李 莉，孫 鶯，康 寧，郭朝暉，杜 興，魯 濤

（甘肅省藥品檢驗研究院，甘肅 蘭州 730000）

2018 年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局、國家工商總局、國家質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督局合并為國家市場監(jiān)督管理總局。國家藥品監(jiān)督管理局作為藥品、醫(yī)療器械、化妝品監(jiān)督管理部門被單獨保留，但機構(gòu)只保留到省級，省級以下藥品、醫(yī)療器械、化妝品監(jiān)管職能全部交由各級市場監(jiān)督管理部門。同時，為推進藥品監(jiān)管法制化進程，全國人民代表大會修訂并通過了《中華人民共和國藥品管理法》（2019 年12 月1 日第二次修訂，以下簡稱《藥品管理法》）。2019 年8 月19 日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《藥品質(zhì)量抽查檢驗管理辦法》（國藥監(jiān)藥管〔2019〕34 號，以下簡稱《藥品抽檢管理辦法》），原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《藥品質(zhì)量抽查檢驗管理規(guī)定》同時廢止。《藥品管理法》《藥品抽檢管理辦法》均對藥品抽檢工作進行了明確的法律界定和法律約束，應(yīng)充分重視抽樣環(huán)節(jié)作為抽檢工作法律證據(jù)收集起點的特殊性和重要性［1-2］。為此，著眼藥品抽樣工作各環(huán)節(jié)，分析抽樣操作流程，以防范抽樣工作風(fēng)險，強化基層工作效果，實現(xiàn)抽檢工作對藥品科學(xué)監(jiān)管的強力技術(shù)支撐［3-4］。現(xiàn)報道如下。

1 抽樣前準備

1.1 抽樣人員培訓(xùn)

抽樣人員是指具有良好職業(yè)道德，具有藥品抽樣工作能力，能承擔整個藥品抽樣工作的人員，應(yīng)當熟悉藥品抽樣相關(guān)法律法規(guī)，了解藥品相關(guān)標準要求，熟悉藥品基本常識，掌握抽樣工作技術(shù)規(guī)程及操作方法等［5-6］。抽檢工作任務(wù)下達后，工作承接單位應(yīng)組織抽樣工作人員詳細解讀抽檢工作計劃，并研究、分析工作細節(jié)，針對工作難點和特殊情況進行科學(xué)預(yù)判，并提出合理、高效的應(yīng)對措施。基層抽樣工作負責人應(yīng)在充分解構(gòu)抽檢工作方案的條件下，對抽樣工作相關(guān)人員實施專題培訓(xùn)。培訓(xùn)內(nèi)容包括法規(guī)法條知識、抽檢工作相關(guān)業(yè)務(wù)知識、抽樣工作相關(guān)數(shù)據(jù)系統(tǒng)、廉政風(fēng)險防范工作，多角度保障抽樣工作合法、合規(guī)、高效開展［2-3］。

1.2 抽樣計劃細化及任務(wù)分解

抽樣地域確定：抽樣地域是指被抽樣單位所在藥品監(jiān)督管理部門行政管轄區(qū)域（包括省、市、縣等多層行政區(qū)域）［7］。抽樣地域的確定需要重點關(guān)注被抽樣地區(qū)人口數(shù)量和年齡結(jié)構(gòu)差異形成的消費觀念［8］，常見病種類，醫(yī)師、藥師用藥習(xí)慣所形成的藥品使用結(jié)構(gòu)［4］，經(jīng)濟發(fā)達程度和當?shù)匚飪r水平反映的患者對藥品的購買能力等［9］，進而確定抽檢計劃中某個品種在哪種地區(qū)易購買到樣品，抽檢該品種是否對當?shù)氐乃幤繁O(jiān)管存在數(shù)量或質(zhì)量上的統(tǒng)計學(xué)意義［10］。

