劉昌孝

（天津藥物研究院·釋藥技術(shù)與藥代動(dòng)力學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室·天津市藥品監(jiān)管科學(xué)研究會(huì)，天津 300462）

近兩年以來(lái)，新冠肺炎（COVID - 19）疫情暴發(fā)并持續(xù)蔓延，新冠疫苗和抗病毒療法受到了普遍關(guān)注，同時(shí)其他各疾病領(lǐng)域的藥物研發(fā)進(jìn)展也并沒(méi)有絲毫放緩。隨著全球醫(yī)藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)愈加激烈，企業(yè)對(duì)新藥研發(fā)投入不斷增加，促進(jìn)新的藥物靶點(diǎn)及治療方式不斷被發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用，創(chuàng)新藥研發(fā)將出現(xiàn)新的市場(chǎng)機(jī)會(huì)，因此各界對(duì)全球新藥研發(fā)進(jìn)展的關(guān)注愈發(fā)強(qiáng)烈。為此，主要梳理了美國(guó)、歐盟和日本的新藥發(fā)展成績(jī)，介紹主要的突破性進(jìn)展；從臨床失敗的案例分析以臨床需求為導(dǎo)向的新藥臨床研發(fā)的重要性；回顧仿制藥在世界醫(yī)藥格局中的地位，分析其為世界提供安全、有效、經(jīng)濟(jì)、可及藥品及降低醫(yī)療成本的價(jià)值，還對(duì)處理藥物供需關(guān)系的影響因素進(jìn)行了簡(jiǎn)要分析。

1 2021 年創(chuàng)新藥物發(fā)展的主要成績(jī)

1.1 美國(guó)

根據(jù)年初Nature 雜志對(duì)2021 年美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)新藥的盤點(diǎn)和FDA 網(wǎng)站公布的信息［1-4］，年內(nèi)批準(zhǔn)了新分子實(shí)體（new molecular entities，NMEs）36 個(gè)，生物大分子藥物14 個(gè)，總計(jì)50 個(gè)，其中NMEs占72.00%，生物大分子藥物占28.00%。

筆者收集并統(tǒng)計(jì)了FDA 2011 年至2021 年批準(zhǔn)的新藥數(shù)量（見表1），發(fā)現(xiàn)各年批準(zhǔn)上市的NMEs 和生物大分子藥物的數(shù)量和占比情況基本一致。這11 年的數(shù)據(jù)顯示，NMEs 占主導(dǎo)地位（76.09%），生物大分子藥物僅占23.91%。FDA 的生物制品評(píng)估和研究中心（CBER）還批準(zhǔn)了具有里程碑意義的mRNA 疫苗和CAR - T 細(xì)胞產(chǎn)品，但CBER 批準(zhǔn)和應(yīng)急使用授權(quán)（EUA）未被包括在年度新藥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中。

表1 2011年至2021年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市新藥數(shù)量統(tǒng)計(jì)Tab.1 Number of new drugs approved by FDA from 2011 to 2021

生物藥方面，CBER 批準(zhǔn)的疫苗是2021年“批準(zhǔn)”的明星。尤其是輝瑞/BioNTech公司的COVID-19 mRNA疫苗開創(chuàng)了先例。BioNTech 公司于2020 年1 月開始研發(fā)，3 月與輝瑞公司達(dá)成合作，7 月進(jìn)行Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)，12 月便提供了應(yīng)急使用授權(quán)（EUA）的安全性和有效性數(shù)據(jù)。在該計(jì)劃啟動(dòng)僅1.5 年后，于2021 年8 月獲得FDA 完全批準(zhǔn)，這已經(jīng)超越一般疫苗發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的平均時(shí)間10.7年的水平。

2021 年FDA 批準(zhǔn)的10 個(gè)最引人注目的藥物，被認(rèn)為是治療獲得新的突破，或是首個(gè)被批準(zhǔn)用于某個(gè)適應(yīng)證而滿足了醫(yī)療需求的藥物，或是同類藥物中首個(gè)被批準(zhǔn)用于某個(gè)適應(yīng)證。包括：百健公司的Aduhelm（aducanumab），輝瑞和BioNTech 公司的Comirnaty，輝瑞公司的Xalkori，Aurinia 公司的Lupkynis（voclosporin），默克公司的Tepmetko，基因泰克公司的Actemra，Chiesi Global Rare Diseases 公司的Ferriprox（deferiprone），艾伯維公司的Qulipta，諾和諾德公司的Wegovy，武田公司的Livtencity。2021 年新藥獲批的一大亮點(diǎn)是，借助FDA 快速通道認(rèn)定和/或孤兒藥認(rèn)定的比例高達(dá)80%，與2020年（占比68%）相比增加了12%。

癌癥治療獲得新的突破方面，值得介紹的是FDA批準(zhǔn)安進(jìn)（Amgen）公司的KRAS-G12C抑制劑sotorasib上市，這是癌癥治療藥物的一個(gè)里程碑。然而，盡管sotorasib 在突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中得到認(rèn)可，但還沒(méi)有滿足期望，目前正在評(píng)估其與其他藥物聯(lián)合治療各種癌癥的療效。

FDA 2021 年批準(zhǔn)的新藥中，默沙東公司first-inclass 缺氧誘導(dǎo)因子- 2α（HIF - 2α）抑制劑，用于治療與VHL（一種與血管浸潤(rùn)性腫瘤相關(guān)的遺傳性疾?。┫嚓P(guān)腫瘤。對(duì)VHL疾病生物學(xué)數(shù)十年的研究表明，HIF-2α是氧感應(yīng)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，為新型抗血管生成藥物的發(fā)展開辟了道路。武田公司的小分子激酶抑制劑mobocertinib，能夠選擇性靶向exon 20 突變的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）。FDA 批準(zhǔn)的Livtencity，屬“孤兒藥”和突破性療法的NMEs，作為一種抗病毒藥物，其針對(duì)并抑制UL97 蛋白激酶及其天然底物。Livtencity 還獲得了歐盟的“孤兒藥”認(rèn)定。除BMS 公司開發(fā)的用于多發(fā)性骨髓瘤的首款靶向B 細(xì)胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA，CD269）的CAR - T 細(xì)胞療法外，F(xiàn)DA 還批準(zhǔn)了基于靶向CD19 的另外5 個(gè)CAR-T 細(xì)胞療法。BCMA 在B 細(xì)胞表面表達(dá)，已成為抗體、雙特異性藥物、ADC和細(xì)胞療法的試驗(yàn)靶點(diǎn)。

葛蘭素史克公司的PD1 單抗（dostarlimab）是FDA批準(zhǔn)的第100 個(gè)抗體藥物。其他5 個(gè)PD1/PDL1 抗體有望在2022年獲批準(zhǔn)?；跈z查點(diǎn)抑制劑的研發(fā)，已成為“商業(yè)贊助商、臨床試驗(yàn)和重復(fù)開發(fā)計(jì)劃的蜂擁而來(lái)”的促進(jìn)藥物開發(fā)合作形式。強(qiáng)生公司獲批的新藥amivantamab，是靶向EGFR 和MET 的雙特異性抗體，用于EGFR exon 20 突變的NSCLC（這一類型癌癥對(duì)小分子EGFR 抑制劑具有耐藥性）。雙抗目前占臨床階段抗體治療的近20%。

FDA 還批準(zhǔn)了兩款A(yù)DC 藥物，loncastuximab tesirine 是靶向CD19 的ADC，用于治療B 細(xì)胞淋巴瘤；Seagen/Genmab 公司的tisotumab vedotin 是靶向組織因子的宮頸癌ADC。2019 年，阿斯利康公司獲得FDA 批準(zhǔn)的靶向人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）的ADC trastuzumab deruxtecan 的臨床數(shù)據(jù)表明，與抗體和之前批準(zhǔn)的ADC相比，新型ADC具有更好的療效。

