鄭婷婷 吳雋宸 孟思含 陳揮昂 王曉琛 劉 強(qiáng)

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院（上海 200025）；上海市生殖醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（上海 200025）

隨著當(dāng)今社會(huì)城市化和工業(yè)化進(jìn)程的加快， 鎘已經(jīng)成為一種普遍存在的有毒重金屬和環(huán)境污染物。 自然和人為活動(dòng)可導(dǎo)致土壤鎘污染，使得大米、蔬菜以及包括煙草在內(nèi)的植物鎘蓄積嚴(yán)重。 人類由于接觸鎘污染環(huán)境、 長(zhǎng)期吸煙或攝入被鎘污染的食物導(dǎo)致鎘在體內(nèi)蓄積。 大量研究證實(shí)，鎘進(jìn)入機(jī)體后可導(dǎo)致肝、腎損傷[1]，對(duì)生殖系統(tǒng)也有影響。 鎘在人體內(nèi)的半衰期很長(zhǎng)，為20～30年；而排泄率很低，每天小于1～2 μg，因此鎘難以從體內(nèi)排泄，容易在肝臟、腎臟和睪丸積累。 近年來(lái)調(diào)查發(fā)現(xiàn)， 相對(duì)其它部位， 人類生殖系統(tǒng)對(duì)鎘更加敏感：鎘會(huì)對(duì)睪丸等組織結(jié)構(gòu)造成損傷，并降低男性精液質(zhì)量，包括精子存活率、前向運(yùn)動(dòng)力等，導(dǎo)致男性生殖能力下降甚至不育[2]。 因此，對(duì)鎘的生殖毒性及其拮抗藥物的研究具有重要臨床意義。

一、鎘暴露

現(xiàn)有的研究普遍認(rèn)為哺乳動(dòng)物生殖系統(tǒng)對(duì)鎘暴露環(huán)境敏感， 且易受到影響。 鎘能誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species,ROS）生成并下調(diào)內(nèi)源性抗氧化劑水平，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激，使睪丸細(xì)胞發(fā)育和功能異常[2]。 研究表明，鎘暴露會(huì)誘導(dǎo)生精上皮的空泡形成和損傷以及睪丸支持細(xì)胞結(jié)構(gòu)的異常變化。 在破壞支持細(xì)胞功能后，鎘會(huì)破壞血睪屏障，增加生精小管通透性并阻礙精子發(fā)生[3]。 鎘暴露還阻礙睪丸間質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育，抑制間質(zhì)細(xì)胞的功能，同時(shí)會(huì)誘導(dǎo)睪丸間質(zhì)細(xì)胞脫氧核糖核酸（DNA）損傷和凋亡，并下調(diào)其類固醇生成相關(guān)基因的表達(dá)， 從而導(dǎo)致睪酮分泌減少，干擾生殖細(xì)胞的發(fā)育和功能。 最終，鎘會(huì)導(dǎo)致精子形態(tài)異常和精子活力降低[4]。 然而，研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期低濃度的鎘暴露不會(huì)引起睪丸組織學(xué)改變、精子數(shù)量減少和生育力低下， 也不會(huì)導(dǎo)致大鼠睪丸血睪屏障的改變，表明低濃度鎘可能不表現(xiàn)出生殖毒性[5]。 因此對(duì)于鎘生殖毒性機(jī)制的研究至關(guān)重要，能夠幫助我們深入了解不同劑量的鎘暴露情況對(duì)雄性生殖系統(tǒng)和精子的影響，并為其進(jìn)一步治療提供方向。

二、鎘誘導(dǎo)雄性生殖毒性的機(jī)制

鎘誘導(dǎo)雄性生殖毒性的機(jī)制主要包括誘導(dǎo)睪丸細(xì)胞的氧化應(yīng)激狀態(tài)和凋亡以及干擾內(nèi)分泌， 進(jìn)而引起睪酮等類固醇合成改變， 對(duì)睪丸組織和精子產(chǎn)生直接影響，以及對(duì)睪丸細(xì)胞骨架的破壞。

