王 芬，袁 梅，朱佳佳，張 騰，仲 艷，徐 海，俞同福

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，江蘇 南京 210029)

以腺癌為主的肺癌發(fā)病率逐年攀升[1]，出現(xiàn)氣腔播散、脈管侵犯、胸膜侵犯等任意一種或多種病理表現(xiàn)代表其為病理侵襲性肺腺癌(pathological invasive lung adenocarcinoma, PILA)[2-4]。根據(jù)優(yōu)勢(shì)組織成分，浸潤(rùn)性肺腺癌可分為貼壁為主型、腺泡為主型、乳頭為主型、微乳頭為主型及實(shí)性為主型共5種病理亞型[5],預(yù)后可能與其病理侵襲性相關(guān)[4,6]。既往文獻(xiàn)[6-8]報(bào)道，浸潤(rùn)性肺腺癌伴微乳頭及實(shí)性成分時(shí)，即使此2種成分均不占優(yōu)勢(shì)，亦易發(fā)生病理侵襲性改變。本研究觀察伴微乳頭和/或?qū)嵭猿煞址蜗侔┑母叻直媛蔆T(high-resolution CT, HRCT)表現(xiàn)，分析其病理侵襲性的預(yù)測(cè)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年4月—2019年10月208例于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的伴微乳頭和/或?qū)嵭猿煞纸?rùn)性肺腺癌患者，男116例，女92例，年齡28～82歲，平均(61.5±9.5)歲；肺癌臨床分期均≤ⅡA期；其中150例接受胸部平掃HRCT、58例接受胸部平掃+增強(qiáng)HRCT檢查。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Somation Definition 64排CT儀行胸部掃描，范圍自肺尖至雙側(cè)肺底水平，管電壓120 kV，自動(dòng)管電流mAs，層厚1.5 mm，層間距1.2 mm；完成平掃后，經(jīng)肘靜脈以流率3.0～4.0 ml/s注射非離子型對(duì)比劑(歐乃派克，300 mgI/ml)75～100 ml后行增強(qiáng)掃描，以胸主動(dòng)脈為靶血管，CT值達(dá)120 HU時(shí)觸發(fā)掃描。掃描結(jié)束后重建薄層圖像，層厚1.5 mm，縱隔窗圖像窗寬350 HU，窗位50 HU；肺窗圖像窗寬1 200 HU，窗位-600 HU。

1.3 圖像分析 由具有3年和10年胸部影像學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)的住院醫(yī)師及主治醫(yī)師各1名采用雙盲法分析薄層平掃HRCT，必要時(shí)調(diào)整窗寬、窗位并進(jìn)行三維重建，觀察病灶HRCT表現(xiàn)：①病灶位置，分為右上/中/下肺葉、左上/下肺葉；②病灶密度，分為實(shí)性/亞實(shí)性/純磨玻璃；③病灶邊緣，是否存在分葉征、毛刺征及瘤肺界面是否清晰；④根據(jù)病灶與胸膜關(guān)系[9]判斷胸膜是否存在凹陷征；⑤病灶內(nèi)部是否存在空泡/空洞(病灶內(nèi)點(diǎn)狀氣體密度影直徑<5 mm為空泡，≥5 mm為空洞)及鈣化；⑥血管集束征[10]及支氣管陽(yáng)性征，前者指病灶穿通血管集聚伴扭曲或擴(kuò)張，后者指支氣管在病灶實(shí)性部分內(nèi)截?cái)嗷虼┬衅渲?，伴或不伴扭曲擴(kuò)張；⑦病灶是否胸膜下分布，測(cè)量病灶與胸膜的最小距離，以1.0 cm為界(≤1.0 cm為胸膜下分布)；⑧測(cè)量肺窗圖像中病灶實(shí)性成分及病灶最大層面的長(zhǎng)徑及短徑，并以平均值量化病灶實(shí)性成分及病灶最大徑，計(jì)算肺窗圖像中的病灶實(shí)性成分最大徑與病灶最大徑的比值(C/T)[11-12]。意見不一致時(shí)經(jīng)協(xié)商決定。

