朱繪繪，劉海珍，郁春紅，李 文，黃 潔

（華東療養(yǎng)院超聲科，無錫 214065）

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤。隨著臨床對(duì)乳腺癌研究的深入，以分子分型為基礎(chǔ)的精準(zhǔn)化綜合治療模式已取代單純手術(shù)治療模式[1]。明確乳腺癌的分子分型對(duì)臨床選擇個(gè)性化治療方案至關(guān)重要。本研究旨在通過回顧性研究分析不同分子分型浸潤性乳腺癌的超聲特征，以提高超聲醫(yī)師對(duì)不同分子分型浸潤性乳腺癌的認(rèn)識(shí)，為臨床醫(yī)師評(píng)估制定對(duì)應(yīng)的治療策略提供一定的參考信息。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2015年1月至2021年1月于華東療養(yǎng)院體檢發(fā)現(xiàn)并經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為浸潤性乳腺癌患者251例（共275個(gè)病灶），回顧性分析各病灶病理學(xué)資料及超聲圖像。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病灶為乳腺初發(fā)、原發(fā)者；②經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為浸潤性乳腺癌，且進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)者；③術(shù)前超聲圖像資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非浸潤性乳腺癌者；②合并其他非乳腺來源惡性腫瘤者；③既往有乳腺相關(guān)手術(shù)、治療史者；④病理學(xué)或影像學(xué)資料不全者。所有資料均由同一名研究者進(jìn)行分析、校對(duì)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

選用GE Logiq E9及SIEMENS Acuson S2000超聲診斷儀，線陣探頭，頻率5.0～17.0 MHz。依照乳腺超聲檢查規(guī)范對(duì)受試者乳腺及腋下進(jìn)行全面掃查，發(fā)現(xiàn)病灶后重點(diǎn)掃查，存儲(chǔ)圖像以備分析。由兩名對(duì)患者臨床資料不知情、具有5年以上診斷經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師對(duì)病灶存儲(chǔ)圖像超聲特征依據(jù)美國放射協(xié)會(huì)頒布的2013版乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）[2]進(jìn)行對(duì)比分析，包括數(shù)目、位置、大小、邊緣、形態(tài)、內(nèi)部回聲、后方回聲、鈣化等。

1.3 乳腺癌病理組織學(xué)檢測(cè)及分子分型

所有病灶標(biāo)本行常規(guī)HE染色及免疫組織化學(xué)染色。HE染色結(jié)果包括病灶病理學(xué)類型、組織學(xué)分級(jí)、脈管侵犯等，其中組織學(xué)分級(jí)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)（高、中、低分化）。免疫組織化學(xué)染色包括雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）以及Ki-67的檢測(cè)。分子分型標(biāo)準(zhǔn)參考2015年St.Gallen國際乳腺癌會(huì)議的專家共識(shí)[3]，見表1。

表1 乳腺癌分子分型的標(biāo)志物檢測(cè)和判定

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。符合正態(tài)性分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，采用Bonferroni法校正系數(shù)進(jìn)行組間兩兩比較。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本情況

本研究共納入浸潤性乳腺癌患者251例，均為女性，年齡27～79歲，平均年齡（48.14±10.58）歲。三陰性型55例（21.91%），Luminal A型102例（40.64%），Luminal B型64例（25.50%），HER2過表達(dá)型30例（11.95%）。4組患者在年齡及單多發(fā)方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.239，P=0.041），約20.72%（52/251）的患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中三陰性型及HER2過表達(dá)型患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于Luminal A型（P<0.05），見表2。

表2 患者的基本情況

2.2 病理學(xué)特征結(jié)果

275個(gè)病灶中213個(gè)（77.45%）病灶出現(xiàn)脈管侵犯，4組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.209，P=0.102）。4組病灶組織學(xué)分級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=169.828，P<0.001），96.77%（60/62）的三陰性型病灶為Ⅲ級(jí)，分化程度低，其他3型均以Ⅱ級(jí)，即中等分化為主，見表3。

表3 患者的病理學(xué)特征結(jié)果［例（%）］

2.3 病灶超聲特征結(jié)果

4組病灶在大小、形態(tài)、邊緣、方位、后方回聲、鈣化、高回聲暈方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05），在位置方面發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.394，P=0.942），見表4。大?。喝幮孕筒≡钭畲髲狡骄禐椋?9.29±1.59）mm，Luminal A型為（18.07±0.90）mm，Luminal B型為（21.41±1.09）mm，HER2過表達(dá)型為（24.39±1.79）mm，三陰性型病灶直徑較Luminal型大，將病灶直徑以20 mm為界分為兩組，病灶直徑≥20 mm者，三陰性型及HER2過表達(dá)型多見。形態(tài)：4組病灶形態(tài)均以不規(guī)則常見，但三陰性型病灶形態(tài)較其余3型規(guī)則。邊緣：三陰性型病灶邊緣多光整，少見毛刺、成角，其余3型均以不光整常見。方位：三陰性型和HER2過表達(dá)型病灶以平行位居多，而Luminal B型則以非平行位最為常見。后方回聲：三陰性型病灶后方回聲多增強(qiáng)，其余3型多無明顯變化。鈣化：HER2過表達(dá)型內(nèi)部微鈣化最為多見，三陰性型少見。高回聲暈：Luminal A型病灶出現(xiàn)高回聲暈比例最高，見圖1。

