李 緒 蒲九州 劉 帥 董治龍

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科/泌尿外科研究所（甘肅蘭州 730000）

恩扎盧胺作為第二代雄激素受體阻斷劑， 于2012年8 月31 日經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局 （U.S.Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于治療化療后的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC） 患者， 于2014 年9 月10日被批準(zhǔn)用于未接受化療的去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC） 患者一線治療，現(xiàn)已批準(zhǔn)用于mCRPC、非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌

（non-metastatic castration-resistant prostate cancer，nm-CRPC）和轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC）患者。 本文將結(jié)合恩扎盧胺在前列腺癌（prostate cancer，PCa）不同疾病階段中的臨床應(yīng)用研究， 對恩扎盧胺治療前列腺癌的研究進(jìn)展作一綜述。

一、恩扎盧胺治療前列腺癌的藥理機制

恩扎盧胺是基于PCa 模型中雄激素受體（androgen receptor，AR）過度激活機制而研發(fā)的非甾體類藥物，可與雄激素競爭性結(jié)合AR，抑制AR 向核內(nèi)移位，影響AR 與DNA 結(jié)合及基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)。 恩扎盧胺通過靶向上述AR 通路的3 個關(guān)鍵階段， 干擾共刺激分子的募集，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡[1]。 相比第一代藥物比卡魯胺， 恩扎盧胺與AR 具有更高的親和力[1]，是比卡魯胺的5-8 倍，且沒有激動劑活性[2]。 研究證實，對于是否進(jìn)行過化療[3]，和是否伴有轉(zhuǎn)移的患者[4]，恩扎盧胺都具有顯著的抗腫瘤活性。 Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗顯示出其對血清前列腺特異性抗原 （prostate specific antigen，PSA）的顯著控制力，且患者對其耐受性良好[1]。

二、恩扎盧胺治療mHSPC 患者

mHSPC 對雄激素剝奪治療 （androgen deprivation therapy，ADT）敏感，早期接受ADT 有助于降低患者出現(xiàn)骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫風(fēng)險。 ARCHES[5]研究是一項隨機、雙盲、Ⅲ期試驗，入組1150 名（恩扎盧胺組574 名，安慰劑組576 名）患者，主要觀察影像學(xué)無進(jìn)展生存期。在ARCHES[5]研究中，恩扎盧胺聯(lián)合ADT 治療mHSPC 患者能降低61%（HR=0.39，95%CI：0.30-0.50，P＜0.001） 的影像學(xué)進(jìn)展和死亡風(fēng)險， 在不同前列腺體積、是否前期多西他賽治療和不同風(fēng)險分層[6]亞組中也能夠顯著延長影像學(xué)無進(jìn)展生存時間（radiographic progression-free survival，rPFS）。 ARCHES 研究事后分析[7]顯示恩扎盧胺聯(lián)合ADT 治療mHSPC 患者，可改善發(fā)生骨轉(zhuǎn)移（伴有或不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）患者的rPFS，但對出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者的療效可能有限。 無論腫瘤轉(zhuǎn)移情況如何， 恩扎盧胺聯(lián)合ADT 治療都能提高患者PSA 緩解率，延遲PSA 進(jìn)展。 在另一項開放標(biāo)簽、隨機化、Ⅲ期試驗——ENZAMET[8]研究中，恩扎盧胺聯(lián)合ADT 治療能顯著改善患者3 年P(guān)SA 無進(jìn)展生存率（67%vs37%，HR=0.39，95%CI：0.33-0.47；P＜0.001）和臨床 無 進(jìn) 展 生 存 率 （68%vs41% ，HR=0.40，95%CI：0.33-0.49，P＜0.001），與單純ADT 治療相比，3 年總生存率顯著提高（80%vs 72%，HR=0.67，P＜0.002）。 恩扎盧胺聯(lián)合ADT 治療， 使患者總生存期 （overall survival,OS）獲益明顯[9]，且明顯延遲嚴(yán)重疼痛出現(xiàn)時間，降低包括高腫瘤負(fù)荷患者的疼痛程度，延緩生活質(zhì)量惡化，使其具有更高的生活質(zhì)量（quality of life,QOL）[10]。 綜上，恩扎盧胺對mHSPC 患者療效顯著， 能夠延緩疾病進(jìn)展，降低死亡風(fēng)險，應(yīng)盡早給予恩扎盧胺治療。