1.4 收集資料 收集患者吸煙史、肺癌家族史，腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen， CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase， NSE)及細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen 21-1， CYFRA21-1)等資料。分別以正常參考值4.7 ng/ml、16.3 ng/ml及3.30 ng/ml為CEA、NSE及CYFRA21-1的分界值進(jìn)行分類。

1.5 病理分析 由具有5年和10年病理學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師及副主任醫(yī)師各1名觀察 HE染色、免疫組織化學(xué)染色及彈力纖維染色等進(jìn)行術(shù)后病理評(píng)估，觀察有無胸膜、脈管侵犯或氣腔播散等，意見不一致時(shí)協(xié)商決定。根據(jù)文獻(xiàn)[3]將無胸膜、脈管等侵犯及氣腔播散的早期(病理分期≤ⅡA期)肺腺癌歸為病理非侵襲性肺腺癌(pathological noninvasive lung adenocarcinoma, PNLA)，否則為病理PILA。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以單樣本Kolmogorow-Smirnov檢驗(yàn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，以±s表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合者，行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。對(duì)計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法進(jìn)行比較。針對(duì)單因素分析顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)，以二元logistic回歸分析篩選伴微乳頭和/或?qū)嵭猿煞址蜗侔┐嬖诓±砬忠u性的預(yù)測(cè)因素。對(duì)分類變量與連續(xù)性變量、有序變量與二分類變量行Spearman相關(guān)性分析：|rs|≥0.8為高度相關(guān)性，0.5≤|rs|<0.8為中度相關(guān)性，0.3≤|rs|<0.5為低度相關(guān)性，|rs|<0.3為弱相關(guān)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

208例中，207例為單發(fā)病灶，其中65例見微乳頭成分，105例見實(shí)性成分，37例伴微乳頭及實(shí)性成分；另1例為多發(fā)病灶(3個(gè))，其中1個(gè)病灶見微乳頭成分(將該病灶納入分析)；126例為PNLA(PNLA組)，82例為PILA(PILA組)，后者包括47例僅見臟層胸膜侵犯、13例氣腔播散、5例脈管侵犯及17例同時(shí)存在≥2種情況者。PILA組69例(69/82，84.15%)、PNLA組111例(111/126，88.10%)病灶最大徑≤30.0 mm，且2組分別有13例(13/82，15.85%)、15例(15/126，11.90%)病灶>30.0 mm且≤50.0 mm。

PNLA組與PILA組間胸膜凹陷征、病灶胸膜下分布、瘤肺界面及支氣管陽(yáng)性征差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，其余參數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1及圖1～4。logistic回歸分析顯示，胸膜凹陷征(P=0.023)及支氣管陽(yáng)性征(P=0.034)為伴微乳頭和/或?qū)嵭猿煞址蜗侔┐嬖诓±砬忠u性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，見表2。相關(guān)性分析提示，胸膜凹陷征與腫瘤最大徑呈低度正相關(guān)(rs=0.360，P<0.001)，與病灶胸膜下分布呈高度正相關(guān)(rs=0.870，P<0.001)。

圖1 PNLA組患者，女，47歲，肺腺癌伴實(shí)性成分 A.平掃HRCT圖示右上肺實(shí)性結(jié)節(jié)(箭)，最大徑1.2 cm，瘤肺界面清晰； B.病理圖(HE，×200)示PNLA

表1 PNLA與PILA肺腺癌患者基本資料及病灶HRCT表現(xiàn)

表2 logistic回歸分析伴微乳頭和/或?qū)嵭猿煞址蜗侔┎±砬忠u性的預(yù)測(cè)因素

3 討論

多項(xiàng)研究[2-4，13]表明，肺腺癌是否存在病理侵襲性影響選擇治療方式及預(yù)后[4,6,13]。伴微乳頭及實(shí)性成分肺腺癌預(yù)后不佳，可能與存在病理侵襲性有關(guān)[6,13-14]。