1.2 歐盟

截至2021年12月17日，歐洲藥品管理局（EMA）已批準(zhǔn)49 個(gè)新藥（新活性物質(zhì)，new active substance），包括全球首批上市的新藥有7 個(gè)。其中，小分子藥物32 個(gè)（65.31%），單克隆抗體藥物13 個(gè)（26.53%），新冠疫苗2 個(gè)（4.08%），細(xì)胞和基因療法（cell and gene therapy，CGT）2個(gè)（4.08%）［5］。

從企業(yè)新藥獲批上市數(shù)量來(lái)看，羅氏制藥成為大贏家，有5個(gè)新藥獲批上市（包括與其他藥企聯(lián)合開發(fā)，下同），數(shù)量最多，其次是阿斯利康公司（4 個(gè)）、強(qiáng)生公司（2個(gè)）、百時(shí)美施貴寶公司（2個(gè)）、再生元公司（2個(gè)）、拜耳（1個(gè)）、GSK公司（1個(gè)）等。

全球首批上市的7個(gè)新藥包括：1）jemperli為PD-1阻斷抗體，是全球首個(gè)用于復(fù)發(fā)或晚期子宮內(nèi)膜癌的藥物。2）tralokinumab 用于治療中度至重度特應(yīng)性皮炎的成人患者，是全球首個(gè)獲批治療特應(yīng)性皮炎的單克隆抗體療法。奧維昔巴特（Odevixibat）用于治療膽汁酸在肝臟中積聚，該藥被歐盟指定為孤兒藥。3）elivaldogene autotemcel 是孤兒藥，用于治療18歲以下早期腦細(xì)胞白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（CALD）兒童患者。4）伏索利肽（Vosoritide）也是孤兒藥，用于治療2 歲至生長(zhǎng)板閉合的兒童軟骨發(fā)育不全癥（achondroplasia）。該病是一種罕見的遺傳性疾病，由成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3（FGFR3）基因突變引起，這種突變會(huì)影響身體幾乎所有骨骼的生長(zhǎng)，導(dǎo)致身材非常矮小。5）Voxzogo 是全球首個(gè)獲批用于治療軟骨發(fā)育不全兒童的藥物，在歐盟和美國(guó)均被指定為孤兒藥。6）bimekizumab，用于治療適合系統(tǒng)治療的中度至重度斑塊型銀屑病成人患者。Bimzelx 是全球首個(gè)獲批的旨在同時(shí)選擇性抑制IL - 17A 和IL - 17F 的斑塊型銀屑病的治療藥物。7）regdanvimab，用于治療不需要吸氧且疾病可能發(fā)生進(jìn)展的成人COVID - 19患者。

1.3 日本

截至2021年11月30日，日本獨(dú)立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）全年共批準(zhǔn)52個(gè)新藥上市，包括新活性成分（new active ingredient）、疫苗、血液制品等，其中全球首次批準(zhǔn)的新藥有7 個(gè)（13.46%），20 個(gè)（38.46%）新藥被授予孤兒藥資格［6-7］。

獲批藥物適應(yīng)證方面，抗腫瘤藥物數(shù)量很大，共有15 個(gè) 新 藥（28.85%），激 素 類、代 謝 病 藥 物8 個(gè)（15.38%），心血管系統(tǒng)疾病、帕金森病、老年癡呆癥藥物5 個(gè)（9.62%），呼吸系統(tǒng)藥物、抗過(guò)敏藥物、感覺器官藥物5 個(gè)（9.62%），胃腸道用藥、皮膚科用藥、免疫抑制劑等藥物5 個(gè)（9.62%），疫苗和抗毒素血清等藥物4 個(gè)（7.69%），抗感染藥物3 個(gè)（5.77%），泌尿生殖系統(tǒng)藥物、中樞/ 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物、血液制品各2 個(gè)（3.85%），泌尿生殖系統(tǒng)藥物1個(gè)（1.92%）。

值得一提的是，日本對(duì)抗感染藥物的重視。三聯(lián)復(fù)方制劑Recarbrio（relebactam hydrate/ imipenem hydrate/cilastatin sodium），用于治療對(duì)Recarbrio敏感的大腸桿菌、檸檬酸桿菌、克雷伯菌、腸球菌、沙雷菌、銅綠假單胞菌及不動(dòng)桿菌屬（限于對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的菌株）感染的患者。二聯(lián)復(fù)方制劑Ronapreve（casirivimab/ Imdevimab）在全球范圍內(nèi)首次獲批，用于治療SARS - CoV - 2 感染引起的疾病。單抗藥物Xevudy（sotrovimab）用于治療SARS - CoV - 2 感染引起的疾病。

從審批形式來(lái)看，獲批的罕見病藥物有21個(gè)，除因疫情需求特例批準(zhǔn)6 個(gè)（均為COVID - 19 治療藥物）、優(yōu)先審批1 個(gè)新藥（Astellas Pharma 公司開發(fā)的ADC）外，其他新藥均是普通審評(píng)形式獲批。這說(shuō)明日本對(duì)采用優(yōu)先審批程序是嚴(yán)格把關(guān)的。

2 仿制藥的世界地位并未動(dòng)搖

2.1 仿制藥發(fā)展是世界合理藥物結(jié)構(gòu)的需要

世界需要合理的藥物結(jié)構(gòu)滿足醫(yī)療衛(wèi)生需求，各國(guó)的藥品結(jié)構(gòu)是事關(guān)國(guó)家安全和國(guó)家主權(quán)的戰(zhàn)略問(wèn)題之一，其仿制藥不僅是保障社會(huì)穩(wěn)定、防病治病、疫情需求、戰(zhàn)備需求、經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人民生活和生命質(zhì)量的民生問(wèn)題，更是關(guān)系國(guó)家、政府和企業(yè)安全的政治問(wèn)題。雖然創(chuàng)新藥是體現(xiàn)國(guó)家創(chuàng)新能力的主題，但從世界“創(chuàng)新藥-仿制藥-非處方藥-特殊藥”結(jié)構(gòu)格局來(lái)看，仿制藥仍是世界醫(yī)療衛(wèi)生需求的主體。

全球仿制藥行業(yè)發(fā)展歷史悠久。1984 年美國(guó)Waxman-Hatch 法案（也稱《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利期補(bǔ)償法》）獲得通過(guò)，仿制藥的研發(fā)和申請(qǐng)流程被簡(jiǎn)化。美國(guó)據(jù)此成為仿制藥的受益者，成為全球真正的仿制藥大國(guó)，其仿制藥占全球40% 的市場(chǎng)份額。根據(jù)該法案，仿制藥只需要提供簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（ANDA），以生物等效性試驗(yàn)和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來(lái)代替安全有效性試驗(yàn)，開發(fā)成本大幅降低。同時(shí)，該法案還規(guī)定了“Bolar 例外條款”，允許仿制藥廠家在原研專利期內(nèi)開展研發(fā)、申報(bào)和生物等效性試驗(yàn)，鼓勵(lì)其挑戰(zhàn)原研的專利，對(duì)首仿藥給予180 天的市場(chǎng)獨(dú)占期。該法案的實(shí)施，一方面保護(hù)了原研廠家的利益，另一方面也為仿制藥行業(yè)的發(fā)展鋪平了道路。此后，全球仿制藥市場(chǎng)開始蓬勃發(fā)展。有數(shù)據(jù)顯示，近年來(lái)全球仿制藥獲批數(shù)量不斷增長(zhǎng)，2020 年因疫情影響有所下降；美國(guó)FDA 共批準(zhǔn)909 個(gè)仿制藥，其中737 個(gè)為完全批準(zhǔn)，172 個(gè)為臨時(shí)批準(zhǔn)。同時(shí)，全球仿制藥市場(chǎng)規(guī)模也在不斷增長(zhǎng)，根據(jù)東方財(cái)富網(wǎng)2021 年9 月21 日公布的數(shù)據(jù)，2020 年全球仿制藥市場(chǎng)規(guī)模達(dá)4 520億美元，預(yù)計(jì)2021年接近5 000億美元。