（一）氧化應(yīng)激

睪丸細(xì)胞含有大量不飽和脂肪酸， 因此極易受到ROS 的影響[6]。 鎘本身雖然不能產(chǎn)生自由基，但是能通過(guò)各種反應(yīng)產(chǎn)物間接導(dǎo)致氧化應(yīng)激[7]。 鎘誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可能通過(guò)以下幾種機(jī)制發(fā)生。

首先，通過(guò)分子模擬機(jī)制，鎘可以取代細(xì)胞必需的金屬離子，如Ca2+或Zn2+，并參與關(guān)鍵的生理過(guò)程，從而干擾絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、c-Jun 氨基末端激酶（JNK）、RAS 等信號(hào)通路。 被取代的金屬離子又通過(guò)Fenton 反應(yīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生過(guò)量的ROS，攻擊亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，甚至DNA，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、壞死或異常增殖[8]。

其次， 鎘可以結(jié)合到抗氧化酶活性部位內(nèi)的巰基上，使其錯(cuò)誤折疊，從而降低體內(nèi)各種抗氧化酶和抗氧化劑的濃度，最終導(dǎo)致機(jī)體抗氧化能力降低[6，9]。 體內(nèi)的酶和非酶抗氧化系統(tǒng)包括超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）、過(guò)氧化氫酶（catalase, CAT）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase,GPx）和還原性谷胱甘肽（glutathione,GSH），它們可以清除氧自由基并保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷。 SOD 催化氧自由基歧化生成過(guò)氧化氫，再由CAT 轉(zhuǎn)化為水和氧氣。 GPx 是一種廣泛存在于機(jī)體內(nèi)的重要過(guò)氧化物酶，能催化GSH 轉(zhuǎn)化為氧化型谷胱甘肽（glutathione oxidized, GSSG），將有毒的過(guò)氧化物還原為無(wú)毒的羥基化合物， 在體內(nèi)清除自由基，促進(jìn)過(guò)氧化氫分解，從而保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)不被氧化物質(zhì)損傷。 因此，當(dāng)鎘降低這些酶的濃度時(shí)，機(jī)體將無(wú)法充分清除過(guò)量的ROS， 從而導(dǎo)致細(xì)胞氧化/ 抗氧化平衡失調(diào)[10]。

此外， 鎘還可以通過(guò)調(diào)節(jié)核因子E2 相關(guān)因子2（Nrf2）來(lái)影響睪丸細(xì)胞的氧化應(yīng)激狀態(tài)。 Nrf2 是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子， 通過(guò)結(jié)合II 相抗氧化酶基因 （如NQO1、HO1、γGCS 和GPx）的抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element,ARE）調(diào)控這些基因表達(dá)，維持氧化還原穩(wěn)態(tài)，有利于細(xì)胞存活。Nrf2/ARE 信號(hào)通路是一條重要的抗氧化通路，廣泛分布于睪丸和全身的細(xì)胞。外源性鎘可以通過(guò)抑制Nrf2 及其調(diào)節(jié)基因的表達(dá)水平來(lái)抑制睪丸細(xì)胞的固有抗氧化能力， 從而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激[11]。

（二）細(xì)胞凋亡

鎘誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激與生精細(xì)胞等多種細(xì)胞的凋亡有關(guān)。 鎘通過(guò)線粒體途徑增加促凋亡蛋白B 細(xì)胞淋巴瘤-2 相關(guān)X 蛋白（Bax）、半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）、細(xì)胞色素C（Cyt-c）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達(dá)，同時(shí)降低抗凋亡蛋白B 淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）的表達(dá)，誘導(dǎo)睪丸生精細(xì)胞凋亡[9]。 同時(shí)，鎘誘導(dǎo)使得蛋白激酶B的磷酸化被抑制，促進(jìn)凋亡蛋白Bcl-2 細(xì)胞死亡拮抗因子（BAD）去磷酸化，去磷酸化的BAD 與Bcl-2 形成異二聚體并取代Bax，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[12]。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)， 破壞細(xì)胞自噬也是鎘誘導(dǎo)睪丸損傷的機(jī)制之一。 鎘可以增加溶酶體膜通透性和干擾鈣依賴性自噬體- 溶酶體融合，從而破壞自噬，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[13]。