三、恩扎盧胺治療nmCRPC 患者

恩雜魯胺可顯著延遲nmCRPC 患者疾病進(jìn)展及PSA 進(jìn)展，并延長患者無轉(zhuǎn)移生存時間（metastasis-free survival，MFS）、PSA 倍增時間（prostate specific antigen doubling time，PSADT）以及開啟新的治療時間，明顯提高患者QOL 并改善疾病預(yù)后。PROSPER 研究[11]旨在對比恩扎盧胺與安慰劑治療nmCRPC 患者的療效及安全性，入組1401 名患者均接受促性腺激素釋放激素激動劑治療或既往接受過雙側(cè)睪丸切除術(shù)， 且PSADT≤10月、PSA≥2ng/ml，其中1395 名（恩扎盧胺組930 名vs安慰劑組465 名） 患者接受了不少于1 次研究藥物治療。 結(jié)果顯示恩扎盧胺聯(lián)合ADT 治療PSADT≤10 月的nmCRPC 患者， 能降低71%的轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險（HR=0.29，95%CI：0.24-0.35，P＜0.001）， 延 遲33.3 月（37.2 月vs 3.9 月，HR=0.07，P＜0.001）出現(xiàn)PSA 進(jìn)展[11]。對PSADT≤6 月的患者，恩扎盧胺同樣具有很好療效[12]。對PROSPER 研究進(jìn)一步隨訪也發(fā)現(xiàn)，恩扎盧胺延長患者M(jìn)FS 和中位OS（67 月vs 56.3 月），延遲開始新的抗腫瘤治療時間（66.7 月vs 19.1 月，HR=0.29）[13]。 恩扎盧胺降低患者27%的死亡風(fēng)險 （HR=0.73，95%CI：0.61-0.89，P=0.001）[14]，且其療效在試驗亞組中普遍一致。 恩扎盧胺治療nmCRPC 患者療效顯著，因此，對于常規(guī)影像技術(shù)診斷的nmCRPC 患者，應(yīng)盡早使用恩扎盧胺治療。

四、 恩扎盧胺治療未化療的mCRPC 患者

當(dāng)前中國mCRPC 患者的一線治療方案集中在新型內(nèi)分泌藥物治療和多西他賽化療。 在此之前，已對作為新型內(nèi)分泌藥物之一的恩扎盧胺進(jìn)行過大量研究。PREVAIL[15]研究顯示： 恩扎盧胺延長中位OS 2.2 月（32.4 月vs 30.2 月）， 在第22 月時能降低29%（HR=0.71，95%CI：0.60-0.84，P＜0.001）的死亡風(fēng)險，并且顯著提高rPFS，使更高比例患者PSA 下降幅度超過50%（78%vs0.3%，P＜0.001）， 使嚴(yán)重不良事件延遲9 月出現(xiàn)。PREVAIL 研究的拓展分析[16]顯示：恩扎盧胺減少68%的影像學(xué)進(jìn)展和死亡風(fēng)險（HR=0.32，95%CI：0.28-0.37，P＜0.0001），在中位rPFS 和中位OS 上具有明顯優(yōu)勢。恩扎盧胺降低23%（HR=0.77，95%CI：0.67-0.88，P=0.0002）的死亡風(fēng)險。 恩扎盧胺對有骨轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或僅有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者都有積極療效，在不同骨轉(zhuǎn)移負(fù)荷的患者中都觀察到rPFS 獲益， 但是對于骨骼轉(zhuǎn)移病灶≥4且伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者未發(fā)現(xiàn)OS 獲益[17]。Armstrong 等[18]對患者進(jìn)行5 年以上的隨訪研究顯示：在安慰劑組后續(xù)接受多西他賽（65%）、 阿比特龍（54%）、 恩扎盧胺（43%）治療的情況下，恩扎盧胺組仍能減少17%的死亡風(fēng)險（HR=0.83，95%CI：0.75-0.93，P＜0.001），延長中位OS 5 月。 長期隨訪顯示，恩扎盧胺能使未化療的mCRPC 患者顯著獲益，可作為mCRPC 患者一線用藥。

