楊 康 張賢生

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科（安徽合肥 230022）

勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)是泌尿外科常見的疾病，ED 對(duì)患者的身心健康、自信心、夫妻生活都會(huì)產(chǎn)生不良影響。 研究表明，ED 患者的人數(shù)呈現(xiàn)出不斷增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)，預(yù)計(jì)到2025 年，全球ED 患者總?cè)藬?shù)將超過3 億[1]，ED 在我國(guó)的發(fā)病率也較高[2]。 研究表明ED 的發(fā)生與多種因素有關(guān)，如高血壓病、糖尿病[3-4]、冠心病[5]等，都是ED 發(fā)生的危險(xiǎn)因素[6-7]，最新的研究表明體內(nèi)維生素D 的水平與ED 的發(fā)生有著密切關(guān)系。 維生素D 在肝臟轉(zhuǎn)化為25- 羥維生素D[25-(OH)D]。 25-(OH)D 在人體內(nèi)存在形式穩(wěn)定，半衰期長(zhǎng)，被作為衡量人體維生素D 含量的指標(biāo)。 對(duì)于ED 合并低血清25-(OH)D 患者的治療方法，臨床報(bào)道并不多，本研究采用兩種不同方法治療ED 合并低血清25-(OH)D 患者，對(duì)治療效果及不良反應(yīng)進(jìn)行比較、分析。

資料與方法

一、一般資料

選取安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2011 年8 月到2021 年3 月在泌尿外科門診就診的ED 合并低血清25-(OH)D 患者，全部249 例患者根據(jù)就診順序隨機(jī)分為A、B 兩組，A 組112 例，B 組137 例。 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有參與研究患者年齡≥40 歲，病程≥1 年；(2)所有參與研究的患者均已婚或有固定性伴侶， 每月至少4 次性生活；(3)配偶或性伴侶對(duì)性生活存在不滿意，但尚未產(chǎn)生抵制消極情緒， 如埋怨、 性冷漠等；(4)IIEF-5 評(píng)分≤21 分， 肝腎功能、 電解質(zhì)均正常；(5) 治療前血清25-(OH)D＜30 ng/ml；(6)近6 月未接受過免疫抑制劑、維生素D 類藥物治療；(7)對(duì)研究知情同意,且簽署知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有嚴(yán)重的神經(jīng)及精神疾病、心理疾病、激素水平異常的患者；(2)伴有嚴(yán)重肝腎功能不全、高血壓病、冠心病、糖尿病以及對(duì)研究用藥過敏的患者；(3)存在泌尿生殖系統(tǒng)炎癥、性欲異常或其他陰莖異常勃起等性功能障礙疾病的患者；(4) 伴有生殖器外傷、手術(shù)史，生殖器發(fā)育異?；蛏称骰蔚幕颊?；(5)有長(zhǎng)期酗酒史或?yàn)E用藥物史的患者；(6) 既往有骨代謝異常疾病史或有高鈣血癥、高磷酸鹽血癥、高鎂血癥的患者。 治療前兩組相關(guān)指標(biāo)：A 組年齡43-59 歲， 平均53.25+5.29 歲，病程2-5 年，平均3.01+1.84 年,體重指數(shù)(BMI)25.4-29.3 kg/m2,平均27.89+2.58 kg/m2，吸煙83 例，占比74.11%；IIEF-5 值6-18 分，平均10.82±3.17 分；血糖(GLU)3.99-5.87 mmol/L，平均4.72±0.89 mmol/L；總膽固醇(TC)3.01-5.58 mmol/L，平均4.11±1.03 mmol/L；甘油三酯(TG)0.69-1.42 mmol/L，平均1.14±0.28 mmol/L；血清25-(OH)D 水平10.3-22.5ng/mL，平均16.94±3.52ng/mL；血清睪酮(T)水平5.37-17.54nmol/L,平均11.05±3.28nmol/L。B 組年齡41-58 歲，平均52.73+5.16 歲，病程2-4 年，平均2.97+1.72 年,BMI24.9-28.8kg/m2,平均27.53+2.79kg/m2，吸煙105 例， 占比76.64%；IIEF-5 值5-17 分， 平 均10.14±3.25 分；GLU4.03-5.79mmol/L，平均4.67±0.94mmol/L；TC 2.93-5.49 mmol/L， 平 均3.95 ±1.12 mmol/L；TG 0.61-1.49 mmol/L，平均1.09±0.32 mmol/L；25-(OH)D 水平10.9-23.6 ng/mL， 平 均17.08±3.74 ng/mL；T 水 平5.75-18.07 nmol/L,平均10.89±3.57 nmol/L。兩組患者一般資料比較（P＞0.05，表1），臨床資料比較（P＞0.05,表2）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者臨床資料比較