抽樣環(huán)節(jié)確定：抽樣環(huán)節(jié)是指藥品所在被抽樣單位按功能性差別劃分的不同環(huán)節(jié)，包括生產(chǎn)環(huán)節(jié)、經(jīng)營環(huán)節(jié)、使用環(huán)節(jié)。生產(chǎn)環(huán)節(jié)分為化學(xué)藥、中成藥、中藥飲片、生物制品、醫(yī)療機構(gòu)制劑生產(chǎn)單位等藥品上市許可持有人或受托生產(chǎn)企業(yè)，經(jīng)營環(huán)節(jié)分為藥品批發(fā)企業(yè)、零售企業(yè)、連鎖藥店、單體藥店等藥品經(jīng)營單位，使用環(huán)節(jié)分為大、中型醫(yī)院、基層衛(wèi)生院、私立醫(yī)院、個體診所等醫(yī)療機構(gòu)。各環(huán)節(jié)受各種因素影響，藥品種類、品規(guī)分布狀況完全不一樣，故要根據(jù)抽檢計劃中的監(jiān)管方向和具體品種明確抽樣工作重心。如注射劑應(yīng)重點關(guān)注生產(chǎn)環(huán)節(jié)和使用環(huán)節(jié)，原因是經(jīng)營環(huán)節(jié)在售品種絕大多數(shù)是片劑、膠囊劑、口服溶液劑、顆粒劑、丸劑等口服制劑，很難獲得注射劑，如考慮使用環(huán)節(jié)被抽樣單位實際情況，國家藥品抽檢工作的抽樣量（依標檢驗量、補充檢驗方法檢驗量、探索性研究檢驗量）較大，尤其是個體診所受診療規(guī)模和用藥量限制，其藥品庫存量根本無法達到抽樣量要求。

抽樣任務(wù)分解：抽樣任務(wù)是指根據(jù)監(jiān)管要求、檢驗?zāi)芰?、資金配置等因素形成的抽檢工作計劃中詳細的抽樣工作任務(wù)［4-5］，包括抽樣品種數(shù)、抽樣總批次、抽樣工作時限、抽樣人員分組、買樣方案等具體工作要求。抽樣任務(wù)盡量落實到人，根據(jù)實際工作任務(wù)量確定抽樣人員規(guī)模、抽樣物資保障、交通路線規(guī)劃、購買樣品方式、樣品合規(guī)儲運等細節(jié)，保障整個藥品抽樣工作按抽檢工作計劃時間節(jié)點要求順利完成［6］。

2 抽樣現(xiàn)場檢查

2.1 抽樣現(xiàn)場檢查基礎(chǔ)要求

抽取樣品前的現(xiàn)場檢查工作必須開展［7］?！端幤烦闄z管理辦法》第十八條明確規(guī)定，抽樣人員在履行抽樣任務(wù)時，應(yīng)當對儲存條件和溫濕度記錄等開展必要的現(xiàn)場檢查。因此，抽樣前的現(xiàn)場檢查工作屬于依法開展。

國家藥品監(jiān)督管理局綜合司印發(fā)的《藥品抽樣原則及程序》（藥監(jiān)綜藥管〔2019〕108 號）第六條第二款明確規(guī)定，抽樣人員應(yīng)當查看被抽樣單位生產(chǎn)經(jīng)營使用資質(zhì)及相關(guān)材料，實地查看儲藏場所環(huán)境控制措施、運行狀態(tài)及監(jiān)控記錄、存放標識等情況，現(xiàn)場查驗包裝標簽標識的名稱、批準文號、批號、有效期、生產(chǎn)企業(yè)等內(nèi)容，查驗辨識藥品的外觀形狀，如破損、受潮、受污染、混用其他品種，或有摻假、摻劣、假冒跡象等?，F(xiàn)場檢查是針對被抽樣單位庫房、貨架等藥品儲存環(huán)境的溫濕度記錄和溫濕度控制設(shè)備及存放藥品環(huán)境的合法、合規(guī)性進行現(xiàn)場檢查，并針對被抽取樣品進行外觀完整性檢查和標簽標識合法性檢查。通過上述兩方面的現(xiàn)場檢查，保證所抽取樣品的代表性、合法性，以便篩查排除不適合作為樣品的藥品。如遇藥品儲藏空間溫度超出被抽取樣品藥品說明書規(guī)定的溫度儲存條件限度，相對濕度超出35%～75%范圍的，建議停止抽取該樣品。由于上述行為涉嫌違反藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范，應(yīng)固定相關(guān)證據(jù)后，交于轄區(qū)藥品監(jiān)督管理部門依法依規(guī)核查處置。

