李 蒙，劉宏建，禹菲菲

耳鳴是指在周圍環(huán)境中沒有物理聲源或其他外源性刺激存在的情況下病人自覺能夠感知到來自耳內(nèi)或顱內(nèi)聲音的一種主觀感受。據(jù)美國流行病學(xué)調(diào)查報(bào)道，世界有10%～15%的人口受不同程度的耳鳴癥狀困擾[1]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)的保守估計(jì)，我國人群耳鳴發(fā)生率為32.4%[2]，其中大約5%病人的耳鳴癥狀達(dá)到嚴(yán)重程度[3]。然而目前學(xué)術(shù)界對(duì)耳鳴的產(chǎn)生機(jī)制尚無定論[4]?，F(xiàn)在臨床上主要通過兩個(gè)方面描述耳鳴的癥狀表現(xiàn)，分別為身體癥狀和病人對(duì)耳鳴的主觀體驗(yàn)[5]。然而Meikle[6]研究顯示，耳鳴病人與非耳鳴病人在對(duì)聲音的音調(diào)及音質(zhì)的聽覺上并沒有顯示出明顯的差異。這意味著耳鳴病人的癥狀更多表現(xiàn)為對(duì)耳鳴的主觀體驗(yàn)，而不是客觀存在的生理癥狀。焦慮癥狀與病人的耳鳴主觀測量值呈高度的相關(guān)性[7]，因此被認(rèn)作是耳鳴的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素，但關(guān)于焦慮影響耳鳴主觀嚴(yán)重程度的途徑或機(jī)制尚不清晰。焦慮也是失眠的重要致病因素，焦慮癥狀病人同時(shí)罹患睡眠障礙的風(fēng)險(xiǎn)高于無焦慮癥狀人群[8]。此外認(rèn)為，考慮到睡眠障礙能夠直接加重病人的耳鳴主觀癥狀[9]。因此，焦慮情緒可能影響病人的睡眠，再通過睡眠障礙誘發(fā)或加重耳鳴癥狀。中介效應(yīng)能夠反映變量間影響過程的傳遞機(jī)制[10]。本研究應(yīng)用中介效應(yīng)檢驗(yàn)睡眠障礙在焦慮對(duì)耳鳴病人主觀癥狀影響中的中介效應(yīng)，考察上述傳遞機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2017年12月—2019年4月在本院治療的347例耳鳴病人作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2012耳鳴專家共識(shí)及解讀》對(duì)于特發(fā)性耳鳴的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡>18歲；③排除高血壓、糖尿病等能夠引起耳鳴的全身系統(tǒng)性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)病史、癥狀及耳科系統(tǒng)檢查證實(shí)現(xiàn)在或曾經(jīng)患有中耳疾病、梅尼埃病、突發(fā)性聾等能夠?qū)е露Q的耳科疾病的病人；②不能配合完成耳鳴精細(xì)化匹配等檢查的病人；③存在明顯智力或認(rèn)知障礙；④交流困難及無法配合診療的病人。

1.2 研究方法 病人均進(jìn)行一般情況調(diào)查，包括性別、年齡、婚姻狀況、受教育程度、病程等情況，進(jìn)行耳鼻咽喉科的常規(guī)體檢。采用耳鳴障礙量表(Tinnitus Handicap Inventory,THI)[11]評(píng)估病人的耳鳴主觀嚴(yán)重程度，通過焦慮自評(píng)量表(Self-rating Anxiety Scale,SAS)[12]評(píng)估病人的焦慮癥狀，采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)對(duì)耳鳴病人的睡眠質(zhì)量進(jìn)行量化評(píng)估[13]。THI包括25個(gè)項(xiàng)目，分別從功能、情感、災(zāi)難3個(gè)方面評(píng)估耳鳴對(duì)病人的主觀影響，評(píng)分分為5級(jí)：Ⅰ級(jí)(1～16分)、Ⅱ級(jí)(17～36分)、Ⅲ級(jí)(37～56分)、Ⅳ級(jí)(57～76分)、Ⅴ級(jí)(77～100分)，級(jí)別越高表示耳鳴的主觀癥狀越嚴(yán)重。SAS含有20個(gè)條目，采用1～4級(jí)評(píng)分，得分越高焦慮情況越嚴(yán)重，標(biāo)準(zhǔn)化后得分≥50分視為焦慮癥狀檢出的臨界值[12]。PSQI包括18個(gè)項(xiàng)目，能夠同時(shí)測量主觀睡眠質(zhì)量、習(xí)慣睡眠效率、睡眠時(shí)間、睡眠紊亂累加問題、睡眠藥物使用、睡眠潛伏期以及日間功能紊亂7個(gè)不同成分。每個(gè)成分按0～3級(jí)的等級(jí)計(jì)分，得分越高睡眠質(zhì)量越差，總分≥7分表明病人睡眠質(zhì)量異常[14]。