美國(guó)國(guó)內(nèi)醫(yī)療使用藥品的95% 也是仿制藥，其中86% 以上的處方藥是仿制藥。美國(guó)FDA 仿制藥年報(bào)顯示，2013年至2020年8月間節(jié)省醫(yī)藥費(fèi)用2.2萬(wàn)億美元，2017年至2020 年每年節(jié)省醫(yī)藥費(fèi)用2 500～2 900 億美元。筆者統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，2013年至2021年美國(guó)企業(yè)每年申請(qǐng)仿制藥約1 000 個(gè)，獲得批準(zhǔn)和暫時(shí)批準(zhǔn)的仿制藥約800 個(gè)（表2）。FDA 暫時(shí)批準(zhǔn)，意味著因?qū)＠麢?quán)、獨(dú)占權(quán)因素，等待專利過(guò)后即可在美國(guó)上市。部分FDA 暫時(shí)批準(zhǔn)的藥品符合要求（在美國(guó)上市的FDA 質(zhì)量、安全和有效性標(biāo)準(zhǔn)）后可正式獲得批準(zhǔn)。

表2 2013年至2021年美國(guó)仿制藥申請(qǐng)與批準(zhǔn)數(shù)量統(tǒng)計(jì)［個(gè)（%）］Tab.2 Number of generic drug applications and approvals in the USA from 2013 to 2021［n（%）］

2.2 2021 年全球仿制藥排名前15（TOP15）的企業(yè)

據(jù)國(guó)際政府基準(zhǔn)測(cè)試協(xié)會(huì)（IGBA）2020 年11 月發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，仿制藥滲透率排名前5的國(guó)家分別是印度（97%）、美國(guó)（92%）、約旦（85%）、澳大利亞（84%）、日本（77%）。仿制藥具有高性價(jià)比特點(diǎn)。仿制藥做得好，需要精湛的制藥技術(shù)、堅(jiān)持不懈的改良來(lái)保證質(zhì)量，同時(shí)還要配合高超的銷售技巧才能賣得好。據(jù)IMARC 集團(tuán)的最新報(bào)告，全球仿制藥市場(chǎng)規(guī)模2020年達(dá)到3 860億美元，2026 年預(yù)計(jì)將達(dá)5 170 億美元，2021 年至2026 年的復(fù)合年增長(zhǎng)率將達(dá)4.9%。2020 年，全球仿制藥排名前15（TOP15）的銷量達(dá)727 億美元。根據(jù)中國(guó)前瞻產(chǎn)業(yè)研究院等總結(jié)的2021 年全球TOP15 的仿制藥企業(yè) 中［8-11］，印度有7 家，占了近50%。據(jù)成招榮［8］的2021 年全球仿制藥行業(yè)市場(chǎng)現(xiàn)狀與區(qū)域市場(chǎng)分析顯示，印度是名副其實(shí)的仿制藥大國(guó)，仿制藥滲透率最高（97%），居世界第一。

表3 2021年世界排名前15（TOP15）的仿制藥企業(yè)統(tǒng)計(jì)Tab.3 The world's top 15 generic drug enterprises in 2021

值得注意的是，新成立的Viatris 公司（NASDAQ：VTRS）的發(fā)展態(tài)勢(shì)。Viatris 公司是2020 年11 月成立的新型醫(yī)療保健公司（Mylan 和輝瑞的Upjohn），匯集了科學(xué)、制造和分銷專業(yè)知識(shí)，具有經(jīng)證明的監(jiān)管、醫(yī)療和商業(yè)能力，為超過(guò)165個(gè)國(guó)家和地區(qū)的患者提供高質(zhì)量藥物。其產(chǎn)品組合包括跨越非傳染性疾病和傳染病等廣泛治療領(lǐng)域的1 400 多個(gè)經(jīng)批準(zhǔn)的分子藥物，包括全球公認(rèn)的品牌藥、復(fù)雜的仿制藥和品牌藥、越來(lái)越多的生物仿制藥，以及各種非處方消費(fèi)品。

日本2002 年開始在醫(yī)療機(jī)構(gòu)推動(dòng)使用仿制藥，引進(jìn)激勵(lì)機(jī)制，激勵(lì)醫(yī)師、藥房和患者使用。仿制藥替代率2017 年超65%，2018 年達(dá)80%。日本仿制藥企業(yè)的集中度也顯著提高，1975 年近1 000 家，到2016 年集中到近200 家（含OTC 制藥）。日本排名前3 的仿制藥企業(yè)（Sawai，Nichi - Iko，Towa）分別生產(chǎn)1 028 個(gè)、765 個(gè)和738 個(gè)仿制藥品種，共計(jì)2 531 個(gè)品種。企業(yè)重視仿制藥的研發(fā)投入，研發(fā)費(fèi)用占比最高達(dá)到銷售額的9%。政府也鼓勵(lì)仿制藥向外擴(kuò)展國(guó)際市場(chǎng)。

印度被譽(yù)為“世界藥房”，仿制藥是其制藥業(yè)最重要的組成部分，已成為全球仿制藥行業(yè)的主要貢獻(xiàn)者之一，以97%的仿制藥滲透率排名世界第一。目前，擁有60 個(gè)治療類別的60 000 個(gè)仿制藥品牌，是全球最大的仿制藥供應(yīng)商，占全球供應(yīng)量的20%。全球排名前15的仿制藥企業(yè)中，印度就占7 家，其排名前6 的企業(yè)均以仿制藥為主體，生產(chǎn)2 000 多億片制劑銷往全球［8-10］。

以色列Teva（梯瓦）公司是全球最大的仿制藥公司，擁有5 萬(wàn)多名員工，2017 年銷售額224 億美元，列全球制藥企業(yè)銷售額排行榜第11 位。梯瓦公司的發(fā)展模式整體上非常成功，非常值得研究和學(xué)習(xí)。梯瓦公司利用Waxman-Hatch 法案，通過(guò)挑戰(zhàn)專利、打破仿制藥競(jìng)爭(zhēng)壓力、提高自身產(chǎn)品覆蓋范圍來(lái)增加公司的產(chǎn)品數(shù)量。

3 臨床需求與快速通道審批的新藥

3.1 美國(guó)快速通道審批新藥的發(fā)展

美國(guó)FDA 于1988 年引入快速通道（fast track）機(jī)制，在收到制藥企業(yè)的主動(dòng)申請(qǐng)后60天內(nèi)給出答復(fù)；對(duì)于進(jìn)入快速通道的藥物，將進(jìn)行早期介入、提前指導(dǎo)以達(dá)到少走彎路、加快整個(gè)研發(fā)過(guò)程的效果；制藥企業(yè)還可分階段遞交申報(bào)資料，而不需要一次性遞交全部材料。到2014 年，美國(guó)FDA 提供了4 條特別審批通道，即快速通道（fast track）、優(yōu)先審評(píng)（piority review）、加速批準(zhǔn)（accelerated approval）和突破性藥物（breakthrough therapies），以適應(yīng)特別需求的品種獲得早日上市的機(jī)會(huì)［11-14］。