2.2 重點關(guān)注環(huán)節(jié)

生產(chǎn)環(huán)節(jié)：《藥品管理法》第四十四條明確規(guī)定，藥品應(yīng)當按照國家藥品標準和經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)。生產(chǎn)、檢驗記錄應(yīng)當完整、準確，不得編造。明確了藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按照國家標準或經(jīng)過核準的生產(chǎn)工藝開展藥品生產(chǎn)，抽樣現(xiàn)場檢查時必須提供真實的生產(chǎn)、檢驗記錄，便于了解企業(yè)真實生產(chǎn)狀況。實際抽樣工作中，必須要求生產(chǎn)企業(yè)提供該藥品的質(zhì)量標準（含無菌及微生物驗證資料）、藥品出廠檢驗報告書、生產(chǎn)工藝等相關(guān)資料。另外，中藥飲片的生產(chǎn)應(yīng)當按照國家藥品標準炮制，國家藥品標準沒有規(guī)定的，應(yīng)當按照省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門制定的炮制規(guī)范進行炮制；不符合國家藥品標準或不按照省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門制定的炮制規(guī)范進行炮制的，不得出廠、銷售。

經(jīng)營環(huán)節(jié)：《藥品管理法》第五十七條明確規(guī)定，藥品經(jīng)營企業(yè)購銷藥品，應(yīng)當有真實、完整的購銷記錄。購銷記錄應(yīng)當注明藥品的通用名稱、劑型、規(guī)格、產(chǎn)品批號、有效期、上市許可持有人、生產(chǎn)企業(yè)、購銷單位、購銷數(shù)量、購銷價格、購銷日期及國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定的其他內(nèi)容。此項條款明確了藥品經(jīng)營企業(yè)必須提供在售藥品的詳細信息和相關(guān)標簽標識及合法的購銷憑證，能通過相關(guān)信息真實反映藥品的合法來源，確保樣品的可追溯性。另外，針對非本省地方炮制規(guī)范所列中藥飲片品種，建議不予抽樣，固定相關(guān)證據(jù)后，交于轄區(qū)藥品監(jiān)督管理部門依法依規(guī)處置，避免因標準不明確引起的抽檢結(jié)果糾紛。

使用環(huán)節(jié)：《藥品管理法》第七十條明確規(guī)定，醫(yī)療機構(gòu)購進藥品應(yīng)當建立并執(zhí)行進貨檢查驗收制度，驗明藥品合格證明和其他標識；不符合規(guī)定要求的，不得購進和使用。第七十一條明確規(guī)定，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當有與所使用藥品相適應(yīng)的場所、設(shè)備、倉儲設(shè)施和衛(wèi)生環(huán)境，制訂和執(zhí)行藥品保管制度，采取必要的冷藏、防凍、防潮、防蟲、防鼠等措施，保證藥品質(zhì)量。此項條款明確了醫(yī)療機構(gòu)、個體診所在抽樣時必須提供在用藥品的詳細信息和相關(guān)標簽標識及合法的購進憑證，確保藥品的可追溯性。同時，根據(jù)醫(yī)療機構(gòu)、個體診所的管理難點，強調(diào)了庫存或在用藥品的倉儲條件必須合規(guī)，藥品保管制度必須到位。

2.3 現(xiàn)場抽樣結(jié)果處理

根據(jù)以上《藥品管理法》相關(guān)條款要求，抽樣人員在完成抽檢工作任務(wù)前對被抽樣單位進行必要現(xiàn)場檢查時，應(yīng)明確相關(guān)法規(guī)條款的基本要求，從法律的角度考察現(xiàn)場是否存在違法違規(guī)行為。若被抽樣單位明確存在法律禁止的行為和法律禁止的相關(guān)產(chǎn)品，應(yīng)第一時間固定相關(guān)證據(jù)，做好相關(guān)交接手續(xù)，直接移交當?shù)厮幤穲?zhí)法部門進行核查處置，不再繼續(xù)抽樣。

