，31]報道了Lequesne MG評分，共555例患者，其中治療組279例，對照組276例。異質(zhì)性檢驗顯示，各研究間異質(zhì)性較大（P < 0.000 1，I2 = 82%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組Lequesne MG評分優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD =-- -0.93，95%CI = [-1.49，-0.37]，P = 0.001）。說明健脾利濕通絡法治療OA在改善Lequesne MG評分方面優(yōu)于常規(guī)西藥。見圖6。

2.4.5 2組患者ESR水平比較 共有6篇文

獻[15，22-23，27-28，31]報道了ESR水平，共603例患者，其中治療組309例，對照組294例。異質(zhì)性檢驗顯示，各研究間異質(zhì)性較大（P = 0.001，I2 = 75%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組ESR水平優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD =-- -0.50，95%CI = [-0.85，-0.14]，P = 0.006）。說明健脾利濕通絡法治療OA在改善ESR方面優(yōu)于常規(guī)西藥。見圖7。

2.4.6 2組患者hs-CRP水平比較 共有6篇文

獻[13，15，17，22，25，31]報道了hs-CRP水平，共603例患者，其中治療組309例，對照組294例。異質(zhì)性檢驗顯示，各研究間異質(zhì)性較大（P < 0.000 01，I2 = 95%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組hs-CRP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD =-- -0.92，95%CI = [-1.75，-0.09]，P = 0.03）。說明健脾利濕通絡法治療OA在改善hs-CRP方面優(yōu)于常規(guī)西藥。見圖8。

2.4.7 2組患者不良事件發(fā)生情況比較 共有9篇文獻[13，15，17，19-20，22，25，29，31]提及不良反應發(fā)生情況，其中3篇文獻[19-20，29]在試驗期間及后期隨訪中未出現(xiàn)明顯不良反應，其余6篇文獻[13，15，17，22，25，31]提及在試驗過程中患者出現(xiàn)不良反應。其中42例輕度惡心、腹瀉，胃腸不適反應，11例肝功能障礙，1例腎功能障礙，1例面部皮膚過敏。4例患者出現(xiàn)胃脘疼痛，退出對照組，后轉(zhuǎn)為中藥治療，但相比對照組發(fā)生率極低，且不良反應輕微，未影響試驗進程，未達到試驗剔除標準。異質(zhì)性檢驗顯示，各研究間異質(zhì)性較大（P < 0.000 01，I2 = 90%），采用隨機效應模型分析。結(jié)果表明，治療組不良反應總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（RR = 1.14，95%CI = [1.06，1.24]，P = 0.000 9）。說明健脾利濕通絡法治療OA不良反應發(fā)生率低于常規(guī)西藥。見圖9。

2.5 發(fā)表偏倚 以總有效率為指標對納入的研究進行漏斗圖分析，可見圖形基本對稱，提示發(fā)表偏倚可能性較小。見圖10。

3 討 論

OA是一種慢性退行性關(guān)節(jié)疾病，是導致世界范圍內(nèi)殘疾的疾病之一[32]，被認為是臨床上慢性疼痛的主要原因。由OA引起的疼痛治療是跨學科的，涉及外科、藥物和物理療法。盡管髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)已成為終末期關(guān)節(jié)炎的常規(guī)治療方法，但手術(shù)風險較高。藥物治療的主要目的是控制關(guān)節(jié)疼痛[33]，其中包括非甾體抗炎藥和軟骨保護藥等。但是，服用這些藥物可能引起胃腸道損害、心臟和腎臟負荷以及其他不良反應[34]。中醫(yī)學立足于中醫(yī)理論，通過整體把握、辨證論治，建立病證結(jié)合的臨床思維模式，治療早期OA患者，療效顯著。有臨床試驗報道中藥在緩解疼痛方面的功效主要是恢復功能和機動性[35]。