（三）內(nèi)分泌毒性

鎘具有抑制內(nèi)分泌的作用， 會(huì)干擾下丘腦-垂體-性腺軸（HPG 軸）。 HPG 軸以負(fù)反饋的方式調(diào)節(jié)促性腺激素和雄激素的釋放[14]。下丘腦間歇性釋放促性腺激素釋放激素， 刺激垂體以相同的時(shí)間間隔釋放促卵泡生成激素（follicle stimulating hormone, FSH）和促黃體生成素（luteinizing hormone,LH），然后支持細(xì)胞合成、分泌抑制素B 和雄激素結(jié)合蛋白， 睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成和分泌睪酮，為精子發(fā)生提供微環(huán)境[15]。 而鎘可以在神經(jīng)內(nèi)分泌組織中累積，通過(guò)影響HPG 軸進(jìn)而阻礙睪酮的生成。

（四）睪丸間質(zhì)細(xì)胞毒性

鎘可直接作用于睪丸間質(zhì)細(xì)胞， 使類固醇生成受損，使睪丸和血清的睪酮濃度降低。 睪酮調(diào)節(jié)整個(gè)精子發(fā)生過(guò)程，作為一種“生存因子”保護(hù)生精細(xì)胞免于凋亡，維持正常的組織結(jié)構(gòu)[6]。

第一步：整頓隊(duì)伍。由中隊(duì)長(zhǎng)集合隊(duì)伍，下練兵口令，要求動(dòng)令簡(jiǎn)潔，短促，清晰；聲音洪亮，字正腔圓，保證口令清晰傳達(dá)；練兵人員按照口令，迅速、準(zhǔn)確的行動(dòng)。

睪酮的合成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程， 其中涉及多種蛋白質(zhì)：類固醇急性調(diào)節(jié)蛋白（steroidogenic acute regulatory protein,StAR）將膽固醇從細(xì)胞質(zhì)運(yùn)輸?shù)骄€粒體，然后細(xì)胞色素P450 膽固醇側(cè)鏈裂解酶（P450scc）將膽固醇分解為孕烯醇酮；孕烯醇酮被輸送到滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在羥類固醇脫氫酶3βHSD 和17βHSD 等酶的級(jí)聯(lián)作用下合成睪酮[16]。 此外，固醇類生成因子1（SF1）在成人睪丸的間質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)， 它能調(diào)節(jié)類固醇生成基因和性腺的功能[17]。 鎘處理導(dǎo)致睪丸SF1、StAR 和P450scc的mRNA 表 達(dá) 水 平 以 及StAR、P450scc、3βHSD 和17βHSD 的蛋白表達(dá)水平顯著降低， 從而抑制睪酮生成[16-17]。

另外，電壓依賴性陰離子通道（VDAC2）是啟動(dòng)類固醇生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。 VDAC2 位于線粒體外膜，參與多種離子依賴性過(guò)程， 包括激素釋放和抗凋亡途徑，并與精子獲能和頂體反應(yīng)有關(guān)。 StAR 在轉(zhuǎn)移到線粒體基質(zhì)之前與VDAC2 相互作用。 鎘通過(guò)下調(diào)VDAC2 基因的表達(dá)和激活JNK、P53 途徑，減少膽固醇從細(xì)胞質(zhì)運(yùn)輸?shù)骄€粒體，從而抑制睪酮合成，最終導(dǎo)致精子功能障礙[18]。