為了促進(jìn)罕見?。╮are diseases and/ or conditions）治療藥物的研發(fā)，美國(guó)早在1983 年就通過(guò)了世界上首個(gè)孤兒藥法案（Orphan Drug Act，ODA）。ODA 自頒布以來(lái)取得了巨大成功，已成為制藥行業(yè)、患者和政治家的共識(shí)，且成功帶動(dòng)了其他國(guó)家和地區(qū)的相關(guān)立法和實(shí)施。從一定程度來(lái)看，孤兒藥審批可以說(shuō)是一種快速通道審批的途徑。ODA 界定了罕見病及孤兒藥，對(duì)罕見病的界定融入了經(jīng)濟(jì)與社會(huì)因素，其頒布與修訂涉及眾多利益相關(guān)方，包括聯(lián)邦政府、企業(yè)、患者，民眾和媒體發(fā)揮了重大推動(dòng)作用［15-19］。該法案雖然豐富了孤兒藥市場(chǎng)，但也造成部分藥品的高價(jià)問(wèn)題。

3.2 2021 年通過(guò)FDA 快速通道獲批的新藥

全球藥政法規(guī)事務(wù)咨詢公司奧來(lái)恩在題為“2021年FDA CDER 批準(zhǔn)新藥的分析-創(chuàng)新藥獲得FDA 批準(zhǔn)的加快通道”中的分析顯示，2021年獲批的50個(gè)新藥有5 種情況，包括：1）快速通道認(rèn)定（fast track designation，F(xiàn)TD）有18個(gè)（36.00%），有助于加快新藥研發(fā)及申報(bào)資料審評(píng)進(jìn)程；2）突破性治療認(rèn)定（breakthrough therapy designation，BTD）有14個(gè)（28.00%），享有快速通道認(rèn)定的所有優(yōu)惠政策，可獲得與FDA 的溝通交流與技術(shù)指導(dǎo)，從而加快藥物的后續(xù)研發(fā)；3）優(yōu)先審評(píng)認(rèn)定（priority review designation，PRD）有34 個(gè)（68.00%），僅需CDER確定某個(gè)藥物獲批后將顯著改善某種嚴(yán)重疾病的治療有效性和/或安全性；4）加速批準(zhǔn)（accelerated approval，AA）有14 個(gè)（28.00%），對(duì)于一些治療嚴(yán)重疾病且與現(xiàn)有藥物相比具備顯著優(yōu)勢(shì)的藥物，F(xiàn)DA 可以根據(jù)合適的能夠預(yù)測(cè)臨床受益的替代終點(diǎn)來(lái)批準(zhǔn)藥物上市，有利于把那些可以提供重大醫(yī)療進(jìn)展的藥物更快帶給市場(chǎng)；5）孤兒藥認(rèn)定（orphan drug designation，ODD）有26個(gè)（52.00%），這是對(duì)美國(guó)患病人數(shù)少于20 萬(wàn)的疾病治療藥物的一種特殊審批形式。但是，目前用于治療罕見病的新藥仍非常有限，僅有很少或沒(méi)有可用的藥物。

3.3 對(duì)藥品快速審批的質(zhì)疑

2015 年夏天，美國(guó)政府又提交了《21 世紀(jì)治愈法案》（21st Century Cures Act），旨在進(jìn)一步推動(dòng)藥物審批加速。但一些最新的研究認(rèn)為，加速審批或許會(huì)使一些無(wú)效甚至是有害的藥物進(jìn)入市場(chǎng)。

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種進(jìn)展緩慢的神經(jīng)退行性疾病。100多年來(lái)，全球只有5個(gè)用于臨床治療的藥物，且臨床獲益并不明顯。過(guò)去20多年里，相繼320 余個(gè)進(jìn)入臨床研究的藥物均宣告失敗。過(guò)去幾十年里，幾乎所有靶向β-淀粉樣蛋白的治療策略均在臨床試驗(yàn)中“全軍覆沒(méi)”。

2021 年6月7日，美國(guó)FDA采用加速審批渠道批準(zhǔn)了自2003 年來(lái)首個(gè)AD 新藥aducanumab（Aduhelm）。這一藥物是AD治療歷程中近20年來(lái)的“超級(jí)重磅”新藥，但也引發(fā)了對(duì)FDA 藥物審批標(biāo)準(zhǔn)的重大爭(zhēng)議［20］。FDA的這一決定已經(jīng)導(dǎo)致了3 名FDA 神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)專家辭職，包括Joel Perlmutter（華盛頓大學(xué)）、David Knopman（梅奧醫(yī)學(xué)中心）和Aaron Kesselhein（哈佛大學(xué)）。Aaron Kesselhein 甚至稱這是美國(guó)近期最糟糕的藥物批準(zhǔn)決定。3 名專家曾聯(lián)合在JAMA 上發(fā)表觀點(diǎn)性文章，對(duì)aducanumab 進(jìn)行評(píng)估［21］。接受高劑量aducanumab 治療組患者，衡量認(rèn)知能力的CDR - SB 評(píng)分在EMERGE 臨床試驗(yàn)中降低22%（評(píng)分降低意味著疾病癥狀惡化速度減緩），在ENGAGE 臨床試驗(yàn)中反而升高了2%［22］。

aducanumab獲批引發(fā)爭(zhēng)議的原因有2個(gè)，一是兩項(xiàng)關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果不一致，二是目前學(xué)者們對(duì)解決了β-淀粉樣蛋白的沉積就能治愈AD這一觀點(diǎn)存在質(zhì)疑。研究者試圖尋找治療AD 的特效藥物，然而這些研究的療法雖能成功降低了患者的Aβ 水平或消除了大腦中的β-淀粉樣蛋白沉積，但對(duì)患者認(rèn)知能力衰退卻沒(méi)有幫助。aducanumab是基于β-淀粉樣蛋白假說(shuō)而開發(fā)研制的一種單克隆抗體藥物，約有35%的高劑量治療患者會(huì)出現(xiàn)藥物相關(guān)的腦部水腫等反應(yīng)［23］?；诏熜У牟淮_定性和潛在的安全隱患，外圍專家咨詢委員會(huì)一致不同意獲批aducanumab。2020 年10 月，有2家公司向FDA 尋求對(duì)該藥物的監(jiān)管批準(zhǔn)，但能否獲批仍存在很大的不確定性。

3.4 以患者為中心、以臨床需求為導(dǎo)向的新藥研發(fā)挑戰(zhàn)

如何適應(yīng)當(dāng)前新藥審批中以患者為中心、以臨床需求為導(dǎo)向新要求的挑戰(zhàn)是新藥研發(fā)面臨的難題。當(dāng)臨床試驗(yàn)出現(xiàn)陰性臨床結(jié)果，就意味著新藥的特點(diǎn)未滿足臨床需求，肯定是失敗的重要原因。表4 總結(jié)了2021年最終臨床失敗的10個(gè)創(chuàng)新藥［24-34］，并分析了失敗原因。

表4 2021年最終臨床失敗的10個(gè)創(chuàng)新藥Tab.4 Ten innovative drugs with final clinical failure in 2021