二、治療方法

A 組口服阿法骨化醇軟膠囊1 粒（每粒含維生素D制劑阿法骨化醇0.25ug），每日1 次，連續(xù)服用45 天；性生活前1 小時(shí)內(nèi)口服他達(dá)拉非20mg。B 組性生活前1 小時(shí)內(nèi)口服他達(dá)拉非20mg。囑所有患者治療期間勿服用其他藥物，避免飲酒，吸煙患者每日吸煙不超過20 支。

三、觀察指標(biāo)

所有患者治療前后分別評(píng)估IIEF-5 值。 分別對(duì)比治療前后兩組患者血清25-(OH)D 及T 水平,同時(shí)評(píng)估兩組患者治療期間的不良反應(yīng)。 將治療效果分為顯效、有效和無效三類，顯效為IIEF-5 分值＜22 分，與治療前比較上升≥5 分；有效為IIEF-5 分值＜22 分，與治療前比較上升2-4 分；無效為IIEF-5 分值＜22 分，與治療前比較上升≤1 分或甚至低于治療前的分值。治療總有效率=治療顯效率+治療有效率。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所得數(shù)據(jù)均采用SPSS24 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以“±s”表示，組內(nèi)及組間比較行t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組內(nèi)及組間比較采用x2檢驗(yàn)；檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置為a=0.05。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、療效及不良反應(yīng)

所有患者均完成治療， 療程結(jié)束后均來院復(fù)診，結(jié)果如下：A 組顯效44 人，有效54 人，無效14 人；B 組顯效20 人，有效72 人，無效45 人。 A 組患者治療后IIEF-5 值平均為19.53±2.16 分；血清25-(OH)D 平均為40.17±5.32 ng/ml；血清T 平均為27.05±5.49 nmol/L。 B組患者治療后IIEF-5 值平均為16.91±3.02 分； 血清25- (OH)D 平均為18.85±3.91 ng/ml； 血清T 平 均 為11.08±3.62 nmol/L。 兩組患者的不良反應(yīng)主要有頭痛、消化不良、背痛、肌肉酸痛，癥狀均較輕，所有患者均可耐受，無需特殊處理。 具體不良反應(yīng)情況如下：A 組共有8 名患者治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)，占比7.14%。 分別為頭痛3 例、消化不良2 例、背痛2 例、肌肉酸痛1 例；B 組共有11 名患者治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)， 占比8.03%。 分別為頭痛4 例、消化不良3 例、背痛2 例、肌肉酸痛2 例。

二、組內(nèi)比較

兩組患者治療后的IIEF-5 值與治療前比較均有明顯改善， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，t 值分別為7.56（A組）、5.01（B 組），P 值均＜0.05。A 組治療后的血清25-(OH)D 及T 水平與治療前比較均有明顯提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，t 值分別為9.47、7.31，P 值均＜0.05。 B組治療后的血清25-(OH)D 及T 水平與治療前比較差異 均 無 統(tǒng) 計(jì) 學(xué)意 義 (t 值 分 別 為1.67、0.35，P 值 均

＞0.05，表3)

表3 兩組患者治療后組內(nèi)比較

三、組間比較

治療后A 組顯效44 人， 有效54 人， 總有效率87.50%。B 組顯效20 人，有效72 人，總有效率67.15%。A 組的顯效率和總有效率明顯高于B 組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，X2=3.94，P＜0.05，A 組血清25- (OH)D 平均為40.17±5.32ng/mL，B 組為18.85±3.91ng/mL，兩組比較差異 有統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義，t=9.35，P＜0.05；A 組 血 清T 平 均 為27.05±5.49nmol/L，B 組為11.08±3.62nmol/L，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.14，P＜0.05，表4)。