（五）睪丸組織與精子毒性

作為ATP 結(jié)合盒式蛋白外排轉(zhuǎn)運(yùn)體家族的一員，多藥耐藥蛋白1b（Mdr1b）促進(jìn)精子發(fā)生過(guò)程中產(chǎn)生的毒素通過(guò)血睪屏障排泄。核轉(zhuǎn)錄因子Y-α（Nfya）是一種進(jìn)化上高度保守的轉(zhuǎn)錄因子，協(xié)助Mdr1b 啟動(dòng)子激活。鎘通過(guò)減少Nfya 在Mdr1b 核心啟動(dòng)子區(qū)域的CCAAT盒中的募集來(lái)抑制Mdr1b 轉(zhuǎn)錄， 并通過(guò)與精子發(fā)生相關(guān)的級(jí)聯(lián)途徑和信號(hào)傳導(dǎo)，抑制毒素外排，對(duì)睪丸組織與精子產(chǎn)生毒性[19]。

鎘能夠嚴(yán)重?fù)p害生精小管和間質(zhì)， 其形式包括血管充血和出血，上皮細(xì)胞內(nèi)形成空泡，管腔內(nèi)上皮細(xì)胞脫落，生精小管上皮細(xì)胞紊亂，多核巨細(xì)胞產(chǎn)生，部分生精小管壞死等。 鎘中毒大鼠體內(nèi)生精上皮細(xì)胞持續(xù)變性，形成多核巨細(xì)胞，是對(duì)損傷的非特異性反應(yīng)[12]。

鎘還以劑量和時(shí)間依賴性的方式干擾精子特異性Ca2+通道的功能，顯著降低精子的活力、頂體反應(yīng)和受精能力[20]。

（六）細(xì)胞骨架

細(xì)胞骨架的正確組織和動(dòng)力學(xué)行為是細(xì)胞活動(dòng)的基礎(chǔ)，這依賴于細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白的調(diào)控。 形態(tài)發(fā)生紊亂關(guān)聯(lián)激活因子1（DAAM1）屬于formin 家族，調(diào)節(jié)未分支肌動(dòng)蛋白絲的成核；脯氨酰內(nèi)肽酶（PREP）是一種絲氨酸蛋白酶，也與微管有關(guān)。 DAAM1 和PREP 在精子發(fā)育成熟期間密切參與生精細(xì)胞形態(tài)的變化， 維持肌動(dòng)蛋白和微管組織的內(nèi)部環(huán)境穩(wěn)定， 而鎘暴露會(huì)誘導(dǎo)這些蛋白質(zhì)表達(dá)受損，導(dǎo)致細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)改變，進(jìn)而引起睪丸組織的改變，如生精上皮細(xì)胞脫落等[6]。

三、拮抗鎘生殖毒性的藥物

（一）天然抗氧化劑

氧化損傷是鎘致睪丸功能障礙的主要分子機(jī)制。因此， 各種具有抗氧化潛力的天然化合物被廣泛用于改善鎘誘導(dǎo)的雄性生殖毒性。近年來(lái)的實(shí)驗(yàn)表明，28 天的鎘暴露會(huì)導(dǎo)致睪丸鎘累積、 組織病變和精子參數(shù)變化， 包括異常精子率升高、 精子數(shù)減少和精子活力下降。 相比之下，維生素E 治療顯著減少了鎘的累積，減輕了組織病變和睪丸功能障礙， 并有效緩解大鼠睪丸的氧化應(yīng)激； 其實(shí)質(zhì)是維生素E 通過(guò)上調(diào)Nrf2 途徑，保護(hù)睪丸免受亞慢性鎘暴露引起的氧化損傷[21]。另一項(xiàng)研究表明，維生素E 緩解了氯化鎘對(duì)睪丸中鈉鉀泵、鈣泵等離子泵的毒性作用， 從而提高了睪丸結(jié)構(gòu)和功能的完整性[22]。目前臨床上對(duì)于特發(fā)性弱精子癥在常規(guī)中醫(yī)治療基礎(chǔ)上給予維生素E 聯(lián)合復(fù)方氨基酸膠囊治療， 能夠明顯改善患者的臨床癥狀， 減少精子畸形比例，明顯增強(qiáng)精子活力和強(qiáng)度，增加精子濃度，提高受孕比例[23]。