3 抽樣

3.1 抽樣量要求

《藥品抽樣原則及程序》第四條明確規(guī)定，編制藥品抽檢計劃或抽樣方案時，應(yīng)當根據(jù)標準檢驗、補充檢驗方法和（或）探索性研究的檢驗需求確定抽樣量。同時，不應(yīng)按單個檢驗項目簡單累加［8-10］。國家級、省級、市級藥品實際抽樣量的制訂是有明確區(qū)別的。國家藥品抽檢工作中，根據(jù)樣品標準檢驗量、補充檢驗方法檢驗量、樣品復(fù)核檢驗量、探索性研究檢驗量等需求確定藥品抽樣量；省級藥品抽檢、市級藥品抽檢工作則非必要，不涉及探索性研究檢驗量。常見藥品劑型建議抽樣量見表1。中藥（材）飲片抽樣量差異較大，要根據(jù)實際情況具體定量。部分中藥（材）飲片只做性狀項目，有150 g抽樣量足夠；涉及鑒別、檢查、浸出物、含量測定甚至農(nóng)藥殘留等項目，抽樣量就必須大于600 g。

表1 常見藥品劑型建議抽樣量Tab.1 Recommended sample sizes of common dosage forms of drugs

3.2 樣品要求

樣品均質(zhì)性：抽樣時要抽取同一廠家、品種、規(guī)格、批號的樣品，目的是確認產(chǎn)品的生產(chǎn)狀態(tài)，確保所抽樣品具有代表性。

有效期：需要充分考慮抽樣時限、檢驗時限、不合格復(fù)驗時限、不合格核查處置時限等時間因素。非特殊情況所抽樣品的有效期與抽樣日期間隔應(yīng)超過6個月；特殊情況可根據(jù)抽檢工作計劃要求具體執(zhí)行，同樣考慮各環(huán)節(jié)工作周期的銜接問題。

3.3 包裝、抽樣記錄及憑證、簽封和信息報送

完整包裝：遇到抽檢計劃中樣品抽樣量與完整包裝數(shù)量沖突時必須加大抽樣量，滿足不破壞完整包裝的抽樣工作要求。例1：藥品抽檢計劃中西咪替丁片的抽樣量不小于160片，但實際市售包裝規(guī)格為每瓶100片，在滿足不破壞最小完整包裝，同時滿足1∶0.5∶0.5的樣品分裝要求，將抽樣量增加到400 片，即4 個最小完整包裝。例2：藥品抽檢計劃中注射用甲磺酸左氧氟沙星（規(guī)格為每支0.2 g）的抽樣量為146 支，實際市售包裝為10 支/ 盒，即可將抽樣量提升至160 支，即抽取16盒。

樣品分裝：根據(jù)《藥品抽樣原則及程序》要求，抽樣量應(yīng)按樣品檢驗量的2 倍量抽取，所抽樣品分裝為3 個獨立包裝，按1∶0.5∶0.5的比例分裝為3份。如抽取10盒樣品，理論上應(yīng)按1∶0.5∶0.5 的比例進行包裝。為保證留樣量、不破壞樣品最小完整包裝，可采取2 種解決方案。一是按5 盒、2 盒、3 盒進行封裝，保證留樣數(shù)量充足的前提下，剩余檢品全部用來檢驗；二是嚴格按抽樣比例進行抽樣，將抽樣量擴大，應(yīng)為6 盒、3 盒、3 盒。另外，如果抽樣分裝遇到特殊樣品，應(yīng)第一時間聯(lián)系承檢機構(gòu)業(yè)務(wù)人員，咨詢相關(guān)事宜，明確現(xiàn)有環(huán)境下可否進行抽樣，如無菌樣品、需做微生物檢查、細菌內(nèi)毒素檢查、需要特殊容器貯藏等特殊情況的，盡量避免人為因素導(dǎo)致的樣品有效性缺失。

