鄭自文 周昊 劉波 劉皓 趙俊江 張堅(jiān)

[摘要] 目的 ?分析并確定影響進(jìn)展期胃癌病人新輔助化療后病理完全緩解（pCR）的臨床病理學(xué)特征，開發(fā)并驗(yàn)證新輔助化療后pCR的列線圖（Nomogram）預(yù)測(cè)模型。方法 回顧性分析在青島大學(xué)附屬醫(yī)院接受新輔助化療的175例進(jìn)展期胃癌病人的臨床病理學(xué)資料。利用單因素及多因素Logistic回歸分析病人新輔助化療后pCR的影響因素。根據(jù)多因素分析結(jié)果建立預(yù)測(cè)進(jìn)展期胃癌病人新輔助化療后pCR的Nomogram模型。利用一致性指數(shù)（C-index）、校正曲線及決策曲線分析對(duì)Nomogram預(yù)測(cè)模型的性能進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果 術(shù)后病理顯示，11.4%的胃癌病人達(dá)到pCR。多因素分析顯示，癌胚抗原（CEA）、cN分期、腫瘤分化程度和腫瘤最長(zhǎng)徑為pCR的獨(dú)立影響因素。所建立Nomogram預(yù)測(cè)模型的C-index為0.821，校正曲線及決策曲線顯示該模型具有較好的臨床凈獲益。結(jié)論 cN分期、CEA、腫瘤分化程度和腫瘤最長(zhǎng)徑為pCR的影響因素，依此建立的預(yù)測(cè)進(jìn)展期胃癌病人新輔助化療后pCR的Nomogram模型，具有較好的預(yù)測(cè)能力，能夠?yàn)榕R床個(gè)體化精準(zhǔn)治療提供決策依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 胃腫瘤;化學(xué)療法，輔助;病理完全緩解;列線圖

[中圖分類號(hào)] R735.2;R195.1

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

[文章編號(hào)] 2096-5532（2022）01-0095-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.032

胃癌是世界上第四常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的常見原因之一[1]。隨著胃癌治療理念和技術(shù)的不斷發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)單純手術(shù)治療效果并不理想[2]，胃癌的綜合治療已成為當(dāng)下的共識(shí)。已有臨床研究表明，術(shù)前輔以新輔助化療的綜合治療手段可以達(dá)到降低腫瘤分期、減少腫瘤負(fù)荷的效果，可以消滅腫瘤微轉(zhuǎn)移使腫瘤根治度提高并且降低腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[3]。有研究結(jié)果顯示，大約有10%的接受新輔助化療的胃癌病人能夠達(dá)到病理完全緩解（pCR）[4]。pCR則意味著切除標(biāo)本中不存在殘留的腫瘤細(xì)胞。新輔助化療的生存獲益與腫瘤的病理反應(yīng)相關(guān)，pCR病人的預(yù)后明顯好于化療后依然有大量腫瘤細(xì)胞殘留的病人[5]。那些對(duì)新輔助化療藥物不敏感的病人并不能從新輔助化療中獲益，反而會(huì)在新輔助化療過程中受到藥物毒性的影響，最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)也可能因此而被推遲[5]。故確定影響新輔助化療效果的因素，并且據(jù)此篩選出對(duì)新輔助化療敏感的病人，從而制定更為精準(zhǔn)的個(gè)體化胃癌治療方案，具有很高的臨床價(jià)值。國(guó)外的一些學(xué)者對(duì)新輔助化療病理反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素進(jìn)行過研究，但是存在樣本量過小以及臨床實(shí)踐中不可用等局限性[6]。本研究旨在分析并確定影響進(jìn)展期胃癌病人新輔助化療后pCR的臨床病理學(xué)特征，開發(fā)并驗(yàn)證新輔助化療后pCR的列線圖（Nomogram）預(yù)測(cè)模型，以期為新輔助化療的臨床決策提供一個(gè)方便可用的精準(zhǔn)化工具?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

