項(xiàng)海燕，黃立峰，朱鋒杰，張 浩

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院,浙江 310009

圍術(shù)期低體溫又稱圍術(shù)期非計(jì)劃性低體溫（inadvertent/unplanned perioperative hypothermia，IPH），指圍術(shù)期內(nèi)發(fā)生的非計(jì)劃性的體溫下降，核心溫度低于36 ℃，但不包括治療性或計(jì)劃性的低體溫[1]。IPH 可引起寒戰(zhàn)、心血管系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)、感染風(fēng)險(xiǎn)增加、麻醉蘇醒延遲、凝血功能障礙等不良后果[2-4]，是手術(shù)常見的并發(fā)癥之一[5]。科學(xué)評(píng)估和早期預(yù)防是降低IPH 發(fā)生率的最有效措施[6]。預(yù)測模型（prediction model，PM）是臨床決策支持中用于個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的有效工具，可以將復(fù)雜的臨床指證轉(zhuǎn)化為數(shù)據(jù)模型，輔助醫(yī)護(hù)人員有效篩查、識(shí)別目標(biāo)人群中的高危人群[7]。雖然已有使用回歸模型函數(shù)模擬IPH 的預(yù)測模型，但其理論方法的局限和預(yù)測對(duì)象覆蓋范圍的局限[8]，影響臨床使用?；谏疃葘W(xué)習(xí)的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neural network，ANN）模型，不需要精確的數(shù)學(xué)假設(shè)，對(duì)研究數(shù)據(jù)本身的分布類型無任何分布要求，其處理非線性問題的能力也較傳統(tǒng)的多元回歸統(tǒng)計(jì)方法要強(qiáng)大[9]。由臨床實(shí)踐可知，IPH 的發(fā)生與各相關(guān)因素之間不是簡單的線性關(guān)系，各因素之間也存在多重共線性，例如麻醉因素、手術(shù)因素和自身基礎(chǔ)情況的相互影響關(guān)系。因此，本研究認(rèn)為ANN 技術(shù)是適合于IPH 和其影響因素之間數(shù)據(jù)聯(lián)系建模的方法。本研究回顧性收集臨床病例數(shù)據(jù)，通過循證和臨床相結(jié)合的方式篩選出IPH 的建模變量，基于ANN 新技術(shù)構(gòu)建預(yù)測模型，并測試統(tǒng)計(jì)其相關(guān)性能指標(biāo)，為科學(xué)預(yù)測IPH 提供一種新的建模思路，提高預(yù)測模型的臨床適用性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 收集數(shù)據(jù) 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，收集某三級(jí)甲等醫(yī)院2016 年1 月—2020 年9 月近5 年有圍術(shù)期體溫監(jiān)測的手術(shù)病人相關(guān)數(shù)據(jù)，統(tǒng)一從醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)和麻醉監(jiān)測系統(tǒng)提取，總計(jì)107 386 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前體溫正常；基礎(chǔ)代謝正常；靜脈全身麻醉病人（氣管插管）。排除標(biāo)準(zhǔn)：因手術(shù)需要術(shù)中實(shí)施低體溫的病人（如體外循環(huán)手術(shù)）；圍術(shù)期體溫監(jiān)測不全的病人；術(shù)前進(jìn)行主動(dòng)加溫干預(yù)的病人。剔除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)記錄明顯異常（因醫(yī)護(hù)人員輸入錯(cuò)誤等引起，不符合人類臨床特征）的病人；基礎(chǔ)數(shù)據(jù)不全的病人（如身高、體重等）；其他不符合建模要求的個(gè)別病例。經(jīng)過篩選，符合建模要求的病例共19 068 例。