4 不同國(guó)情的采購(gòu)模式影響藥品供求關(guān)系的發(fā)展

4.1 醫(yī)藥產(chǎn)品供求關(guān)系的復(fù)雜性

作為特殊產(chǎn)品，基本屬性決定了醫(yī)藥產(chǎn)品發(fā)展是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，受多方因素影響，也受不同國(guó)情所形成的特殊監(jiān)管模式的影響，而呈現(xiàn)出復(fù)雜的供求關(guān)系（圖1）：以投資、制造、商業(yè)為第一供給方，醫(yī)療機(jī)構(gòu)為主動(dòng)消費(fèi)者和第二供給方，患者為被動(dòng)消費(fèi)者（醫(yī)師開什么藥就用什么藥）和健康受益者（用對(duì)了藥時(shí)患者康復(fù)，用不對(duì)藥患者不但得不到康復(fù)，甚至出現(xiàn)生命安全問(wèn)題和經(jīng)濟(jì)損失），在上述基礎(chǔ)上形成社會(huì)效益（以安全、有效、經(jīng)濟(jì)效益為特征），不同國(guó)家政府出臺(tái)的政策明顯影響著四方關(guān)系。醫(yī)藥產(chǎn)品供求關(guān)系不僅與國(guó)家發(fā)展政策、鼓勵(lì)創(chuàng)新和適度發(fā)展仿制藥提高藥物供給體系及格局有關(guān)，還與藥品采購(gòu)政策、醫(yī)療保障能力及商業(yè)保險(xiǎn)能力有關(guān)。因此，如何平衡四方關(guān)系顯得十分重要。

圖1 醫(yī)藥產(chǎn)品供求關(guān)系的復(fù)雜性Fig.1 Complexity of supply-demand relationship of pharmaceutical products

1999 年，WHO 在日內(nèi)瓦頒布《WHO 良好藥品采購(gòu)準(zhǔn)則》（operational principles for good pharmaceutical procurement）［35］，明確提出應(yīng)采購(gòu)最具成本- 效益的藥品，選擇可靠的供應(yīng)商購(gòu)買優(yōu)質(zhì)藥品，保證產(chǎn)品及時(shí)交付，并且盡可能降低采購(gòu)總成本。通過(guò)對(duì)美國(guó)、英國(guó)、德國(guó)、荷蘭4 種藥品采購(gòu)模式的特點(diǎn)和影響進(jìn)行分析，筆者認(rèn)為，藥品采購(gòu)政策是各個(gè)國(guó)家特定國(guó)情下的產(chǎn)物，國(guó)際上并沒(méi)有統(tǒng)一的采購(gòu)模式可以完全適用于所有國(guó)家。各國(guó)采購(gòu)模式的共性之處在于，降低藥品價(jià)格、節(jié)省醫(yī)?；鹬С鍪撬幤凡少?gòu)的核心出發(fā)點(diǎn)，價(jià)格是主要但非唯一的考量因素，綜合性價(jià)比越來(lái)越受到重視。當(dāng)過(guò)度關(guān)注價(jià)格時(shí)，應(yīng)考慮可能產(chǎn)生的供應(yīng)問(wèn)題，以及品種遴選、頻繁采購(gòu)對(duì)患者用藥的影響。

4.2 美國(guó)的藥品采購(gòu)模式

美國(guó)是實(shí)行醫(yī)藥分開政策的國(guó)家，集團(tuán)采購(gòu)組織（group purchasing organization，GPO）主要針對(duì)各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)住院用藥進(jìn)行采購(gòu)。1910 年以后的數(shù)十年，隨著醫(yī)療費(fèi)用的急劇上漲及保險(xiǎn)償付比例的下降，醫(yī)院成本壓力越來(lái)越大，促進(jìn)了美國(guó)GPO 的發(fā)展。GPO與藥品生產(chǎn)商或經(jīng)銷商談判獲得價(jià)格折扣，各個(gè)GPO 在醫(yī)院業(yè)務(wù)上也相互競(jìng)爭(zhēng)［36-37］。GPO 運(yùn)行費(fèi)用主要依靠生產(chǎn)商提供的合同管理費(fèi)用（contract administration fees，CAFs）。1987 年，美國(guó)國(guó)會(huì)在反回扣法（The Anti-Kickback Statute）除外條款中添加“GPO 安全港（safe harbor）”條款，允許GPO 向供應(yīng)商收取不超過(guò)購(gòu)買價(jià)格3%的合同管理費(fèi)用［38］。

美國(guó)GPO 采購(gòu)流程包括發(fā)標(biāo)、評(píng)標(biāo)、談判及磋商、訂立合同、供應(yīng)商交付等。在發(fā)標(biāo)方面，GPO 會(huì)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展調(diào)研并收集其采購(gòu)需求，在網(wǎng)上發(fā)布招標(biāo)方案，要求供應(yīng)商投標(biāo)。在評(píng)標(biāo)方面，供應(yīng)商的選擇主要由醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)師、藥師和其他臨床專家組成的評(píng)審委員會(huì)決定；要考量非財(cái)務(wù)因素，如供應(yīng)商供應(yīng)保障能力、服務(wù)和信譽(yù)水平、產(chǎn)品質(zhì)量和安全、產(chǎn)品原料藥來(lái)源、美國(guó)FDA 監(jiān)管警告記錄等。醫(yī)療機(jī)構(gòu)確定供應(yīng)商后，由GPO 與供應(yīng)商談判磋商合同細(xì)節(jié)，形成會(huì)員醫(yī)院統(tǒng)一適用的合同條款。對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)而言，并沒(méi)有被強(qiáng)制要求必須使用GPO 制定的合同，所有合同簽訂都是自愿的，也經(jīng)常存在醫(yī)療機(jī)構(gòu)、療養(yǎng)院等不使用GPO 合同的情況。通常只有在獲得更大折扣時(shí)，GPO 才會(huì)簽訂單一貨源合同［39］。

目前，GPO 在美國(guó)醫(yī)藥供應(yīng)鏈中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用，其最大優(yōu)勢(shì)就是節(jié)約成本。GPO 每年為醫(yī)療保健系統(tǒng)節(jié)省費(fèi)用550 億美元，10 年來(lái)合計(jì)達(dá)8 640 億美元［40］。對(duì)供應(yīng)商而言，參與GPO采購(gòu)可以節(jié)省交易成本、形成規(guī)模效應(yīng)，并且通過(guò)提前備貨來(lái)優(yōu)化庫(kù)存管理，但可能導(dǎo)致產(chǎn)品市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)程度下降、用藥短缺等問(wèn)題［41-42］。另外，也存在關(guān)于對(duì)GPO 可能產(chǎn)生壟斷、限制競(jìng)爭(zhēng)、影響產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新的質(zhì)疑［43］。

4.3 英國(guó)的藥品政府采購(gòu)機(jī)制

英國(guó)國(guó)民醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)體系（National Health Service，NHS）始建于1948 年，是基于財(cái)政預(yù)算對(duì)所屬醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)行高度計(jì)劃性管理的衛(wèi)生服務(wù)體系［38］。英國(guó)藥品政府采購(gòu)是指“針對(duì)公立醫(yī)院使用的藥品，包括品牌藥、血液制品、生物類似物、仿制藥，英國(guó)衛(wèi)生部商業(yè)藥品處（Commercial Medicines Unit，CMU）均可組織采購(gòu)”［43-44］。

就仿制藥采購(gòu)而言，在采購(gòu)主體上，由CMU 代表衛(wèi)生部和NHS 統(tǒng)一管理醫(yī)院藥品采購(gòu)、供應(yīng)等工作，同時(shí)藥品采購(gòu)工作得到國(guó)家藥品供應(yīng)小組、藥品市場(chǎng)供應(yīng)小組等部門支持。CMU 會(huì)充分考慮藥品的特點(diǎn)、使用場(chǎng)景、用藥安全風(fēng)險(xiǎn)。凡是一家企業(yè)連續(xù)2次中標(biāo)，即使第3次報(bào)價(jià)最低，也不能中標(biāo)，從而避免壟斷、保證市場(chǎng)供應(yīng)。在中標(biāo)結(jié)果執(zhí)行上，醫(yī)院按照框架協(xié)議和供應(yīng)商簽訂實(shí)際購(gòu)買合同，理論上不允許醫(yī)院與供應(yīng)商進(jìn)行二次議價(jià)，實(shí)際上醫(yī)院出于成本考慮，仍會(huì)與供應(yīng)商談判，壓低采購(gòu)價(jià)格。