2010年1月—2019年12月，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，選取在青島大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科接受新輔助化療的進(jìn)展期胃癌病人175例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胃或者胃食管腺癌（胃食管腫瘤定義為發(fā)生在賁門或胃食管結(jié)合部的腫瘤，不涉及食管下段2 cm以上，即Siewert Ⅱ型和Ⅲ型）;②經(jīng)腹部-盆腔計(jì)算機(jī)斷層掃描評(píng)估臨床病理分期為cT3-4N0/+的病人;③實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)及病理學(xué)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受了術(shù)前放療、靶向治療或免疫治療的病人。本研究經(jīng)青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)（QYFYWZLL25667），所有入選的病人均已知情并且同意。

1.2 資料收集

收集所有入選胃癌病人的臨床病理學(xué)資料，包括年齡、性別、飲酒史、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、查爾森共病指數(shù)（CCI）、腫瘤最長(zhǎng)徑、腫瘤位置、活檢病理分化分級(jí)、腫瘤分期、常規(guī)血液學(xué)和生化檢測(cè)結(jié)果、腫瘤標(biāo)志物、新輔助化療方案以及治療后反應(yīng)等。按照第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）胃癌TNM分期對(duì)病人進(jìn)行化療前臨床病理分期。依據(jù)CT檢查確定化療前臨床T分期和臨床N分期。依據(jù)超聲內(nèi)鏡（EUS）檢查確定腫瘤最長(zhǎng)徑。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。先利用單因素Logistic回歸分析篩選病人新輔助化療后pCR的影響因素，再將單因素分析中P<0.05的因素納入到多因素Logistic回歸分析確定獨(dú)立影響因素。根據(jù)多因素分析的結(jié)果，使用R語(yǔ)言軟件及相關(guān)軟件包進(jìn)行Nomogram模型的繪制。利用一致性指數(shù)（C-index）、校正曲線及決策曲線分析等驗(yàn)證Nomogram模型的性能，并對(duì)其進(jìn)行校正。設(shè)定雙側(cè)檢驗(yàn)的顯著性水平為P<0.05。

2 結(jié) 果

2.1 病人的基線特征

本文175例病人，男性136例（77.7%），女性39例（22.3%）;年齡為（57.4±12.5）歲;體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（24.4±3.6）kg/m2;有飲酒史者100例（57.1%），吸煙史者93例（54.1%）;CCI≤2者98例（56.0%），CCI>2者77例（44.0%）。腫瘤位于胃上部者27例（15.4%），胃中部者66例（37.7%），胃下部者82例（46.9%）;腫瘤組織為中高分化者55例（31.4%），低分化者120例（78.6%）;腫瘤最長(zhǎng)徑（4.5±2.8）cm;cT分期cT3期70例（40.0%），cT4期105例（60.0%）;cN分期cN0期45例（25.7%），cN+期130例（74.3%）。114例（65.2%）病人接受SOX方案（奧沙利鉑+替吉奧）2～4周期化療后進(jìn)行手術(shù)，61例（34.8%）病人在接受XELOX方案（奧沙利鉑+卡培他濱）2～4周期化療后進(jìn)行手術(shù)。中性粒細(xì)胞（3.8±1.4）×109/L，淋巴細(xì)胞（1.8±0.6）×109/L，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）為2.4±1.1，血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）為179.2±89.7，清蛋白（38.5±4.3）g/L;CA125≤35 kU/L者160例（91.4%），>35 kU/L者15例（8.6%）;癌胚抗原（CEA）≤5 μg/L病人72例（41.1%），>5 μg/L者103例（58.9%）;CA199≤37 kU/L病人122例（69.8%），>37 kU/L者53例（30.2%）。根據(jù)術(shù)后病理學(xué)評(píng)估，有20例（11.4%）病人的原發(fā)腫瘤部位不存在殘留的腫瘤細(xì)胞，達(dá)到pCR。