阿魏酸具有很強(qiáng)的抗氧化活性， 可以減輕睪丸組織中鎘的累積所產(chǎn)生效應(yīng)， 并通過(guò)調(diào)節(jié)血清睪酮、FSH和LH 的水平來(lái)恢復(fù)精子發(fā)生。 同時(shí)，阿魏酸還激活了Nrf2 信號(hào)通路，使鎘誘導(dǎo)的氧化/抗氧化平衡失調(diào)恢復(fù)正常[24]。 矢車菊素-3-O-葡萄糖苷（C3G）在自然界中廣泛存在，且已被證明具有顯著的抗氧化活性。 研究者發(fā)現(xiàn)，它可以阻止精子DNA 的氧化損傷，減輕睪丸的氧化應(yīng)激， 并通過(guò)MAPK 信號(hào)通路顯著抑制鎘誘導(dǎo)的精子細(xì)胞的線粒體凋亡途徑[15]。 此外，C3G 還可以作用于下丘腦，通過(guò)調(diào)節(jié)雄性青春期小鼠的HPG 軸，減輕鎘誘導(dǎo)的性激素分泌障礙[25]。蔬食埃塔棕果油含有高濃度的不飽和脂肪酸，具有抗氧化性，可使生精上皮損傷減少，血清睪酮濃度升高，睪丸中錳和鋅濃度恢復(fù)，SOD和CAT 酶活性增加[26]。綠茶具有抗氧化作用，其提取物可以抵抗氯化鎘產(chǎn)生的氧自由基的作用。 綠茶處理后的大鼠的生精小管直徑，睪丸生發(fā)層厚度，精原細(xì)胞、睪丸支持細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量均顯著增加，精子數(shù)、精子運(yùn)動(dòng)性和睪酮水平也顯著提高， 證明了綠茶對(duì)鎘毒性的拮抗作用[27]。 除以上物質(zhì)外，姜黃素[28-29]、咖啡酸苯乙酯[30]、葡萄籽原花青素[12]、槲皮素[31-33]、柚皮素[10]、菲油果提取物[34]、萊菔硫烷[35]等均具有顯著的抗氧化作用，它們能夠恢復(fù)血清睪酮水平和抗氧化酶的活性，降低丙二醛水平，減少生殖細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的凋亡，明顯改善鎘誘導(dǎo)的精子數(shù)量、運(yùn)動(dòng)性和畸形率的變化，因而對(duì)鎘的生殖毒性起拮抗作用。

（二）藥用植物

藥用植物的發(fā)現(xiàn)、使用和栽培歷史悠久。辣木葉乙醇提取物可使氯化鎘處理后大鼠生殖器官重量恢復(fù)，精子數(shù)量和精子運(yùn)動(dòng)性提高，異常精子率、睪酮和丙二醛水平下降[36]。 黃精源于百合科植物的干燥根莖，是一種被廣泛使用的中草藥。 用黃精水提取物處理后的小鼠睪丸重量增加，精子存活率提高，異常精子率降低，睪酮水平升高， 受損的睪丸組織恢復(fù)，ROS 水平降低，睪丸細(xì)胞凋亡受到抑制。進(jìn)一步研究表明，黃精水提取物可以通過(guò)硫氧還蛋白互作蛋白 （TXNIP）/ 核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3）/caspase-1 信號(hào)通路調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激， 通過(guò)Cyt-C/caspase-9/caspase-3 通路抑制細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)小鼠睪丸免受鎘的損傷[37]。漢黃芩素是傳統(tǒng)中草藥黃芩的有效成分之一。 研究表明， 漢黃芩素處理可顯著改善鎘誘導(dǎo)的大鼠睪丸和附睪重量下降、精子數(shù)量和質(zhì)量的降低、類固醇生成基因表達(dá)下降和血清睪酮水平降低。此外，漢黃芩素治療對(duì)鎘誘導(dǎo)的睪丸氧化應(yīng)激也有顯著的作用， 抑制了鎘引起的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡[38]。葛根素是從葛根中提取的一種異黃酮。 鎘暴露降低了大鼠睪丸中乳酸的產(chǎn)生，而葛根素處理可激活A(yù)MP 活化蛋白激酶（AMPK）/ 沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）信號(hào)通路，恢復(fù)乳酸的產(chǎn)生，拮抗鎘對(duì)大鼠睪丸的毒性[39]。