英國(guó)非常重視藥品政府采購(gòu)在藥品價(jià)格調(diào)控中的作用。英國(guó)公立醫(yī)院藥品采購(gòu)僅占NHS 藥品費(fèi)用支出的20%～30%，其中仿制藥采購(gòu)數(shù)量占60%，金額占20%［43，37］。英國(guó)政府主導(dǎo)藥品集中采購(gòu)，在一定程度上能起到促進(jìn)競(jìng)爭(zhēng)、降低采購(gòu)價(jià)格、提高NHS 資金使用效率的作用。

5 未來(lái)5 年的展望

5.1 全球醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的基本格局不會(huì)明顯改變

分析全球醫(yī)藥創(chuàng)新的未來(lái)形勢(shì)，可能呈現(xiàn)六大趨勢(shì)：1）全球藥品市場(chǎng)增速加快，特別是疫情需求的影響越來(lái)越明顯。2022 年需求預(yù)計(jì)將達(dá)11 000 億美元，年增長(zhǎng)8.4%。2）在美國(guó)的帶動(dòng)下，全球加速審批的新藥占比越來(lái)越高。3）制藥巨頭企業(yè)持續(xù)加碼研發(fā)投入，而回報(bào)率越來(lái)越低（表5），可能出現(xiàn)世界創(chuàng)新研發(fā)和仿制藥產(chǎn)業(yè)向亞太遷移。4）多元化研發(fā)模式將迎來(lái)國(guó)際合作形式的變化，由于國(guó)際、國(guó)家、區(qū)域利益的關(guān)系，受大型制藥企業(yè)研發(fā)效率不高的影響，外資制藥企業(yè)紛紛關(guān)閉或出售在某些國(guó)家研發(fā)中心，傳統(tǒng)研發(fā)模式開始變革，轉(zhuǎn)而與研發(fā)效率更高的早期研發(fā)型小企業(yè)合作。5）雖然生物仿制藥研發(fā)方興未艾，但由于研發(fā)成本高、品種多、應(yīng)用范圍小、療效有限、市場(chǎng)承受度等問(wèn)題，未來(lái)5 年獲批生物大分子藥物的數(shù)量超過(guò)NMEs（占70%）的可能性較小。孤兒藥研發(fā)活躍，但上市后拓展新的適應(yīng)證有難度，最近很多重磅交易都涉及到孤兒藥，其新藥研發(fā)將會(huì)因品種差異帶來(lái)的利好也有所不同。6）仿制藥是各國(guó)滿足臨床需求的基本來(lái)源，即使美國(guó)用20%的GDP 用于醫(yī)療衛(wèi)生開支，也需要仿制藥來(lái)節(jié)省數(shù)以千億美元計(jì)（每年約2 600 億美元）的藥費(fèi)開支，仿制藥因低價(jià)、有效、安全特點(diǎn)仍是發(fā)展中國(guó)家滿足民生需求的主力。

表5 創(chuàng)新投入居高不下與回報(bào)率逐年降低Tab.5 Continuing high investment in innovation and decreasing rate of return year by year

從歷年新藥研發(fā)投入來(lái)看，臨床費(fèi)用是開發(fā)研究的大頭，其中臨床前研究?jī)H占30%（藥物篩選5%，醫(yī)學(xué)研究10%，藥物評(píng)價(jià)研究15%），隨著臨床試驗(yàn)的開展，一期比一期高（臨床Ⅰ期5%，臨床Ⅱ期15%，臨床Ⅲ期50%），臨床研究耗時(shí)也在6～8 年不等。因此，不僅需要重視臨床前開發(fā)計(jì)劃的先進(jìn)性、生物學(xué)模型精準(zhǔn)、藥靶與臨床疾病的關(guān)聯(lián)性，更需要把握好臨床進(jìn)展的每一關(guān)。

新藥研發(fā)的大多數(shù)項(xiàng)目會(huì)以失敗告終，現(xiàn)在進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)的藥物90%以上不會(huì)上市?，F(xiàn)在的研發(fā)項(xiàng)目幾乎沒(méi)有可能100%“去風(fēng)險(xiǎn)”，做一個(gè)準(zhǔn)一個(gè)不現(xiàn)實(shí)，失敗貫穿于整個(gè)研發(fā)過(guò)程中。“去風(fēng)險(xiǎn)”的具體執(zhí)行就是更加個(gè)性化，每個(gè)公司各有“套路”，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的忍受程度也各有不同。同時(shí)，研發(fā)決策質(zhì)量與市場(chǎng)、監(jiān)管、支付環(huán)境變化也有關(guān)聯(lián)，還需關(guān)注靶點(diǎn)組織的藥物濃度、藥物與靶點(diǎn)是否以預(yù)期方式結(jié)合、相關(guān)藥理變化等。合理設(shè)計(jì)、高效執(zhí)行Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)是研發(fā)的關(guān)鍵。

5.2 必須重視研發(fā)路徑的創(chuàng)新發(fā)展

針對(duì)創(chuàng)新藥物研發(fā)周期長(zhǎng)、投資高、風(fēng)險(xiǎn)高、成功率低和回報(bào)率低的“一長(zhǎng)兩高兩低”特點(diǎn)，有一些跨國(guó)制藥企業(yè)對(duì)已形成近60年的研發(fā)模式和路徑進(jìn)行了大量革命性工作，如“加快審評(píng)”“孤兒藥政策”“靶點(diǎn)驗(yàn)證”“生物標(biāo)志物識(shí)別”“臨床終點(diǎn)”“真實(shí)世界研究”等，取得了一定成效，目前已經(jīng)有很成熟的化合物研發(fā)管道（pipeline）。新藥研發(fā)是一個(gè)厚積薄發(fā)的過(guò)程，在傳統(tǒng)的研發(fā)體系下，沒(méi)有pipeline 的經(jīng)驗(yàn)累積是新的原研藥企業(yè)遇到的很大障礙，為改變此局面，人工智能（artificial intelligence，AI）被寄予厚望。但新藥研發(fā)如此復(fù)雜，AI仍不能完全代替人類大腦，在理解生物學(xué)各個(gè)環(huán)節(jié)的局限性也導(dǎo)致了新藥研究的很多問(wèn)題難以解決。

AI 應(yīng)用于醫(yī)藥研發(fā)更重要的是落地場(chǎng)景的選擇，將科技和傳統(tǒng)醫(yī)藥結(jié)合起來(lái)。AI 可以應(yīng)用于鎖定致病蛋白質(zhì)、篩選對(duì)蛋白質(zhì)起作用的藥物成分、評(píng)估藥物成分的安全性并決定合成方法、制訂臨床試驗(yàn)計(jì)劃等，目前在用于構(gòu)建新型藥物分子、藥物挖掘、篩選生物標(biāo)志物、新藥有效性/安全性預(yù)測(cè)、精準(zhǔn)醫(yī)療和新型藥物靶點(diǎn)與組合療法等方面已有所進(jìn)展。