2.2 病人新輔助化療后pCR相關(guān)因素分析

單因素Logistic回歸分析顯示，cT分期、cN分期、腫瘤最長(zhǎng)徑、CEA和腫瘤分化程度均與病人新輔助化療后pCR顯著相關(guān)，而pCR病人與非pCR病人性別、年齡、BMI、吸煙、飲酒、CCI、腫瘤位置、CA199、CA125、清蛋白、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、NLR、PLR比較差異均無顯著性（P>0.05）。見表1。將單因素分析中與病人新輔助化療后pCR相關(guān)的影響因素納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，除cT分期外，cN分期、腫瘤最長(zhǎng)徑、CEA和腫瘤分化程度均為病人新輔助化療后pCR的獨(dú)立影響因素。腫瘤cN分期較早、腫瘤長(zhǎng)度較小、CEA水平低和腫瘤分化較好的病人對(duì)術(shù)前新輔助化療的反應(yīng)更好，更容易獲得pCR。見表2。

2.3 Nomogram模型的建立及評(píng)價(jià)

根據(jù)多因素Logistic回歸分析中顯示的獨(dú)立影響因素，應(yīng)用R語(yǔ)言軟件建立了新輔助化療后pCR的Nomogram預(yù)測(cè)模型（圖1）。通過圖中每個(gè)變量對(duì)應(yīng)的點(diǎn)向“Points”軸的投射可以獲得相應(yīng)的分?jǐn)?shù)，將對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù)相加，所得到的總分?jǐn)?shù)可對(duì)應(yīng)相應(yīng)的預(yù)測(cè)結(jié)果。受試者工作特征（ROC）曲線分析顯示，Nomogram模型預(yù)測(cè)的C-index為0.821（圖2），較AJCC TNM系統(tǒng)的C-index（0.656）高。校準(zhǔn)曲線分析顯示，本文Nomogram模型有較高的統(tǒng)計(jì)學(xué)性能，能夠較好地預(yù)測(cè)新輔助化療后的pCR（圖3A）。決策曲線則體現(xiàn)了該模型具有較好的臨床實(shí)用性（圖3B）。因此，本研究建立的Nomogram預(yù)測(cè)模型在臨床實(shí)踐中能夠根據(jù)病人的臨床病理學(xué)特征評(píng)估個(gè)體新輔助化療后pCR的發(fā)生概率，對(duì)于病人咨詢和決策非常重要，可幫助臨床醫(yī)生制定后續(xù)治療計(jì)劃。

3 討 論

胃癌的綜合治療已成為當(dāng)下的共識(shí)，新輔助化療因依從性好、消滅微轉(zhuǎn)移、降低腫瘤分期和提高手術(shù)切除率等優(yōu)點(diǎn)而被各大指南所推薦[7-9]。但基于不同的臨床研究結(jié)果，東西方對(duì)于新輔助化療適應(yīng)證人群的選擇存在很大差異。有研究表明，對(duì)于進(jìn)展期胃癌病人，新輔助化療能顯著提高生存率[10-11]。然而，大約只有10%的病人能夠達(dá)到pCR[12-13]。也有研究結(jié)果顯示，36%的胃癌病人在接受術(shù)前新輔助化療期間并沒有得到病理緩解反而腫瘤出現(xiàn)了緩慢的進(jìn)展[14]。病理緩解反映了體內(nèi)腫瘤對(duì)術(shù)前新輔助化療的敏感性，是評(píng)價(jià)新輔助化療療效的一個(gè)重要指標(biāo)[14-15]。達(dá)到pCR的病人預(yù)后可以得到顯著改善[12]。對(duì)于術(shù)前對(duì)新輔助化療不敏感的病人來說，不僅沒有獲益反而暴露于新輔助化療藥物的毒性中，甚至由于腫瘤的進(jìn)展而錯(cuò)過了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)[14，16]。因此，以體內(nèi)腫瘤細(xì)胞對(duì)新輔助化療的敏感性為依據(jù)來制定更精準(zhǔn)的個(gè)體化方案，能夠使病人得到最大獲益。