（三）微量元素

鋅是生物體內(nèi)重要的微量元素，具有催化、調(diào)節(jié)和參與大分子構(gòu)成等生理功能[40]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)鋅與男性生殖功能聯(lián)系緊密：在吸煙者中，精漿鋅濃度與精子數(shù)量、運(yùn)動(dòng)力呈顯著正相關(guān)，而血清鋅濃度則與異常形態(tài)的精子數(shù)量呈負(fù)相關(guān)[41]。 另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在使用氯化鋅治療鎘暴露的雄性大鼠21 天后， 大鼠睪丸重量恢復(fù)，睪丸氧化應(yīng)激水平顯著降低，精液質(zhì)量顯著提高[42]。綜合目前研究， 鋅拮抗鎘生殖毒性的機(jī)制可以總結(jié)為以下3 點(diǎn)：（1）維持機(jī)體抗氧化防御系統(tǒng)[43-44]；（2）抑制鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ZIP8（SLC39A8）介導(dǎo)的鎘轉(zhuǎn)運(yùn)[45-46]；（3）誘導(dǎo)金屬硫蛋白合成，降低睪丸鎘濃度[47]。

作為人體必需的微量元素和重要的營(yíng)養(yǎng)成分，硒以抗氧化的方式保護(hù)男性生殖系統(tǒng)。 硒蛋白家族中的谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、 硫氧還蛋白還原酶是硒應(yīng)對(duì)氧化損傷的主要形式[48]。研究表明硒可以減少鎘在組織中的累積， 并通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B 途徑抑制鎘誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[49]。鎘暴露的雄性小鼠腹腔注射硒30 天后， 小鼠睪丸抗氧化物水平升高，DNA 損傷減少，表明硒通過(guò)恢復(fù)組織抗氧化能力減輕DNA 的氧化損傷，從而削弱鎘對(duì)睪丸組織的毒性作用[49]。 另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)， 不同形式的硒對(duì)生殖系統(tǒng)的保護(hù)效果存在差異。 該研究中鎘暴露的睪丸重量減小并嚴(yán)重充血，生精小管縮窄，生精上皮變薄。 使用納米硒或亞硒酸鈉治療后睪丸充血部分緩解，而酵母硒可使充血顯著緩解。此外，納米硒和酵母硒都能顯著緩解生精小管的損傷，但亞硒酸鈉對(duì)生精小管的保護(hù)作用并不明顯[51]。