BROWN 等［45］對(duì)2010 年至2019 年間美國(guó)FDA 批準(zhǔn)的378 個(gè)新藥和27 個(gè)生物仿制藥，按年份、治療領(lǐng)域、模式、給藥途徑、一流指定、批準(zhǔn)時(shí)間和快速審查類別的批準(zhǔn)號(hào)進(jìn)行了分析和評(píng)估，結(jié)果顯示，腫瘤學(xué)仍然是最大的治療領(lǐng)域（25%），其次是感染（15%）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?1%）；監(jiān)管激勵(lì)措施是有效的，孤兒藥和根據(jù)GAIN 法案批準(zhǔn)的抗菌藥物增加就可以證明；臨床開發(fā)時(shí)間可能正在增加，也許是孤兒藥適應(yīng)證增加的結(jié)果；小分子藥物繼續(xù)且主要遵守“5法則”（Ro5）參數(shù)，但隨著反義寡核苷酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）和抗體導(dǎo)向偶聯(lián)物（ADC）的批準(zhǔn)，新模式的創(chuàng)新正在迅速發(fā)展。最后，他們還詳細(xì)討論了解決為滿足臨床需求領(lǐng)域的新靶點(diǎn)和科學(xué)突破。

表型藥物發(fā)現(xiàn)（PDD）直接使用生物系統(tǒng)進(jìn)行新藥篩選，雖然已被證明在發(fā)現(xiàn)具有新機(jī)制的藥物方面是有效的，但為了更廣泛應(yīng)用，需要解決關(guān)鍵挑戰(zhàn)：由于缺乏有效的工具來(lái)處理和優(yōu)先處理命中，合格的潛在客戶和過(guò)載的管道的進(jìn)展，以及具有不良機(jī)制的線索的進(jìn)步。基于人的表型平臺(tái)正在應(yīng)用于整個(gè)發(fā)現(xiàn)過(guò)程，用于命中分類和優(yōu)先級(jí)排序，消除具有不合適機(jī)制的命中，以及通過(guò)基于途徑的決策框架支持臨床策略。隨著這些方法使用的增加，將獲得推動(dòng)更好決策的能力，從而促進(jìn)PDD 更大范圍的采用［46］。BLOOM等［47］提出的構(gòu)建藥物發(fā)現(xiàn)模式，也提供了有益的探索方向。

RAYNER 等［48］認(rèn)為，利用最新技術(shù)，對(duì)于未來(lái)抗感染藥物的模型知情（model - Informed）藥物開發(fā)很重要。KASHTE 等［49］認(rèn)為，COVID - 19 疫苗研發(fā)的快速發(fā)展、影響因素、挑戰(zhàn)和未來(lái)前景必須引起重視。

新藥發(fā)現(xiàn)和開發(fā)成本高昂、耗時(shí)且往往效率低下，在研發(fā)過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)許多失敗。在AI的支持下，語(yǔ)言模型（LM）改變了自然語(yǔ)言處理（NLP）的格局，為更有效地改變治療開發(fā)模式提供了可能。LIU 等［50］總結(jié)了AI驅(qū)動(dòng)的語(yǔ)言模型進(jìn)步及其在幫助藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)方面的潛力。在開發(fā)抗新型冠狀病毒策略、新療法的潛在作用，包括藥物再利用、可能導(dǎo)致大流行的傳染病研究方面，特別強(qiáng)調(diào)了AI驅(qū)動(dòng)的語(yǔ)言模型在目標(biāo)識(shí)別、臨床設(shè)計(jì)、監(jiān)管決策和藥物警戒方面的機(jī)會(huì)［51］。

在新藥研發(fā)復(fù)雜而漫長(zhǎng)的過(guò)程中，投資者必定要引入商業(yè)市場(chǎng)，而商業(yè)市場(chǎng)需要服從臨床需求才能實(shí)現(xiàn)。研發(fā)過(guò)程通常跨越數(shù)年，且由于高損耗率而產(chǎn)生巨大投資成本，迫切需要使用AI等創(chuàng)新技術(shù)來(lái)改進(jìn)。不同AI工具正在被應(yīng)用來(lái)支持藥物開發(fā)過(guò)程的4個(gè)步驟，即藥物發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)研究、臨床前階段、臨床階段和上市后臨床研究。GALLEGO 等［51］綜述認(rèn)為，AI 已被證明有用的一些主要任務(wù)包括識(shí)別分子靶標(biāo)、尋找命中和先導(dǎo)化合物、合成類藥物化合物以及預(yù)測(cè)ADME-Tox，這篇綜述一方面使藥物開發(fā)中使用的一些關(guān)鍵AI方法的數(shù)學(xué)視野更接近藥物化學(xué)家，另一方面使藥物開發(fā)過(guò)程和不同模型的使用更接近數(shù)學(xué)家。JIMéNEZ - LUNA等［52］也就藥物發(fā)現(xiàn)中AI 問(wèn)題的最新進(jìn)展和未來(lái)展望進(jìn)行了分析。

5.3 必須重視臨床研發(fā)路徑的革命

根據(jù)世界新藥研發(fā)的現(xiàn)實(shí)情況，筆者認(rèn)為，“必須重視臨床研發(fā)路徑的革命”且十分關(guān)鍵。其理由是：1）在整個(gè)研發(fā)過(guò)程中，70%的成本消耗于臨床試驗(yàn)；2）各種快速審評(píng)審批程序?qū)εR床前評(píng)價(jià)發(fā)揮的作用并不重要；3）快速審批通道為提前上市開了“綠燈”，但留下的安全有效“尾巴”成為政府監(jiān)管和企業(yè)責(zé)任處理的難點(diǎn)；4）從大量Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)失敗的案例可見，影響臨床安全有效的問(wèn)題還很復(fù)雜，以患者為中心、以臨床需求為導(dǎo)向的新理念是新藥研發(fā)的挑戰(zhàn)和難題。

近年來(lái)，為了適應(yīng)免疫療法、再生醫(yī)學(xué)、細(xì)胞和基因療法等創(chuàng)新產(chǎn)品，全球藥物開發(fā)格局發(fā)生了巨大變化。全球COVID - 19 疫情大流行還導(dǎo)致負(fù)責(zé)批準(zhǔn)新藥的主管部門實(shí)施與之相適應(yīng)的監(jiān)管途徑，以便及早獲得創(chuàng)新療法和疫苗，但面臨著開發(fā)時(shí)間短，或患者人數(shù)少，或藥品功能需要完整的新生產(chǎn)等問(wèn)題的新挑戰(zhàn)［53］。

臨床藥理學(xué)是對(duì)人類藥物的研究，包括從首次人體研究到隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）和大人群的收益風(fēng)險(xiǎn)比評(píng)估。無(wú)論未來(lái)發(fā)展如何，開始人體藥理學(xué)研究之前，關(guān)于藥物作用機(jī)制和嚴(yán)格研究設(shè)計(jì)的可靠的初步數(shù)據(jù)仍將至關(guān)重要。盡管替代設(shè)計(jì)（務(wù)實(shí)試驗(yàn)、平臺(tái)試驗(yàn)等）正在出現(xiàn)，目前隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)仍是評(píng)估人類藥物療效的黃金標(biāo)準(zhǔn)。AI、機(jī)器學(xué)習(xí)和基于互聯(lián)網(wǎng)的試驗(yàn)等新技術(shù)的貢獻(xiàn)，有可能改進(jìn)藥物開發(fā)。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，新的疾病表型和類型可能有助于確定新的藥理學(xué)靶點(diǎn)、治療反應(yīng)者和有藥物不良事件風(fēng)險(xiǎn)的患者。在這樣一個(gè)不斷變化的環(huán)境中，通過(guò)轉(zhuǎn)化研究，透明地共享臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以及加強(qiáng)藥物專家、患者和公眾之間的互動(dòng)是優(yōu)先行動(dòng)領(lǐng)域［54］。轉(zhuǎn)化科學(xué)的使命是為改善人類健康的干預(yù)措施的開發(fā)和傳播帶來(lái)可預(yù)測(cè)性和效率。許多轉(zhuǎn)化研究中心成立，在廣泛的轉(zhuǎn)化領(lǐng)域，體現(xiàn)、實(shí)施和支持取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，從診斷和藥物開發(fā)到臨床試驗(yàn)，從實(shí)施科學(xué)到教育等方面對(duì)未來(lái)創(chuàng)新研究正發(fā)揮著作用［55］。