表4 兩組患者治療后組間比較

討 論

近年來，研究發(fā)現(xiàn)低血清25-(OH)D 是ED 發(fā)生的危險(xiǎn)因素[8-9]，當(dāng)血清25-(OH)D 水平低于20ng/ml 時(shí)，會(huì)增加ED 的發(fā)病率，而當(dāng)血清25-(OH)D＞35ng/ml 可降低ED 的發(fā)病率[10]。機(jī)體處于低血清25-(OH)D 水平時(shí)，其抑制血管細(xì)胞粘附分子和膜型基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)作用減弱， 誘導(dǎo)血栓調(diào)節(jié)蛋白及抗凝血酶的表達(dá)作用也減弱， 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷誘導(dǎo)的血小板活化和聚集作用增強(qiáng)，同時(shí)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用增強(qiáng)，更容易引起動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成， 最終導(dǎo)致ED。血清25- (OH)D 水平的降低一方面會(huì)通過加重血管內(nèi)皮的氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致陰莖海綿體血管竇中的一氧化氮（NO）合成減少、利用降低，阻礙NO/cGMP 信號(hào)通路； 又會(huì)增強(qiáng)RhoA/Rho 激酶活性，使得陰莖海綿體平滑肌收縮增強(qiáng)，導(dǎo)致陰莖動(dòng)脈收縮，使得流入陰莖的血流減少；另一方面還會(huì)通過抑制NO 和前列環(huán)素I2的釋放，增加活性氧的產(chǎn)生，引起促炎性細(xì)胞因子和血小板粘附分子的表達(dá)， 增強(qiáng)了氧化應(yīng)激作用，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞并導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，最終導(dǎo)致ED 的發(fā)生[11]。 血清25-(OH)D 水平的降低不僅會(huì)使血管內(nèi)皮細(xì)胞NF-KB 及白介素6 的表達(dá)增加，通過誘導(dǎo)機(jī)體增強(qiáng)炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)， 使得血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受到損害，最終導(dǎo)致ED；還會(huì)引起血管鈣化。血管平滑肌細(xì)胞的增殖是動(dòng)脈粥樣硬化過程當(dāng)中的一個(gè)階段，25-(OH)D 可以抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，當(dāng)血清25-(OH)D 水平低時(shí)，會(huì)引起動(dòng)脈粥樣硬化增加，最終誘發(fā)因陰莖動(dòng)脈狹窄而導(dǎo)致的ED[12]。 本次研究結(jié)果表明，對(duì)ED 合并低血清25-(OH)D 水平的患者，他達(dá)拉非聯(lián)合阿法骨化醇的治療效果優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用他達(dá)拉非，我們分析，導(dǎo)致差異的主要原因可能在于單獨(dú)應(yīng)用他達(dá)拉非并不能有效提高血清25-(OH)D 的水平，而聯(lián)合用藥則明顯提高了體內(nèi)血清25- (OH)D 的水平,不僅使得低血清25-(OH)D 時(shí)陰莖動(dòng)脈收縮，流入陰莖的血流量減少的情況得到了改善， 還有效減輕了對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，并減輕了因體內(nèi)血清25-(OH)D 低而導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，最終改善了患者的癥狀。此外， 阿法骨化醇有促進(jìn)血管鈣化抑制物胎球蛋白A生成的作用， 補(bǔ)充阿法骨化醇可以起到有效抑制血管壁鈣化的作用，從而緩解了動(dòng)脈粥樣硬化，減輕了陰莖動(dòng)脈狹窄，進(jìn)而改善ED。

低血清25- (OH)D 水平對(duì)性腺功能也有抑制作用，血清25-(OH)D 水平與總T 水平及游離T 水平均呈正相關(guān)[13]，血清25-(OH)D 降低的水平與性腺功能減退的水平和血清T 下降的水平呈正相關(guān)。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，給小鼠喂食缺少維生素D 的食物，其睪丸中睪酮合成酶活性下降，血清和睪丸中的T 水平降低[14]。 給大鼠喂食維生素D312 周后，其體內(nèi)T 的合成顯著增加[15]。另一項(xiàng)研究表明,將小鼠的維生素D 受體基因敲除，小鼠將出現(xiàn)睪丸功能減退，這也表明缺乏維生素D 與睪丸功能減退兩者呈正相關(guān)。 而睪丸功能的減退、血清T 水平的降低則讓ED 發(fā)生的概率大為增加[16]。 通過本次研究，我們發(fā)現(xiàn)， 聯(lián)合用藥組治療后血清T 水平明顯高于治療前，且兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明補(bǔ)充阿法骨化醇能有效提高體內(nèi)T 的含量，使得原本低血清25-(OH)D 對(duì)性腺功能的抑制作用大大減少，從而有效改善了ED。

綜上所述， 對(duì)于ED 合并低血清25- (OH)D 的患者， 他達(dá)拉非聯(lián)合阿法骨化醇治療不但能明顯改善患者低血清25- (OH)D 的狀況， 還能有效提高體內(nèi)T 水平，療效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用他達(dá)拉非，不良反應(yīng)少且輕微，值得臨床應(yīng)用。