1.1.2 篩選變量 課題組通過檢索PubMed、MedLine、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)系統(tǒng)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫搜集相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為建庫至2020 年9 月30 日。采用澳大利亞Joanna Briggs Institute(JBI)循證中心和Johns Hopkins 標(biāo)準(zhǔn)[10]，由2 名課題組成員（經(jīng)過循證相關(guān)課程培訓(xùn)），以互盲方式對(duì)搜集的文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)。文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)：以上數(shù)據(jù)庫收錄有關(guān)IPH 循證研究的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)的排除標(biāo)準(zhǔn)：非人體試驗(yàn)或相關(guān)報(bào)道；圍術(shù)期基礎(chǔ)體溫有異常者或基礎(chǔ)代謝有異常者。通讀相關(guān)文獻(xiàn)，歸納圍術(shù)期手術(shù)病人發(fā)生IPH 的風(fēng)險(xiǎn)因素，構(gòu)建本研究所需的風(fēng)險(xiǎn)因素池，將病例資料中屬于風(fēng)險(xiǎn)因素池的風(fēng)險(xiǎn)因素作為建模變量。同時(shí)，依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和觀察結(jié)果，課題組認(rèn)為“手術(shù)體位”（風(fēng)險(xiǎn)因素池外）較手術(shù)器官部位劃分（風(fēng)險(xiǎn)因素池內(nèi)）更具有臨床意義，對(duì)于IPH 更具有代表性，增加風(fēng)險(xiǎn)因素“手術(shù)體位”為變量，其包含平臥位、俯臥位、側(cè)臥位和截石位4 種常見體位；將手術(shù)病人術(shù)前病房最后一次體溫測量作為基礎(chǔ)體溫（T0），手術(shù)過程中監(jiān)測最低體溫為T1，麻醉復(fù)蘇室時(shí)監(jiān)測到的最低體溫為T2，比較T1和T2，較低值為此病人圍術(shù)期體溫的最低值（T3）。其中，對(duì)于個(gè)別術(shù)中需要變換手術(shù)體位且不能明確歸類“手術(shù)體位”的病例，給予剔除。

基于已收集的大數(shù)據(jù)病例資料變量種類和前期風(fēng)險(xiǎn)因素的篩選工作，最終確定建模變量包括手術(shù)病人年齡、身高、性別、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）評(píng)分、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、基礎(chǔ)體溫、術(shù)前血壓（收縮壓和舒張壓）、脈搏（心率）、手術(shù)時(shí)長、麻醉時(shí)長、復(fù)蘇總時(shí)間（進(jìn)出麻醉復(fù)蘇室時(shí)間差）、插管時(shí)長（進(jìn)入復(fù)蘇室到氣管插管拔除的時(shí)間）、術(shù)中尿量、出血量、輸液量、總?cè)肓浚òㄝ斠汉洼斞?、術(shù)前最近1 次血紅蛋白（Hb）值、圍術(shù)期最低體溫、手術(shù)體位等約20 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。

1.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理 將數(shù)據(jù)中T3≤36.0 ℃的病例記上低體溫標(biāo)簽，依據(jù)人工智能深度學(xué)習(xí)建模要求，將19 068 例數(shù)據(jù)分成訓(xùn)練集和測試集兩部分[11]，其中訓(xùn)練集13 349 例，測試集5 719 例（大數(shù)據(jù)量建模選擇7∶3的比例，經(jīng)過多次隨機(jī)分割，計(jì)算各數(shù)據(jù)集的基線特征，保證基線資料一致性情況下訓(xùn)練集和測試集的正負(fù)樣本比例相同，即低體溫病例占比相同）。性別、ASA 分級(jí)、手術(shù)體位為分類變量，采用獨(dú)熱（one-hot）編碼[12]；其余變量為連續(xù)變量，采用z-score 標(biāo)準(zhǔn)化處理，公式為：

式中，μX是變量X的均值，σX是變量X的標(biāo)準(zhǔn)差，xi是變量X的第i 個(gè)取值。

1.3 建模方案 構(gòu)建多層ANN 模型進(jìn)行建模。模型包括輸入層、隱藏層和輸出層。見圖1。

圖1 深度ANN 結(jié)構(gòu)邏輯圖

其中，隱藏層有節(jié)點(diǎn)數(shù)量為16 和8 的2 層網(wǎng)絡(luò)層組成（設(shè)置多種隱藏層大小，通過參數(shù)對(duì)比，最后得到16,8 的效果最好）。對(duì)二分類問題，模型利用對(duì)數(shù)損失通過懲罰錯(cuò)誤的分類，衡量分類器的準(zhǔn)確性。記標(biāo)簽為y，y ∈{0,1}。通過極大似然估計(jì)法來估計(jì)參數(shù)θ，似然函數(shù)為：