五、恩扎盧胺治療化療后的mCRPC 患者

盡管化療顯著延長了患者生存時間，但中位OS 仍不理想。 新型內(nèi)分泌治療藥物恩扎盧胺為化療后的mCRPC 患者帶來了希望。 AFFIRM[19]研究顯示：恩扎盧胺治療化療后進(jìn)展的mCRPC 患者，能延長中位OS 4.8月 （18.4 月vs13.6 月）， 降低37%（HR=0.63，95%CI：0.53-0.75，P＜0.001）的死亡風(fēng)險，生存獲益明顯。 在PSA下降≥50%的比例、 軟組織緩解率、QOL 改善率、至PSA 上升時間、rPFS、 至第一次出現(xiàn)骨骼相關(guān)事件時間、 至嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)時間等方面具有明顯優(yōu)勢[19]。恩扎盧胺為PCa 患者的治療帶來了更多選擇， 可以作為化療后mCRPC 的后線用藥之一。

六、恩扎盧胺治療PCa 的常見不良反應(yīng)

恩扎盧胺治療PCa 常見的不良反應(yīng)包括：疲勞、背痛、便秘、關(guān)節(jié)痛[16]。 一些研究發(fā)現(xiàn)恩扎盧胺增加癲癇、高血壓、心血管疾病、記憶障礙、體重減輕[13]和不寧腿綜合征[20]等發(fā)病率，亦有光毒性皮疹[21]、急性心肌炎[22]、間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lungdisease,ILD）[23]等少見不良反應(yīng)報導(dǎo)。 來自真實世界的研究指出，單用恩扎盧胺較應(yīng)用阿比特龍聯(lián)合潑尼松更易發(fā)生疲勞， 且程度更嚴(yán)重[24]，長達(dá)12 月的觀察性研究也得出同樣結(jié)論[25]。 恩扎盧胺具有增加心血管不良事件的潛在可能， 使患者短期死亡率增加[26]，也是PROSPER[14]研究中最常見導(dǎo)致患者死亡的嚴(yán)重不良事件。 Armstrong 等[18]認(rèn)為心血管危險事件的增加與患者使用恩扎盧胺的生存獲益取得平衡。 其原因可能與恩扎盧胺一線治療時間更長有關(guān)。鑒于以上研究和分析， 在患者使用恩扎盧胺期間需注意隨訪，及時發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)并予以診治。

七、展望

恩扎盧胺對處于不同疾病階段的PCa 患者都有明顯治療作用，但仍不可避免出現(xiàn)耐藥性和疾病進(jìn)展。 臨床實踐中聯(lián)合3,3'-二吲哚甲烷、 褪黑素等治療可能改善PCa 細(xì)胞對恩扎盧胺的敏感性，推遲耐藥性出現(xiàn)。 未來 可 深 入 開 展PCa 中BCL-2、IKKB、YAP1、ACAT1、MAP3K11、PSMD12、KIF-15、AR-V7 等 與 恩 扎 盧 胺 耐藥性發(fā)生及恩扎盧胺誘導(dǎo)PCa 細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌分化的基礎(chǔ)研究，以加強恩扎盧胺對PCa 患者的療效，減少不良反應(yīng)發(fā)生。 現(xiàn)有Ⅱ期研究和單中心回顧分析顯示恩扎盧胺聯(lián)合針對PD-1/PD-L1 的免疫檢查點抑制劑（阿替利珠單抗、替雷利珠單抗等）治療mCRPC 患者有效，不良反應(yīng)可控；亦有Ⅲ期研究顯示恩扎盧胺聯(lián)合PARP抑制劑（TALA 等）治療mCRPC 患者具有抗腫瘤活性，且安全性可控。 雖然現(xiàn)有研究提示，恩扎盧胺聯(lián)合針對PD-1/PD-L1 的免疫檢查點抑制劑或聯(lián)合PARP 抑制劑可能具有較好的療效，但仍需多中心大樣本隨機、對照研究證實。 恩扎盧胺與其他治療的聯(lián)合應(yīng)用將為PCa患者帶來曙光。