2 結(jié)果

2.1 耳鳴、睡眠障礙及焦慮的評(píng)估 347例病人THI評(píng)分中Ⅰ級(jí)病人48例(13.8%)，Ⅱ級(jí)病人76例(21.9%)，Ⅲ級(jí)病人89例(25.6%)，Ⅳ級(jí)病人78例(22.5%)，Ⅴ級(jí)病人56例(16.1%)，此次調(diào)查的門診耳鳴病人多數(shù)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)(70.0%)。病人PSQI評(píng)分為(7.13± 4.53)分，高于劉賢臣等[14]根據(jù)國內(nèi)正常人群的調(diào)查PSQI評(píng)分為(3.88± 2.52)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=22.13,P< 0.001)。以PSQI > 7分作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，睡眠障礙病人183例(52.7%)。病人平均SAS評(píng)分為(47.00±14.86)分，高于國內(nèi)常模[15]的(33.8±5.9)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=27.76,P<0.001)。根據(jù)50分的臨界值檢出的焦慮病人164例(47.3%)，其中輕度42例、中度94例、重度28例。

2.2 不同耳鳴病人PSQI、THI、SAS得分比較 347例耳鳴病人中男158例(45.5%)，女189例(54.5%)；年齡22～75(41.43±14.54)歲，其中22～50歲239例(68.9%)。不同病程及耳鳴狀態(tài)的耳鳴病人PSQI得分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；不同病程及耳鳴狀態(tài)的耳鳴病人THI得分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。不同教育水平、病程及耳鳴狀態(tài)的耳鳴病人SAS得分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果顯示，與<6個(gè)月病程比較，6～12個(gè)月病程的耳鳴病人遭受更嚴(yán)重的耳鳴主觀癥狀、睡眠障礙及焦慮癥狀(P<0.01)，但>12個(gè)月的病程與6～12個(gè)月的病程病人PSQI、THI、SAS得分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外與初中及以下、高中及中專學(xué)歷的病人相比，接受高等教育的病人感受到的焦慮癥狀顯著較輕(P<0.05)。見表1。

表1 不同特征耳鳴病人PSQI、THI及SAS得分比較 單位：分

2.3 焦慮、睡眠障礙和耳鳴主觀嚴(yán)重程度的相關(guān)分析 采用Pearson相關(guān)分析顯示，PSQI評(píng)分與THI評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.56，P<0.001)，PSQI評(píng)分與SAS評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.59，P<0.001)，THI評(píng)分與SAS評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.53，P<0.001)。