即令每個(gè)樣本屬于其真實(shí)標(biāo)記的概率越大越好。

采用Adam 算法對(duì)目標(biāo)函數(shù)進(jìn)行優(yōu)化[13]，學(xué)習(xí)率為0.08，beta1＝0.9，beta2＝0.999，epsilon＝10-8。輸出層激活函數(shù)采用sigmoid[14]，其余網(wǎng)絡(luò)層激活函數(shù)采用線性修正單元(Rectified Linear Units,ReLU)[15]。對(duì)數(shù)據(jù)集進(jìn)行100 次隨機(jī)劃分（通常選擇100，500，1000次等，本研究選擇100 次即可滿足建模需要），得到100 個(gè)不同的訓(xùn)練集和測試集，重復(fù)進(jìn)行試驗(yàn)，得到模型性能指標(biāo)的95%置信區(qū)間。

利用知識(shí)蒸餾方法[16]，將神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型作為復(fù)雜模型，訓(xùn)練簡單的邏輯回歸模型，從而將神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)從數(shù)據(jù)中學(xué)到的知識(shí)遷移到邏輯回歸模型中，得到輸入特征計(jì)算低溫風(fēng)險(xiǎn)的函數(shù)表達(dá)式。

1.4 模型性能檢測

1.4.1 預(yù)測模型的預(yù)測指標(biāo)（見表1）

表1 預(yù)測模型實(shí)際類別和預(yù)測類別的關(guān)系

準(zhǔn)確率表示全體樣本中預(yù)測正確的樣本的占比。一般而言，它的值越大意味著模型性能越好。陽性預(yù)測值（positive predictive value，PPV）/精確率（percision）表示被預(yù)測為正的樣本中正樣本的占比。陰性預(yù)測值（negative predictive value，NPV）表示被預(yù)測為負(fù)的樣本中負(fù)樣本的占比,與陽性預(yù)測值相對(duì)，一般而言，它的值越大意味著模型性能越好。真陽性率（true positive rate，TPR）/敏感度（sensitivity）/召回率（recall）在二分類問題中，真陽性率、敏感度和召回率3 個(gè)名詞對(duì)應(yīng)著同一個(gè)概念，表示正樣本中被預(yù)測為正樣本的占比。真陰性率（true negative rate，TNR）/特異度（specificity）在二分類問題中，真陰性率和特異度對(duì)應(yīng)著同一個(gè)概念，表示負(fù)樣本中被預(yù)測為負(fù)樣本的占比，與真陽性率相對(duì)。一般而言，它的值越大意味著模型性能越好。本研究主要比較模型的準(zhǔn)確率、陰性預(yù)測值和特異度。

1.4.2 預(yù)測效度分析 模型的預(yù)測效度采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）進(jìn)行分析。分別用訓(xùn)練集和測試集計(jì)算ROC曲線及曲線下面積（area under curve，AUC）。通常認(rèn)為，AUC＞0.5，說明模型預(yù)測效度大于隨機(jī)概率，越接近1，預(yù)測效度越好。

1.4.3 決策曲線分析 本研究采用決策曲線分析方法評(píng)估模型的臨床實(shí)用性[17]。決策曲線以概率閾值為橫坐標(biāo)，以凈收益（net benefit）為縱坐標(biāo)繪制。凈收益將模型的利弊與風(fēng)險(xiǎn)閾值結(jié)合起來，量化衡量模型對(duì)輔助決策帶來的臨床效用。凈收益的計(jì)算公式如下[18]：

式中，Net benefit 為凈收益，TPNumber 為真陽性病人數(shù)量，F(xiàn)PNumber 為假陽性病人數(shù)量，N為病人數(shù)量，pt為概率閾值。當(dāng)模型預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)大于概率閾值時(shí)，就界定樣本為正例；否則，界定樣本為負(fù)例。

決策曲線以概率閾值為橫坐標(biāo)，凈收益為縱坐標(biāo)繪制曲線。分別假設(shè)所有病人為正例和負(fù)例，得到兩條決策曲線作為臨床實(shí)用性比較的參照。如果模型的決策曲線在兩條決策曲線的右上方，則模型的臨床實(shí)用性優(yōu)于隨機(jī)方案，不會(huì)在臨床使用中產(chǎn)生有害影響。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究使用Excel 2016 建立數(shù)據(jù)庫。分類變量和連續(xù)變量分別采用獨(dú)熱編碼和z-score標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)行預(yù)處理。利用χ2檢驗(yàn)比較分類變量分布之間的差異，利用t檢驗(yàn)比較連續(xù)變量均值之間的差異。模型的性能檢測使用準(zhǔn)確率、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、敏感度、特異度及AUC 進(jìn)行分析。所有的分析都使用R 版本4.0.2 和R 包進(jìn)行[19]，其中，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型采用H2O 包實(shí)現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)資料基線特征比較