圖1 各型浸潤性乳腺癌超聲圖像

表4 病灶超聲特征結(jié)果［例（%）］

3 討論

不同分子分型乳腺癌的流行病學(xué)危險(xiǎn)因素、生物學(xué)特征及對(duì)全身或局部治療的反應(yīng)不盡相同，這些高度的異質(zhì)性提示對(duì)不同分子分型的乳腺癌進(jìn)行個(gè)體化治療的必要性[4]。本研究將探討浸潤性乳腺癌超聲特征與分子分型的相關(guān)性，以期為臨床制訂治療方案提供更為可靠的參考信息。

本研究中，251例患者平均年齡（48.14±10.58）歲，均以單發(fā)為主，Luminal型最多，三陰性型患者約為21.91%，約11.95%為HER2型，與既往研究[5]相比，Luminal型比例相近，HER2過表達(dá)型比例偏低，三陰性型比例偏高，出現(xiàn)這種情況，可能與本研究對(duì)象均為上海職業(yè)女性相關(guān)，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究發(fā)現(xiàn)，三陰性型浸潤性乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，病灶組織學(xué)分級(jí)多屬Ⅲ級(jí)，細(xì)胞分化低，但惡性程度最高。病灶體積較大，形態(tài)規(guī)則，邊緣光整，多呈平行位，高回聲暈及微鈣化罕見，后方回聲多增強(qiáng)。分析原因：由于三陰性型浸潤性乳腺癌膨脹性生長，細(xì)胞增殖速度快，病程發(fā)展迅速，癌細(xì)胞和周圍組織相互作用時(shí)間短，病灶與周圍組織分界清[6-7]，所以發(fā)現(xiàn)時(shí)體積往往已較大，病灶多形態(tài)規(guī)則，邊緣光整，另由于病灶內(nèi)部因營養(yǎng)不足產(chǎn)生壞死區(qū)域，且低分化乳腺癌病灶癌細(xì)胞成分多、間質(zhì)細(xì)胞成分少[8]，病灶后方回聲多增強(qiáng)，與本研究結(jié)果一致。

Luminal型浸潤性乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低，病灶組織學(xué)分級(jí)多屬Ⅱ級(jí)，細(xì)胞分化較好，惡性程度較低。病灶體積較小，多形態(tài)不規(guī)則，邊緣不光整，約半數(shù)可見微鈣化，但A型是高回聲暈最常見的分型，B型高回聲暈少見，但是非平行位生長最常見的分型。王康翰等[9]提出淋巴轉(zhuǎn)移發(fā)生率和病灶大小呈正相關(guān)，與本研究相符，即Luminal型病灶體積較小，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低。Luminal型浸潤性乳腺癌生長緩慢，癌細(xì)胞與周圍組織相互作用時(shí)間久，誘發(fā)基質(zhì)反應(yīng)，侵犯周圍組織，呈浸潤性生長，故多呈不規(guī)則型，邊緣不光整，多見毛刺和成角。腫瘤的浸潤生長，導(dǎo)致周圍組織纖維化，引起超聲波的反射及衰減，導(dǎo)致后方回聲衰減[10-11]，但可能由于本研究病例發(fā)現(xiàn)時(shí)間均較早，纖維化程度較既往研究低，均尚未出現(xiàn)明顯的回聲衰減，而是以無明顯改變?yōu)橹?。本研究中近半?shù)Luminal A型病灶出現(xiàn)高回聲暈，Luminal B型次之，三陰性和HER2過表達(dá)型少見。分析原因：病灶邊緣高回聲暈是病灶周圍纖維、脂肪組織被癌細(xì)胞侵犯所致，高度提示病灶為浸潤性乳腺癌，此類病灶增殖能力弱，腫瘤生長速度較慢，預(yù)后較好[12]。毛羨儀等[13]證實(shí)病灶高回聲暈與ER、PR表達(dá)水平有關(guān)。

HER2過表達(dá)型浸潤性乳腺癌細(xì)胞增殖速度較快，病灶較大，患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率亦較高，該型病灶多形態(tài)不規(guī)則，邊緣不光整，呈平行位，高回聲暈罕見，但是微鈣化發(fā)生率最高的分型。分析原因：HER2是一種原癌基因，參與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化，促進(jìn)機(jī)體分泌蛋白水解酶，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移能力，病灶體積過大，容易出現(xiàn)供血不足、組織變性壞死，形成鈣鹽沉積，從而表現(xiàn)為微鈣化的產(chǎn)生，即微鈣化與HER2陽性表達(dá)有關(guān)[14-15]。

綜上，4種不同分子分型的浸潤性乳腺癌病灶具有各自的超聲特征，但也具有一定的重疊性，甚至和良性病灶重疊，臨床工作中應(yīng)綜合分析、仔細(xì)鑒別。本研究存在不足：納入對(duì)象均為上海職業(yè)女性健康體檢人群，結(jié)果和綜合醫(yī)院研究結(jié)果可能有所偏差；本研究單純回顧性分析了病灶二維超聲圖像特征，缺乏其他技術(shù)如造影、彈性、全容積等信息。今后可采用多模態(tài)超聲技術(shù)，進(jìn)行多中心臨床研究。