目前臨床會(huì)使用中藥搭配鋅、 硒劑治療男性不育癥，對(duì)提高精子質(zhì)量有較好的作用，而且無(wú)明顯毒副作用[52]。

（四）其它

西格列汀（sitagliptin）可以抑制二肽基肽酶-4，減少腸促胰素的降解從而降低血糖， 將其單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合使用可治療Ⅱ型糖尿病。 Arab 等人發(fā)現(xiàn)給雄性大鼠用氯化鎘灌胃4 周后， 睪丸組織細(xì)胞自噬小體降解受阻，而西格列汀治療后自噬相關(guān)的AMPK/ 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途徑活化，細(xì)胞凋亡減少，表明西格列汀通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞自噬、減少凋亡來(lái)減輕睪丸損傷[13]。研究發(fā)現(xiàn)由松果體分泌的褪黑激素參與調(diào)節(jié)動(dòng)物生殖活動(dòng)[53]。 鎘中毒的雄性大鼠接受褪黑激素治療后，睪丸氧化應(yīng)激顯著緩解，組織結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)。 值得注意的是， 鎘會(huì)導(dǎo)致生精細(xì)胞中細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白DAAM1和PREP 表達(dá)量下降， 而褪黑激素治療顯著改善了DAAM1 和PREP 的表達(dá)水平[6]，表明褪黑激素可能通過(guò)維持細(xì)胞骨架蛋白的功能保護(hù)睪丸免受鎘毒性的損傷。 谷氨酰胺是人體含量最豐富的非必需氨基酸，也是谷胱甘肽的合成原料之一。 研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)谷氨酰胺治療的鎘暴露大鼠睪丸組織形態(tài)恢復(fù)正常，葡萄糖-6- 磷酸脫氫酶活性升高，抗氧化能力顯著提高[54]。 帚狀海翅藻是一種富含鋅、鐵、銅和錳等微量元素的藻類，具有較強(qiáng)的抗氧化能力。 研究發(fā)現(xiàn)帚狀海翅藻可以顯著改善精子運(yùn)動(dòng)力， 恢復(fù)血清睪酮水平[55]。 英夫利昔單抗是TNF-α 抑制劑，用于治療各種炎癥性疾病。 已知TNF-α可以誘導(dǎo)ROS 的產(chǎn)生[56]。 研究發(fā)現(xiàn)受鎘毒性損傷的大鼠睪丸組織中TNF-α 水平顯著升高， 脂質(zhì)過(guò)氧化程度加重。 腹腔注射英夫利昔單抗治療3 周后，大鼠睪丸組織TNF-α 水平顯著下降，炎細(xì)胞浸潤(rùn)減少，睪丸組織結(jié)構(gòu)恢復(fù)， 表明英夫利昔單抗對(duì)鎘造成的睪丸損傷有明顯的緩解作用[57]。

四、總結(jié)與展望

綜上所述，鎘是環(huán)境中普遍存在的有毒重金屬、環(huán)境污染物，并通過(guò)食物、水、空氣和粉塵等經(jīng)消化道和呼吸道進(jìn)入人體，影響人的生殖系統(tǒng)。 鎘會(huì)通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激狀態(tài)、 睪丸組織細(xì)胞凋亡和類固醇生成改變等多種機(jī)制導(dǎo)致雄性生殖毒性。

目前，許多拮抗鎘生殖毒性的藥物被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，例如維生素E、阿魏酸、矢車菊素-3-O- 葡萄糖苷等天然抗氧化劑，辣木葉、黃芩等藥用植物以及鋅、硒等微量元素。 臨床上會(huì)通過(guò)補(bǔ)充鋅和硒來(lái)提高精子質(zhì)量，維生素E 目前已廣泛投入臨床使用， 能夠很大程度改善精子質(zhì)量，提高受孕比例；但西格列汀、褪黑激素、帚狀海翅藻和英夫利昔單抗等其它藥物仍處于研究階段，尚未用于臨床。

隨著工業(yè)化進(jìn)程加快， 人類生活環(huán)境受到的挑戰(zhàn)日益嚴(yán)峻， 鎘對(duì)男性生殖健康產(chǎn)生的后果也正在逐步加重。 生活中一方面我們要對(duì)鎘污染嚴(yán)加控制，從源頭上阻斷其對(duì)人體的傷害； 另一方面我們可以從藥物預(yù)防和治療入手， 目前研究已發(fā)現(xiàn)多個(gè)拮抗鎘雄性生殖毒性的藥物，但臨床上投入使用的仍乏善可陳，不僅是因?yàn)樗幬锱R床試驗(yàn)的缺乏， 更是由于我們尚不完全了解其具體作用機(jī)制。 因此對(duì)于鎘影響雄性生殖系統(tǒng)的機(jī)制研究以及拮抗藥物的研究有待深入進(jìn)行， 以期完善臨床上針對(duì)鎘暴露的預(yù)防和治療方案。