2.1.1 IPH 病人和正常病人的基線特征比較 統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，IPH 病人和體溫正常病人在年齡、性別、ASA 評(píng)分、體重、身高、術(shù)前體溫、舒張壓、脈搏、尿量、輸液量、手術(shù)時(shí)間、復(fù)蘇時(shí)間、麻醉蘇醒時(shí)間、BMI、Hb 和手術(shù)體位等方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說明兩組病人的基線特征存在明顯差異，如IPH 組病人年齡較大、身材偏瘦等。見表2。本研究篩選出的20 個(gè)變量整體對(duì)于IPH 的敏感度較好，超過50%的變量指標(biāo)P≤0.001，這些變量能夠反映IPH 病人的基線特征?？梢酝普?，用這些變量指標(biāo)構(gòu)建的模型對(duì)于IPH會(huì)有較好的預(yù)測性能。

表2 IPH 病人和正常病人的基線特征比較

2.1.2 訓(xùn)練集和測試集病人的基線特征比較 訓(xùn)練集和測試集的病人基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，即兩組病例資料的基線特征一致，具有可比性。見表3。

表3 訓(xùn)練集和測試集病人的基線特征比較

2.2 模型訓(xùn)練結(jié)果 基于知識(shí)蒸餾方法，將建模結(jié)果遷移到邏輯回歸模型中，得到關(guān)于IPH 的建模函數(shù)表達(dá)式。通過分析發(fā)現(xiàn)，病人的性別（女）、ASA 分級(jí)、體重、凈入量、手術(shù)體位等變量（數(shù)據(jù)歸一化）對(duì)IPH 的發(fā)生有較大影響。

2.3 模型性能測試結(jié)果

2.3.1 準(zhǔn)確率 統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),訓(xùn)練集和測試集的準(zhǔn)確率均＞75%，臨床適用性較好；特異度均＞0.8，認(rèn)為此模型對(duì)于IPH 的特異度較高，符合建模預(yù)期。相關(guān)性能指標(biāo)見表4。

表4 模型的各性能指標(biāo)測試結(jié)果（±s）

表4 模型的各性能指標(biāo)測試結(jié)果（±s）

項(xiàng)目訓(xùn)練集測試集準(zhǔn)確率0.780 4±0.013 6 0.778 1±0.027 1陽性預(yù)測值0.256 9±0.012 0 0.231 2±0.025 5陰性預(yù)測值0.912 9±0.002 4 0.901 2±0.004 8敏感度0.516 4±0.026 4 0.364 0±0.052 6特異度0.823 0±0.020 0 0.844 9±0.039 6 AUC 0.724 3±0.008 6 0.700 3±0.009 3

2.3.2 預(yù)測模型的ROC 曲線 由表4 及圖2、圖3 可知，訓(xùn)練集的AUC為0.724 3，測試集的AUC為0.700 3，兩者的0.5＜AUC＜1，說明此模型優(yōu)于隨機(jī)猜測，具有預(yù)測價(jià)值。

圖2 訓(xùn)練集的ROC 曲線圖

圖3 測試集的ROC 曲線圖

2.3.3 決策曲線分析 由圖4 可知，模型的決策曲線在兩條決策曲線的右上方，模型的臨床實(shí)用性優(yōu)于隨機(jī)方案，較適合臨床使用，符合建模預(yù)期。

圖4 預(yù)測模型的決策曲線

3 討論

3.1 ANN 技術(shù)的特性適合IPH 的模型研究，基于大數(shù)據(jù)使其具有普適性 多元線性回歸、Logistic 回歸或Cox 回歸模型等方法是目前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中對(duì)于多變量研究常采用的建模類型。但以上方法對(duì)資料分布和類型有著較為嚴(yán)格的要求，影響其結(jié)果的適用性，有一定的局限。例如，有研究團(tuán)隊(duì)對(duì)IPH 進(jìn)行回歸分析下的模型研究，但其對(duì)年齡、手術(shù)類別等有較大限制，預(yù)測的準(zhǔn)確率也有待驗(yàn)證檢測[8]，難以推廣。目前，新興的ANN 技術(shù)基于人工智能的深度學(xué)習(xí)理論，對(duì)資料類型和分布無特殊要求，具有良好的非線性處理能力、強(qiáng)大的容錯(cuò)性、較高的分類精確度等優(yōu)點(diǎn)[11]。它在分析自變量和因變量之間復(fù)雜的非線性關(guān)系時(shí)，能夠從訓(xùn)練集中挖掘規(guī)律，并給出具有確定算法與結(jié)構(gòu)參數(shù)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，這對(duì)那些根本不能找到或模擬出準(zhǔn)確數(shù)學(xué)表達(dá)公式的變量關(guān)系提供了新的思路。而醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的生理病理模型，從生物內(nèi)外環(huán)境的復(fù)雜性來說，是一個(gè)綜合體系，傳統(tǒng)回歸模型以統(tǒng)計(jì)和概率的方式篩選主要變量后建立函數(shù)模型，容易忽略其他次要變量隱含的影響。將ANN 技術(shù)用于IPH 的預(yù)測模型研究，可以充分利用各種變量之間的關(guān)系挖掘規(guī)律，避免了傳統(tǒng)回歸模型中可能存在的問題。