美國(guó)FDA 一直積極推動(dòng)在藥物開發(fā)中使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）。RWD 可以產(chǎn)生重要的真實(shí)世界證據(jù)，反映使用治療的真實(shí)世界臨床環(huán)境。與此同時(shí)，AI（包括機(jī)器和深度學(xué)習(xí)，ML / DL）方法越來(lái)越多地用于藥物開發(fā)過(guò)程的許多階段。AI 的進(jìn)步也為分析大型多維RWD 提供了新的策略。因此，有學(xué)者對(duì)過(guò)去20 年的文章進(jìn)行了快速評(píng)估，以概述同時(shí)使用AI和RWD 的藥物開發(fā)研究，發(fā)現(xiàn)最受歡迎的應(yīng)用是不良事件檢測(cè)、試驗(yàn)招募和藥物再利用，同時(shí)還討論了當(dāng)前的研究差距和未來(lái)的機(jī)會(huì)［56］。

5.4 需要從國(guó)際戰(zhàn)略高度認(rèn)識(shí)仿制藥發(fā)展

2021 年2 月11 日，美國(guó)FDA 藥品評(píng)估與研究中心（CDER）的仿制藥辦公室（OGD）發(fā)布了2020年度報(bào)告，該報(bào)告是OGD 第6 份年度報(bào)告。OGD 認(rèn)為，提供更多可負(fù)擔(dān)（經(jīng)濟(jì)可及）的藥物仍然是FDA 的公共衛(wèi)生重點(diǎn)，仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)可以降低藥品價(jià)格，并改善美國(guó)患者的藥物可及性。該報(bào)告指出，目前美國(guó)每10張?zhí)幏街芯陀? 張使用仿制藥。在過(guò)去的近10 年中，仿制藥為醫(yī)療系統(tǒng)節(jié)省了2.2 萬(wàn)億美元［57］。COVID-19 疫情期間，OGD迅速將重點(diǎn)放在優(yōu)先考慮與COVID-19相關(guān)的仿制藥品的申請(qǐng)?jiān)u估。OGD 和整個(gè)仿制藥計(jì)劃還保持了FDA的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，用于基于質(zhì)量數(shù)據(jù)和可靠的科學(xué)依據(jù)評(píng)估非COVID-19產(chǎn)品。

OGD 主動(dòng)支持仿制藥開發(fā)和評(píng)估的一些戰(zhàn)略性、策略性措施值得重視，也對(duì)患者用藥的經(jīng)濟(jì)可及產(chǎn)生了積極影響。其中包括：1）為生產(chǎn)商提供信息以開發(fā)和提交更高質(zhì)量的申請(qǐng)，有助于提高競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)；2）繼續(xù)實(shí)施FDA 的藥物競(jìng)爭(zhēng)行動(dòng)計(jì)劃（DCAP），提高仿制藥開發(fā)、審查和批準(zhǔn)流程的效率；3）最大限度地提高復(fù)雜仿制藥的科學(xué)和法規(guī)透明度；4）為確保繼續(xù)獲得低成本、安全、有效和高質(zhì)量的藥品做貢獻(xiàn)；5）加強(qiáng)國(guó)際合作，與30 多個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)共享信息，協(xié)調(diào)和促進(jìn)科學(xué)和技術(shù)創(chuàng)新，從而最大限度地參與國(guó)際藥品監(jiān)管計(jì)劃（IPRP）和ICH，進(jìn)行監(jiān)管交流，并確定潛在的仿制藥國(guó)際協(xié)調(diào)主題［57］。

為提高對(duì)仿制藥的國(guó)際戰(zhàn)略認(rèn)識(shí)，筆者特別分析了近10 多年全球（美國(guó)數(shù)據(jù)）處方藥中仿制藥的情況（表6）。根據(jù)藥房報(bào)告的索賠數(shù)據(jù)，美國(guó)在2017 年編制了10 種最受歡迎的處方藥（Good Rx）清單，所有藥物都是通用的，這些處方有經(jīng)濟(jì)可及、費(fèi)用低的特點(diǎn)，大多數(shù)為仿制藥“老藥”，基本沒(méi)有相應(yīng)年份批準(zhǔn)的新藥。

表6 美國(guó)不同年份處方量最大的10個(gè)藥物排名Tab.6 Ranking of the top 10 drugs with the largest number of prescriptions in the USA in different years

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2021 年全球仿制藥市場(chǎng)規(guī)模超過(guò)4 000 億美元，其中美國(guó)是主戰(zhàn)場(chǎng)。專利藥專利到期是仿制藥市場(chǎng)增長(zhǎng)的主要?jiǎng)恿ΓA(yù)計(jì)未來(lái)仿制藥市場(chǎng)規(guī)模將以平均每年5%～10%的穩(wěn)定速度增長(zhǎng)，全球仿制藥行業(yè)依然處于較好的成長(zhǎng)期。仿制藥發(fā)展增長(zhǎng)的原因可能來(lái)自5 個(gè)方面：1）新藥研發(fā)效率低下，短期內(nèi)難有突破；2）許多專利藥于2020 年至2025 年到期，讓仿制藥迎來(lái)戰(zhàn)略機(jī)遇期；3）世界經(jīng)濟(jì)格局影響一些跨國(guó)大制藥企業(yè)轉(zhuǎn)向或涉足仿制藥開發(fā)，為此注入資金、擴(kuò)大市場(chǎng)；4）世界各國(guó)醫(yī)療投入限制，降低醫(yī)療保障成本；5）全球生物仿制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展動(dòng)態(tài)，如歐美加速完善監(jiān)管法規(guī)、美國(guó)平價(jià)醫(yī)療法案的落實(shí)，提供了較寬松的監(jiān)管政策環(huán)境。

6 結(jié)語(yǔ)

從2020 年的銷售數(shù)據(jù)來(lái)看，隨著全球癌癥發(fā)病率的持續(xù)上升，2021 年抗腫瘤藥物繼續(xù)是發(fā)展的熱門領(lǐng)域。該類產(chǎn)品的特點(diǎn)為專利期長(zhǎng)、靶點(diǎn)及仿制創(chuàng)新藥多且價(jià)格昂貴也會(huì)給企業(yè)研發(fā)帶來(lái)希望。從2021 年的實(shí)際發(fā)展情況來(lái)看，美國(guó)、歐盟和日本三大創(chuàng)新區(qū)塊所批準(zhǔn)的新藥還是抗腫瘤藥物占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。新藥研發(fā)是長(zhǎng)周期、高投入、高風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)工程，對(duì)已有藥物的循證應(yīng)用不可避免，已上市多年的現(xiàn)代藥物也紛紛出場(chǎng)，但COVID - 19 是一個(gè)全新的疾病領(lǐng)域，當(dāng)前所有被應(yīng)用于此病的藥物，自主增加新適應(yīng)證的應(yīng)用只能算是一種“同情用藥”。由于病毒的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和變異特性，抗病毒藥物研發(fā)存在天然的困難，在科學(xué)和技術(shù)上還有許多未知問(wèn)題，出現(xiàn)一種“神藥”并非易事。回望2021 年創(chuàng)新藥物的業(yè)績(jī)，關(guān)于COVID-19治療藥物的創(chuàng)新發(fā)展，可圈可點(diǎn)的并不多。