藥品抽樣記錄及憑證：藥品抽樣記錄及憑證由抽樣人員規(guī)范填寫或規(guī)范錄入抽檢系統(tǒng)后打印，內(nèi)容必須完整、準確、規(guī)范、詳實，相關(guān)內(nèi)容必須與樣品藥品說明書、外包裝標簽標識描述保持一致。紙質(zhì)藥品抽樣記錄及憑證建議一式五份。被抽樣單位質(zhì)量管理部門、被抽樣單位財務(wù)部門、承檢機構(gòu)財務(wù)部門、承檢機構(gòu)隨樣品、抽樣單位各留存一份。另外，為保證抽樣過程的科學(xué)性和合法性，可將抽樣過程涉及的環(huán)境照片（錄像）、流程照片（錄像）、樣品照片（錄像）等影像資料作為抽樣輔助信息的原始記錄予以留存。

簽封：抽樣人員使用專用封簽簽封樣品，封簽信息應(yīng)包括抽樣編號、樣品名稱、樣品批號、樣品數(shù)量、抽樣人員和被抽樣單位相關(guān)人員簽字，并加蓋公章或指模。簽封樣品前要核對樣品信息，包括封簽信息與樣品一致，封簽信息與抽樣記錄及憑證信息一致。抽樣袋上也應(yīng)注明抽樣編號、承檢單位、樣品批號、樣品數(shù)量、貯藏條件等信息，并保持與封簽信息一致。實際工作中經(jīng)常會遇到封簽使用不規(guī)范的問題，但目前尚無明確法規(guī)法條以成文方式細化封簽的詳細使用流程。建議封簽應(yīng)簽封于樣品袋封口處，以保證封簽在不被破壞的情況下無法更換樣品。

信息報送：完成現(xiàn)場抽樣后，應(yīng)按藥品抽檢工作計劃要求和工作時間節(jié)點，在相關(guān)數(shù)據(jù)信息平臺上整合所有樣品的相關(guān)信息，包括數(shù)據(jù)整理、數(shù)據(jù)糾錯、數(shù)據(jù)傳遞、數(shù)據(jù)分析，將所有抽樣數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為無差錯、可用數(shù)據(jù)，向下一環(huán)節(jié)流轉(zhuǎn)，保證抽檢工作的正常開展［4］。抽樣數(shù)據(jù)的使用和傳遞必須強調(diào)合法性，應(yīng)定期按國家法規(guī)法條的要求和監(jiān)管的需要進行調(diào)整，避免因原始數(shù)據(jù)的不規(guī)范引起抽檢工作的整體合法性被質(zhì)疑。

貯藏、郵寄：樣品的倉儲運輸必須嚴格按藥品說明書標明的貯藏條件進行。樣品貯藏、郵寄的全過程必須可控，防止因不可控因素引起的樣品變質(zhì)、破損、污染。樣品抽取完成后應(yīng)第一時間郵寄或直接交接給承檢機構(gòu)；無法直接交接的，應(yīng)選擇具備相應(yīng)儲運資質(zhì)和條件的單位，委托郵寄或交接，同時簽訂倉儲運輸保障協(xié)議，避免樣品丟失、污損。特殊藥品的郵寄必須按國家有關(guān)法規(guī)規(guī)定執(zhí)行?！堵樽硭幤泛途袼幤愤\輸管理辦法》（國食藥監(jiān)安〔2005〕660 號）規(guī)定，特殊藥品的運輸需由托運或自行運輸單位向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門申領(lǐng)《麻醉藥品、第一類精神藥品運輸證明》，并詳述特殊藥品運輸要求和《運輸證明》使用流程。在郵寄樣品時，需考慮郵寄樣品當?shù)睾徒邮盏氐臏貪穸鹊扔绊懸蛩?，避免寄送時合法合規(guī)，收樣時客觀條件已發(fā)生嚴重變化而直接影響樣品質(zhì)量的狀況發(fā)生。

4 買樣

《藥品管理法》第一百條明確規(guī)定，藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)監(jiān)督管理的需要，可對藥品質(zhì)量進行抽檢。抽檢應(yīng)按規(guī)定抽樣，并不得收取任何費用；抽樣應(yīng)購買樣品，所需費用按國務(wù)院規(guī)定列支。