OA屬中醫(yī)學“骨痹”范疇，《脾胃論》曰：“脾病體重節(jié)痛，為痛痹，為寒痹，為諸濕痹，為痰軟失力?！碧岢銎⒃诒宰C中的重要性。本團隊基于文獻研究和大量的臨床研究，認為脾虛是導致本病的重要環(huán)節(jié)及先決因素[5]，遠早于肝腎虧虛階段，提出本病雖病在腎，但關(guān)乎于脾，脾虛運化失調(diào)，濕濁內(nèi)生，不論風寒或風熱侵犯機體，都可與濕相挾為患。脾虛寒濕阻滯，阻塞脈絡;脾虛濕熱煎熬，血液黏稠;脾虛氣虛失運，脈絡不暢等，皆致血脈瘀滯，停留關(guān)節(jié)，閉塞不通[36-37]，可致關(guān)節(jié)腫大、變形、僵硬。中醫(yī)學病機呈現(xiàn)為脾虛濕盛、濕熱蘊結(jié)、痰瘀痹阻，故提出以“健脾利濕通絡”為大法治療OA[6]。魏鵬飛等[25]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，發(fā)作期辨證分型以濕熱痹阻證最為常見，健脾利濕除痹法治療濕熱證KOA能有效控制患者發(fā)作期癥狀，改善疼痛VAS評分、WOMAC評分，降低ESR、CRP水平。劉天陽等[38]以“從脾治痹”理論為指導，觀察健脾祛濕中成藥新風膠囊治療KOA的療效，結(jié)果表明，新風膠囊能提高KOA患者生活質(zhì)量和療效，改善其關(guān)節(jié)癥狀、證候積分及相關(guān)指標，臨床使用安全且值得長期推廣。

OA是以軟骨和滑膜中的“低度炎癥”為特點的退行性疾病，導致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞和軟骨的逐漸惡化。炎癥通過驅(qū)動軟骨細胞內(nèi)源性分解代謝反應，影響軟骨細胞的增殖活化和分化[36]。本文共納入20篇RCT文獻，結(jié)果表明，健脾利濕通絡法治療本病在降低炎癥指標ESR、hs-CRP水平顯著優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療（P < 0.05）。療效指標表明，健脾利濕通絡法治療OA患者WOMAC評分、VAS評分、Lequesne MG評分和中醫(yī)療效均優(yōu)于常規(guī)西藥治療（P < 0.05）。同時，中醫(yī)藥治療的不良反應少，與常規(guī)西藥治療比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。通過Meta分析結(jié)果表明：①健脾利濕通絡法中藥口服或內(nèi)外合治治療OA濕熱證在臨床療效，改善患者膝關(guān)節(jié)功能方面均優(yōu)于單純西藥治療;②健脾利濕通絡法中藥口服或內(nèi)外合治治療OA濕熱證在降低VAS評分即止痛方面優(yōu)于單純西藥治療;③健脾利濕通絡法中藥口服或內(nèi)外合治治療OA濕熱證不良反應發(fā)生率低于常規(guī)西藥治療?？傮w分析可以得出健脾利濕通絡法治療濕熱證OA是一種安全有效的治療方法，因此，臨床上可以根據(jù)辨證論治選用此法替代西醫(yī)治療改善患者癥狀。

但本研究也存在一定的局限性：①本次納入的文獻多為中文文獻，僅1篇外文文獻，文獻質(zhì)量不高，缺乏多中心、大樣本的研究，存在一定的偏倚風險，研究的質(zhì)量受到影響。②各研究間干預措施不統(tǒng)一，結(jié)果產(chǎn)生異質(zhì)性可能性較大等。由于發(fā)表性偏倚或低質(zhì)量小樣本試驗存在的可能，同時本研究所納入試驗的方法學質(zhì)量普遍較低，結(jié)果證據(jù)強度不足。因此，上述結(jié)論尚需更多高質(zhì)量的臨床RCT文獻予以支持。

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收稿日期：2021-09-13;修回日期：2021-11-02