本研究建立的Nomogram預(yù)測(cè)模型納入的影響因素包括cN分期、腫瘤長(zhǎng)度、CEA和腫瘤分化程度。其中腫瘤分化程度與新輔助化療pCR率的關(guān)系在胃癌的相關(guān)研究中被多次證明，新輔助化療前腫瘤分化程度越高，則越有可能獲得完全緩解[17]，本研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了此觀點(diǎn)。以往的多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，腫瘤長(zhǎng)度是新輔助化療pCR的預(yù)測(cè)因素[18-19]，本研究結(jié)果與之一致。本研究顯示，cN分期也是影響pCR的一個(gè)重要因素。其機(jī)制可能為cN分期與腫瘤負(fù)荷和侵襲性相關(guān)[20]。那些cN分期相對(duì)較晚的病人達(dá)到pCR的概率較低，提示cN分期較早、腫瘤負(fù)荷較小的病人對(duì)新輔助化療的敏感性更高。cN分期較晚的病人進(jìn)行新輔助化療要承擔(dān)更大的風(fēng)險(xiǎn)，在臨床決策中，這類病人適時(shí)地進(jìn)行手術(shù)+術(shù)后化療或許能夠避免因?qū)π螺o助化療不敏感而導(dǎo)致的腫瘤進(jìn)展和延誤手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，低CEA水平的病人更易達(dá)到pCR。CEA水平的升高被認(rèn)為與較重的腫瘤負(fù)荷和較快的腫瘤生長(zhǎng)速度有關(guān)，同時(shí)也導(dǎo)致化療的敏感性差[21]。以上研究結(jié)果表明，cN分期相對(duì)較早、CEA水平低、腫瘤長(zhǎng)度小的低腫瘤負(fù)荷的胃癌病人可能更適于接受術(shù)前新輔助化療，而腫瘤負(fù)荷總體較大的晚期可切除胃癌病人選擇新輔助化療策略時(shí)需要慎重。

本研究的優(yōu)點(diǎn)如下：以中國(guó)人群臨床數(shù)據(jù)建立的Nomogram預(yù)測(cè)模型更加適用于中國(guó)人群的臨床應(yīng)用;先前的一些研究多是從單一因素單一維度出發(fā)討論胃癌新輔助化療pCR的影響因素，而本研究綜合了多個(gè)臨床指標(biāo)，依據(jù)每個(gè)參數(shù)的權(quán)重和重要性構(gòu)建了Nomogram預(yù)測(cè)模型;cN分期、腫瘤長(zhǎng)度、CEA和腫瘤分化程度都是臨床易于獲取的實(shí)用性指標(biāo)，這也保證了本研究構(gòu)建的Nomogram模型的實(shí)用性。本研究存在的局限性：樣本數(shù)量少，不足以分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，以訓(xùn)練集來評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)的效果;為單中心研究，還需要基于其他中心人群的外部驗(yàn)證;為回顧性研究，不能避免一些未知因素存在導(dǎo)致的偏倚。

綜上所述，cN分期、CEA水平、腫瘤分化程度和腫瘤長(zhǎng)度為進(jìn)展期胃癌病人新輔助化療后pCR的影響因素，依此建立的預(yù)測(cè)新輔助化療后pCR的Nomogram模型，具有一定的預(yù)測(cè)能力，能夠?yàn)榕R床個(gè)體化精準(zhǔn)治療提供決策依據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]SITARZ R， SKIERUCHA M， MIELKO J， et al. Gastric cancer： epidemiology， prevention， classification， and treatment[J]. Cancer Management and Research， 2018，10：239-248.

[2]YOKOYAMA H， NAKANISHI H， KODERA Y， et al. Biological significance of isolated tumor cells and micrometastasis in lymph nodes evaluated using a green fluorescent protein-tagged human gastric cancer cell line[J]. Clinical Cancer Research： an Official Journal of the American Association for Cancer Research， 2006，12（2）：361-368.

[3]YCHOU M， BOIGE V， PIGNON J P， et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma： an FNCLCC and FFCD multicenter phase Ⅲ trial[J]. Journal of Clinical Oncology： Official Journal of the American Society of Clinical Oncology， 2011，29（13）：1715-1721.

[4]GASTRIC （Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration） Group， PAOLETTI X， OBA K， et al. Benefit of adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer[J]. JAMA， 2010，303（17）：1729-1737.