2.4 睡眠障礙在焦慮影響耳鳴主觀嚴(yán)重程度中的傳遞作用 采用結(jié)構(gòu)方程模型對(duì)睡眠障礙在焦慮影響耳鳴病人主觀癥狀中的傳遞作用進(jìn)行檢驗(yàn)。鑒于當(dāng)前主要關(guān)注睡眠障礙、焦慮和耳鳴三者之間的關(guān)系模式，因而并未考慮病人的人口學(xué)及病理學(xué)特征的異質(zhì)性。主要考慮以下原因：首先中介效應(yīng)在數(shù)據(jù)分析上基于病人個(gè)體層面進(jìn)行(類似組內(nèi)設(shè)計(jì))，因而不受病人間個(gè)體差異的影響；其次，加入過多額外的變量容易導(dǎo)致結(jié)構(gòu)方程模型的參數(shù)過多，在樣本量不變的情況下增加的參數(shù)會(huì)降低模型估計(jì)的精度[16]。權(quán)衡利弊，當(dāng)前研究放棄對(duì)病人人口學(xué)及病理學(xué)特征異質(zhì)性的深入探討。為考察研究假設(shè)的合理性，本研究同時(shí)建立了與之競爭的多個(gè)模型，其中模型M0為焦慮對(duì)耳鳴主觀嚴(yán)重程度的直接效應(yīng)模型；模型M1在M0的基礎(chǔ)上將睡眠障礙納入到結(jié)構(gòu)方程中，形成以睡眠障礙為中介變量的間接模型；模型M2將睡眠障礙作為自變量，焦慮作為中介變量對(duì)模型M1進(jìn)行重組；模型M3則同時(shí)將睡眠障礙和焦慮作為并列的自變量納入方程，形成無中介的直接效應(yīng)模型。參考模型擬合指數(shù)的臨界值[16]對(duì)比發(fā)現(xiàn)，模型M2及模型M3的擬合指數(shù)均不達(dá)標(biāo)，其中模型M1的擬合指數(shù)最優(yōu)(見表2)。在模型M1中路徑系數(shù)表明，焦慮對(duì)睡眠障礙(β=0.51，P<0.001)和焦慮對(duì)耳鳴主觀嚴(yán)重程度(β=0.29，P=0.008)均具有顯著的正向預(yù)測作用，睡眠障礙對(duì)耳鳴主觀嚴(yán)重程度也具有顯著的正向預(yù)測作用(β=0.62，P<0.001)。見圖1。上述結(jié)果表明，焦慮不僅可以直接影響耳鳴主觀嚴(yán)重程度，也可以通過睡眠障礙的傳遞間接起作用。中介效應(yīng)的顯著性采用非參數(shù)百分位Bootstrap分析進(jìn)行檢驗(yàn)。為此在原始數(shù)據(jù)(n=347)中采用重復(fù)隨機(jī)取樣的方法抽取5 000個(gè)樣本，根據(jù)抽取的樣本擬合模型，計(jì)算出模型的平均路徑值以及路徑系數(shù)的95% CI。結(jié)果顯示睡眠障礙在焦慮與耳鳴主觀嚴(yán)重程度關(guān)系中的中介效應(yīng)顯著(95% CI [0.023,0.685])。焦慮與耳鳴主觀嚴(yán)重程度之間的總效應(yīng)為0.57，直接效應(yīng)為0.29，睡眠障礙的中介效應(yīng)為0.32，中介效應(yīng)占總效應(yīng)的比例為52%。見圖1。

表2 不同結(jié)構(gòu)方程模型的擬合指數(shù)

注：P均<0.01。圖1 焦慮、睡眠障礙、耳鳴主觀嚴(yán)重程度中介模型路徑圖

3 討論

3.1 病人的耳鳴主觀癥狀、睡眠障礙及焦慮現(xiàn)狀 在納入的347例耳鳴病人中病人的耳鳴主觀癥狀分級(jí)多數(shù)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)(70.0%)，表明病人的耳鳴主觀癥狀以中度居多，與李剛等[17]研究基本一致。睡眠障礙檢出率為52.7%，介于賈若等[18]報(bào)道的46.4%檢出率與刁明芳等[19]報(bào)道的68.9%檢出率之間，表明耳鳴病人的睡眠障礙問題較為突出。耳鳴病人也伴隨心理問題的困擾，其中焦慮癥狀是耳鳴病人臨床上主要的心理認(rèn)知障礙[20]。本研究中焦慮癥狀的檢出率為47.3%，與李堯等[21]研究結(jié)果基本一致，表明大約50%的耳鳴病人遭受不同程度的焦慮情緒困擾。