結(jié)算方式：樣品購買結(jié)算方式分為現(xiàn)場結(jié)算、非現(xiàn)場結(jié)算、持有人結(jié)算、其他方式結(jié)算?，F(xiàn)場結(jié)算一般指抽樣人員使用紙質(zhì)貨幣或公務(wù)卡在抽樣現(xiàn)場根據(jù)發(fā)票或財政收據(jù)直接結(jié)算買樣費用，回單位后報銷。看似方便、直接，但不適合跨地區(qū)抽樣工作，且抽樣人員后期報賬工作煩瑣，廉政風(fēng)險也極高。非現(xiàn)場結(jié)算一般指抽樣人員在負責抽取樣品的同時指導(dǎo)被抽樣單位將發(fā)票開具給指定的付款單位，由付款單位在收到合法票據(jù)后向被抽樣單位支付買樣費用。與現(xiàn)場結(jié)算方式相比，抽樣人員風(fēng)險較小，但對票據(jù)要求較高，若票據(jù)錯誤，付款單位與被抽樣單位溝通修改的流程會比較煩瑣，差錯修改成本較高。持有人結(jié)算一般指抽樣人員在抽樣時指導(dǎo)被抽樣單位將結(jié)算票據(jù)開具給抽檢工作組織部門指定的付款單位，付款單位將費用支付給所抽樣品的藥品上市許可持有人，被抽樣單位憑《藥品抽樣記錄及憑證》向藥品上市許可持有人申請補貨。此種方式買樣成本最低，但被抽樣單位和藥品上市許可持有人無業(yè)務(wù)往來，申請補貨流程較冗長，不確定性增多。其他結(jié)算方式一般指抽檢工作制定部門與被抽樣單位協(xié)商買樣方式。這種方式便利靈活，但不適合大規(guī)模、跨地區(qū)抽樣工作的開展。

結(jié)算價格：《藥品抽樣原則及程序》明確規(guī)定，在藥品經(jīng)營和使用單位買樣時，一般以抽樣時的實際銷售價格為結(jié)算價格；在藥品上市許可持有人或生產(chǎn)企業(yè)買樣時，一般以該樣品的出廠價格為準。支付價格由收款單位如實提供。實際抽樣工作中，會出現(xiàn)很多特殊情況。如經(jīng)營單位會出現(xiàn)一個品種幾個價格，如集中招標采購價格、非集中招標采購價格、零售企業(yè)配送價格、醫(yī)療機構(gòu)配送價格等，建議按被抽樣單位最低銷售價格執(zhí)行，以降低買樣費用，節(jié)約監(jiān)管成本。

其他：實際抽樣工作中，還會遇到其他特殊情況。如在藥品上市許可持有人或生產(chǎn)企業(yè)抽取藥品包裝材料、藥用輔料時，會出現(xiàn)無法開具稅務(wù)發(fā)票的情況。原因主要是藥品生產(chǎn)企業(yè)的原輔料不屬于在售商品，稅務(wù)部門在核定藥品上市許可持有人或生產(chǎn)企業(yè)發(fā)票開具范圍時未考慮相應(yīng)需求，限制了該企業(yè)的發(fā)票開具項目，企業(yè)無法提供合法合規(guī)的票據(jù)。建議抽樣人員在接到抽樣任務(wù)后，應(yīng)與涉事藥品上市許可持有人或生產(chǎn)企業(yè)提前溝通，讓企業(yè)有充足的時間與稅務(wù)部門溝通，提前增設(shè)相應(yīng)發(fā)票開具項目，保證款項支付順暢。

5 結(jié)語

本研究中對基層藥品抽樣工作中遇到的部分特殊問題，特別是藥品抽樣環(huán)節(jié)涉及的現(xiàn)場檢查、選樣、封樣、買樣、樣品儲運等工作步驟的特殊問題及注意事項逐一進行了分析，并結(jié)合工作實踐提出了解決措施，旨在促進藥品抽樣工作的科學(xué)性和規(guī)范性，保障藥品抽檢工作的合法性和公正性，為藥品的科學(xué)監(jiān)管提供有力的技術(shù)支撐，不斷提升基層藥品監(jiān)管效能。