[5]ACHILLI P， DE MARTINI P， CERESOLI M， et al. Tumor response evaluation after neoadjuvant chemotherapy in locally advanced gastric adenocarcinoma： a prospective， multi-center cohort study[J]. Journal of Gastrointestinal Oncology， 2017，8（6）：1018-1025.

[6]HOFHEINZ R D， WENZ F， POST S， et al. Chemoradiothe-rapy with capecitabine versus fluorouracil for locally advanced rectal cancer： a randomised， multicentre， non-inferiority， phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology， 2012，13（6）：579-588.

[7]Association JGC. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2018 （5th edition）[J]. Gastric Cancer， 2021，24（1）：1-21.

[8]SMYTH E C， VERHEIJ M， ALLUM W， et al. Gastric can-cer： ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis， treatment and follow-up[J]. Annals of Oncology， 2016，27（Suppl 5）：v38-v49.

[9]DETTERBECK F， TANOUE L， REID A. National comprehensive cancer network[J]. Journal of the National Comprehensive Cancer Network： JNCCN， 2013，11（4）：365-366.

[10]CUNNINGHAM D， ALLUM W H， STENNING S P， et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer[J]. The New England Journal of Medicine， 2006，355（1）：11-20.

[11]OKI E， EMI Y， KUSUMOTO T， et al. Phase Ⅱ study of docetaxel and S-1 （DS） as neoadjuvant chemotherapy for clinical stage Ⅲ resectable gastric cancer[J]. Annals of Surgical Oncology， 2014，21（7）：2340-2346.

[12]FIELDS R C， STRONG V E， GNEN M， et al. Recurrence and survival after pathologic complete response to preoperative therapy followed by surgery for gastric or gastrooesophageal adenocarcinoma[J]. British Journal of Cancer， 2011，104（12）：1840-1847.

[13]LORENZEN S， HENTRICH M， HABERL C， et al. Split-dose docetaxel， cisplatin and leucovorin/fluorouracil as first-line therapy in advanced gastric cancer and adenocarcinoma of the gastroesophageal junction： results of a phase Ⅱ trial[J]. Annals of Oncology： Official Journal of the European Society for Medical Oncology， 2007，18（10）：1673-1679.

[14]SONGUN I， KEIZER H J， HERMANS J， et al. Chemotherapy for operable gastric cancer： results of the Dutch randomised FAMTX trial. The Dutch Gastric Cancer Group （DGCG）[J]. European Journal of Cancer （Oxford， England： 1990）， 1999，35（4）：558-562.

[15]SCHMIDT T， SICIC L， BLANK S， et al. Prognostic value of histopathological regression in 850 neoadjuvantly treated oesophagogastric adenocarcinomas[J]. British Journal of Cancer， 2014，110（7）：1712-1720.

[16]REDDAVID R， SOFIA S， CHIARO P， et al. Neoadjuvant chemotherapy for gastric cancer. Is it a must or a fake[J]？ World Journal of Gastroenterology， 2018，24（2）：274-289.

[17]WU Z F， CAO Q H， WU X Y， et al. Regional Arterial Infusion Chemotherapy improves the Pathological Response rate for advanced gastric cancer with Short-term Neoadjuvant Chemotherapy[J]. Scientific Reports， 2015，5：17516.

[18]韋華軍，鐘亮，曾湖，等. 新輔助化療治療進(jìn)展期胃癌的臨床療效及影響因素[J]. 中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)， 2014，21（7）：834-836.

[19]楊娟，燕速. 影響進(jìn)展期胃癌新輔助化療患者臨床療效的危險(xiǎn)因素[J]. 實(shí)用癌癥雜志， 2017，32（5）：770-772.

[20]MACGUILL M， MULLIGAN E， RAVI N， et al. Clinicopathologic factors predicting complete pathological response to neoadjuvant chemoradiotherapy in esophageal cancer[J]. Diseases of the Esophagus： Official Journal of the International Society for Diseases of the Esophagus， 2006，19（4）：273-276.

[21]ZHOU C， ZHONG X， SONG Y X， et al. Prognostic biomar-kers for gastric cancer： an umbrella review of the evidence[J]. Frontiers in Oncology， 2019，9：1321.

（本文編輯 馬偉平）

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