3.2 耳鳴病人的主觀嚴(yán)重程度、睡眠障礙及焦慮受多種因素的影響 本研究結(jié)果顯示，病程及耳鳴狀態(tài)能夠顯著影響耳鳴病人的睡眠障礙和耳鳴主觀嚴(yán)重性。相較于間斷性耳鳴，連續(xù)性耳鳴的耳鳴主觀癥狀更強(qiáng)烈，也伴隨更嚴(yán)重的睡眠障礙問題。對(duì)于病程的影響，與<6個(gè)月病程比較，6～12個(gè)月病程的耳鳴病人遭受更嚴(yán)重的耳鳴主觀癥狀、睡眠障礙及焦慮癥狀(P均<0.01)，但>12個(gè)月的病程與6～12個(gè)月的病程病人PSQI、THI、SAS得分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能是由于隨著病人耳鳴病程的延長，一些病人表現(xiàn)出對(duì)疾病所帶來的主觀感受及相關(guān)并發(fā)癥的適應(yīng)。除病程及耳鳴狀態(tài)之外，教育水平則獨(dú)立影響病人的焦慮水平，接受大學(xué)及以上教育水平的病人較初高中水平表現(xiàn)出更低的焦慮癥狀，這與以往的研究一致[21]。

3.3 睡眠障礙在焦慮影響耳鳴病人主觀癥狀中的傳遞作用 盡管多數(shù)研究者已經(jīng)認(rèn)同焦慮和睡眠障礙作為耳鳴主觀癥狀形成和發(fā)展的重要危險(xiǎn)因子，但對(duì)于兩者的作用機(jī)制尚未形成統(tǒng)一的看法[20,22]。在睡眠障礙產(chǎn)生的過度興奮模型中壓力、焦慮及抑郁等負(fù)性情緒被證實(shí)是導(dǎo)致睡眠相關(guān)中樞神經(jīng)過度興奮的主要精神因素[23-24]。提示焦慮和睡眠障礙協(xié)同影響耳鳴的傳導(dǎo)機(jī)制，睡眠障礙可能部分扮演著中介的角色。當(dāng)前通過采用結(jié)構(gòu)方程建模，進(jìn)一步證實(shí)了該猜想。路徑結(jié)果顯示，焦慮和睡眠障礙對(duì)耳鳴主觀癥狀均存在正向預(yù)測作用，焦慮還可以通過誘發(fā)或強(qiáng)化睡眠障礙間接地作用于耳鳴主觀癥狀。睡眠障礙的中介效應(yīng)占總效應(yīng)的比例高達(dá)52%，凸顯出睡眠障礙作為焦慮影響耳鳴的重要中介因素。為了考察睡眠障礙和焦慮在影響耳鳴的路徑中焦慮作為中介角色的可能性，本研究同時(shí)建立了以焦慮作為中介變量的模型。模型擬合結(jié)果顯示，該模型對(duì)數(shù)據(jù)的各項(xiàng)擬合指數(shù)均不達(dá)標(biāo)，表明“睡眠障礙→焦慮→耳鳴”這一影響路徑在當(dāng)前的研究中并不成立，進(jìn)而有效支持了睡眠障礙作為中介變量的路徑傳遞模式。目前學(xué)術(shù)界已經(jīng)確認(rèn)，焦慮情緒是導(dǎo)致耳鳴病人睡眠障礙產(chǎn)生或加重的重要精神因素。在神經(jīng)層面上，由焦慮情緒所導(dǎo)致的激素分泌異常以及交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活是失眠產(chǎn)生的主要神經(jīng)機(jī)制[25]。長期的睡眠障礙會(huì)誘發(fā)或加重病人耳鳴主觀嚴(yán)重程度。睡眠的一個(gè)重要作用是幫助人體及時(shí)地清除大腦在白天產(chǎn)生的代謝廢棄物。長期失眠的耳鳴病人，其大腦代謝物自動(dòng)清除機(jī)制無法正常運(yùn)行，代謝物在聽覺相關(guān)皮層的蓄積會(huì)影響聽覺加工的高級(jí)神經(jīng)回路，進(jìn)而誘發(fā)主觀耳鳴的產(chǎn)生。研究者通過讓伴隨睡眠障礙的耳鳴病人服用褪黑激素，發(fā)現(xiàn)病人在睡眠質(zhì)量獲得提升的同時(shí)耳鳴主觀癥狀也獲得了改善[26]。