病灶C/T值提示其中實(shí)性成分占比，并與是否存在病理侵襲性相關(guān)[8]。本研究結(jié)果顯示，PNLA組與PILA組間C/T值及病灶最大徑差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與2組病變均以實(shí)性為主有關(guān)，與CHA等[15]的研究結(jié)果相符。氣腔播散陽(yáng)性肺腺癌多為實(shí)性或C/T值較高的亞實(shí)性結(jié)節(jié)[4，16]，本組20例氣腔播散陽(yáng)性肺腺癌(包括13例病理僅見氣腔播散表現(xiàn)及17例氣腔播散伴其他異常表現(xiàn)中的7例)均為C/T值較高的亞實(shí)性或?qū)嵭圆≡睢?/p>

圖2 PNLA組患者，男，58歲，肺腺癌伴微乳頭成分 A.平掃HRCT圖示右肺中葉實(shí)性小結(jié)節(jié)(箭)，最大徑1.0 cm，瘤肺界面清晰； B.病理圖(HE，×400)示PNLA

圖3 PILA組患者，男，54歲，肺腺癌伴微乳頭結(jié)構(gòu) A.平掃HRCT圖示右上肺不規(guī)則腫塊影，最大徑4.6 cm，可見胸膜凹陷征，支氣管于病灶實(shí)性部分內(nèi)截?cái)?、擴(kuò)張(箭)； B.病理圖(HE，×200)示肺臟層胸膜及脈管受侵

圖4 PILA組患者，男，53歲，肺腺癌伴微乳頭及實(shí)性成分 A.平掃HRCT圖示左下肺最大徑2.6 cm實(shí)性病灶(箭)，邊緣見分葉、毛刺伴胸膜凹陷征； B.病理圖(HE，×100)示臟層胸膜及脈管受侵

YUAN等[6]發(fā)現(xiàn)，臟層胸膜侵犯常見于微乳頭(17/22,77.27%)和實(shí)性成分(9/9,100%)占優(yōu)勢(shì)的肺腺癌亞型。臟層胸膜浸潤(rùn)具有侵襲淋巴管、血管并發(fā)展為淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的潛能[6,17]。本研究PILA組69例伴胸膜凹陷征，其中56例(56/69,81.16%)經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)存在胸膜侵犯，與韓瑜等[17]的結(jié)果相近。PNLA組與PILA組間病灶胸膜下分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，病灶胸膜下分布與胸膜凹陷征呈高度正相關(guān)，提示對(duì)于病灶胸膜下分布的周圍型肺腺癌，出現(xiàn)胸膜凹陷征時(shí)易伴胸膜侵犯。本研究多因素分析結(jié)果顯示胸膜凹陷征是伴微乳頭及實(shí)性成分肺腺癌存在病理侵襲性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，這是由于腫瘤以實(shí)性成分為主時(shí)，其內(nèi)部纖維組織增生活躍，局部瘢痕收縮形成胸膜牽拉凹陷[18]，與齊麗萍等[18]的研究結(jié)果相符。另外，本研究發(fā)現(xiàn)胸膜凹陷征與病灶最大徑呈低度正相關(guān)，可能與樣本中病灶最大徑差異較小有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)瘤肺界面清晰與否組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往文獻(xiàn)[19]指出，瘤肺界面清晰常見于惡性結(jié)節(jié)，可能由于腫瘤生長(zhǎng)受小葉間隔等結(jié)構(gòu)阻擋所致。肺腺癌浸潤(rùn)支氣管HRCT表現(xiàn)為支氣管狹窄或截?cái)啵部梢蚰[瘤內(nèi)成纖維化反應(yīng)而受牽拉，表現(xiàn)為支氣管扭曲、擴(kuò)張[10，20]。本研究支氣管陽(yáng)性征在PILA組較多見，logistic回歸分析顯示支氣管陽(yáng)性征為伴微乳頭和/或?qū)嵭猿煞址蜗侔┐嬖诓±砬忠u性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，原因可能在于病灶侵犯血管、淋巴管的同時(shí)也可侵及鄰近支氣管。

綜上，胸膜凹陷征及支氣管陽(yáng)性征為伴微乳頭和/或?qū)嵭猿煞址蜗侔┐嬖诓±砬忠u性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。但本研究為單中心回顧性分析，存在選擇偏倚，有待多中心、大樣本前瞻性研究對(duì)所獲結(jié)果加以驗(yàn)證。