同時(shí)，ANN 技術(shù)的使用是基于大數(shù)據(jù)病例資料的計(jì)算，而通過大數(shù)據(jù)構(gòu)建的預(yù)測模型通常其準(zhǔn)確率和適用性都要優(yōu)于小數(shù)據(jù)下的預(yù)測模型，大數(shù)據(jù)模型有更好的容錯(cuò)性和普適性。本研究預(yù)測模型的準(zhǔn)確率＞75%，且適用范圍涵蓋絕大部分全身麻醉手術(shù)病人（體外循環(huán)手術(shù)除外），較已報(bào)道的預(yù)測模型[8]更具有普適性。

3.2 預(yù)測模型性能檢驗(yàn)結(jié)果良好，具有實(shí)用價(jià)值 從統(tǒng)計(jì)結(jié)果可知，本次ANN 技術(shù)建模的結(jié)果反映此預(yù)測模型的綜合性能較好，其覆蓋范圍廣（使用局限?。?、良好以上（預(yù)測準(zhǔn)確率＞75%，特異性＞0.8）的性能使其推廣應(yīng)用具有可行性。ROC 曲線分析結(jié)果顯示，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對(duì)低體溫風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的AUC 為0.724 3，最佳臨界點(diǎn)為0.175，對(duì)應(yīng)特異度為0.823 0。在測試集上的AUC 為0.700 3，對(duì)應(yīng)特異度為0.844 9。在臨床實(shí)用性評(píng)價(jià)方面，圖3 中預(yù)測曲線大部分完全處于兩條決策線的右上區(qū)域或重疊，說明本次建模的預(yù)測模型具有較好的臨床實(shí)用性。從以上幾個(gè)主要反映預(yù)測模型性能的指標(biāo)判斷，基于ANN 技術(shù)的IPH 預(yù)測模型具有良好的性能，適合臨床使用。

3.3 本研究的意義、局限與展望 本研究使用ANN的新方法來建立IPH 的預(yù)測模型，為臨床科學(xué)預(yù)測IPH 提供了一種新的建模思路，是人工智能技術(shù)服務(wù)于臨床護(hù)理的跨領(lǐng)域運(yùn)用。研究結(jié)果顯示，其模型具有良好的臨床使用價(jià)值，可信度較好，在普適性上優(yōu)于已有的研究報(bào)道結(jié)果，能夠更加科學(xué)、有效地預(yù)測IPH的發(fā)生，為臨床護(hù)理提供指導(dǎo)。

由于本研究是回顧性數(shù)據(jù)分析，雖然依托于電子病歷系統(tǒng)和信息化技術(shù)較方便地收集了大量病例數(shù)據(jù)資料，但受限于資料完整性和監(jiān)測數(shù)據(jù)收集種類，加上對(duì)于IPH 的風(fēng)險(xiǎn)因素的臨床認(rèn)知和研究還未完全透徹，不能完全搜羅自然狀態(tài)下圍術(shù)期病人發(fā)生IPH 的各個(gè)變量，從而影響預(yù)測模型的準(zhǔn)確率。隨著醫(yī)護(hù)人員對(duì)于IPH 相關(guān)問題研究的不斷深入和拓展，未來或許會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的影響變量，能使構(gòu)建的預(yù)測模型更接近臨床。另外，隨著信息化的普及，數(shù)據(jù)收集更加方便，數(shù)據(jù)種類更豐富，基于多中心的大數(shù)據(jù)建模也會(huì)提高預(yù)測模型的適用性。