傅莉媛，張冰松，張更臣，曹兵生，李 卓

(中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心超聲科，北京 100094)

結(jié)核性胸膜炎及惡性腫瘤均可形成胸腔積液并致胸膜增厚，往往難以鑒別。胸膜活檢及胸腔積液脫落細胞學檢查是鑒別結(jié)核性與惡性胸腔積液的金標準[1-2]，但創(chuàng)傷較大，部分患者無法耐受。超聲檢查可無創(chuàng)、實時清晰顯示胸腔積液并測量胸膜厚度。外周血結(jié)核感染T細胞斑點試驗(T-cell spot test of tuberculosis infection, T-SPOT.TB)具有微創(chuàng)的優(yōu)勢，現(xiàn)已較常用于篩查結(jié)核相關(guān)疾病。本研究采用超聲測量胸膜厚度，評價其結(jié)合T-SPOT.TB結(jié)果鑒別結(jié)核性與惡性胸腔積液的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月—2020年12月284例于中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心診斷為結(jié)核性胸膜炎的患者(結(jié)核組)，男176例，女108例，年齡11～87歲，平均(51.4±21.7)歲，其中249例經(jīng)病理確診、35例為臨床診斷；213例經(jīng)病理確診為惡性胸腔積液(惡性組)，男135例，女78例，年齡16～92歲，平均(55.1±23.1)歲。結(jié)核組納入標準[3]：①經(jīng)胸膜活檢病理學證實；②胸腔積液結(jié)核分枝桿菌涂片或培養(yǎng)陽性，或核酸檢測陽性；③滲出性胸腔積液，且腺苷脫氨酶升高；④結(jié)核菌素皮膚試驗結(jié)果為中度陽性或強陽性；⑤γ干擾素釋放試驗陽性；⑥結(jié)核分枝桿菌抗體陽性；符合①、②中任意一項或滿足③的同時具備④、⑤、⑥中任意一項即診斷為結(jié)核性胸膜炎。2組共同的排除標準：①凝血功能障礙；②心、肺功能不全；③胸腔積液最大深度<2 cm或無安全進針通路；④檢查前曾接受抗結(jié)核或抗腫瘤治療。

1.2 儀器與方法 采用Aloka SSD-a10超聲診斷儀，凸陣探頭，頻率2.5～5.5 MHz。囑患者仰臥，由3名具有5年以上工作經(jīng)驗的中級以上職稱超聲科醫(yī)師逐肋間掃查患側(cè)胸腔的胸膜厚度，若雙側(cè)均存在積液，則逐肋間掃查雙側(cè)胸腔，記錄胸膜最厚處的厚度作為胸膜厚度；以3名醫(yī)師測值的均值為結(jié)果(圖1～3)。

圖1 患者女，55歲，結(jié)核性胸膜炎 超聲測量左側(cè)胸膜最厚處厚度為4 mm(紅線)，略增厚 圖2 患者男，40歲，肺腺癌胸膜轉(zhuǎn)移 超聲聲像圖示右側(cè)胸膜不均勻明顯增厚，最厚處12 mm(紅線) 圖3 患者男，31歲，胸膜間皮瘤 超聲聲像圖示左側(cè)胸膜22 mm×45 mm低回聲瘤樣凸起(箭)

1.3 外周血T-SPOT.TB 采用T-SPOT.TB試劑盒(Oxford)，嚴格按照試劑盒說明書操作，分離外周血單核細胞，計數(shù)后調(diào)整細胞濃度，以陽性對照孔內(nèi)斑點數(shù)≥20個為試驗成功。判讀結(jié)果：若陰性對照孔斑點數(shù)為0～5個，以檢測孔斑點數(shù)減去陰性對照孔斑點數(shù)，以結(jié)果≥6為陽性；若陰性對照孔斑點數(shù)≥6個，則以檢測孔斑點數(shù)超過陰性對照孔斑點數(shù)2倍為陽性；以不滿足上述標準且陽性質(zhì)控對照孔正常為陰性。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件。以±s表示計量資料，組間比較采用獨立樣本t檢驗；以頻數(shù)表示計數(shù)資料，采用χ2檢驗進行組間比較。以多因素logistic回歸分析評價胸膜厚度及外周血T-SPOT.TB是否為惡性胸腔積液的獨立危險因素，對結(jié)核性胸膜炎因變量賦值為1，惡性胸腔積液賦值為0；T-SPOT.TB陽性賦值為1，陰性賦值為0。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲線，計算曲線下面積(area under the curve, AUC)，評價胸膜厚度、外周血T-SPOT.TB及二者聯(lián)合判斷胸腔積液性質(zhì)的效能，以DeLong檢驗比較其效能差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2組患者性別(χ2=0.68，P=0.79)及年齡(t=1.84，P=0.07)差異均無統(tǒng)計學意義。

2.1 單因素分析 結(jié)核組中154例(154/284，54.23%)胸膜最大厚度≤3 mm；惡性組中140例(140/213，65.73%)胸膜最大厚度>5 mm；組間胸膜厚度及外周血T-SPOT.TB結(jié)果差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)。見表1。

表1 結(jié)核性與惡性胸腔積液患者胸膜厚度及外周血T-SPOT.TB結(jié)果比較

2.2 多因素logistic回歸分析 胸膜厚度及外周血T-SPOT.TB結(jié)果均為惡性胸腔積液的獨立危險因素(P均<0.01)。胸膜厚度越大，胸腔積液為惡性的可能性越大；T-SPOT.TB陽性結(jié)果提示胸腔積液更傾向于為結(jié)核性。見表2。

表2 胸膜厚度及外周血T-SPOT.TB結(jié)果鑒別結(jié)核性與惡性胸腔積液的多因素logistic回歸分析

2.3 ROC曲線分析 以胸膜厚度鑒別結(jié)核性與惡性胸腔積液的AUC為0.71[95%CI(0.66，0.76)]，截斷值為5.5 mm時，鑒別敏感度為89.44%(254/284)，特異度為45.07%(96/213)；T-SPOT.TB鑒別診斷的AUC為0.72[(95%CI(0.67，0.77)]，敏感度為72.89%(207/284)，特異度為70.89%(151/213)；聯(lián)合應(yīng)用胸膜厚度及T-SPOT.TB鑒別診斷的AUC為0.81[95%CI(0.78，0.85)]，高于單一指標(Z=4.94、6.60，P均<0.01)，鑒別診斷的敏感度為65.49%(186/284)，特異度為83.10%(177/213)。見圖4。

圖4 根據(jù)胸膜厚度及外周血T-SPOT.TB結(jié)果鑒別結(jié)核性與惡性胸腔積液的ROC曲線

3 討論

現(xiàn)階段鑒別結(jié)核性與惡性胸腔積液依賴于胸膜組織活檢、胸腔積液病原學檢測及醫(yī)師臨床經(jīng)驗。一般情況下，進入胸腔積液的結(jié)核桿菌及脫落癌細胞數(shù)量均較少，故較難自其中直接獲取病原學證據(jù)[4]；而超聲引導(dǎo)下胸膜活檢取材成功率及陽性率與術(shù)者穿刺技術(shù)及經(jīng)驗相關(guān)[5]。此外，胸膜活檢或抽取胸腔積液均為有創(chuàng)檢查，對心、肺功能及凝血狀態(tài)有一定要求，必要時還需停用抗凝藥物，導(dǎo)致依從性有限；而測量胸膜厚度及外周血T-SPOT.TB創(chuàng)傷較小，且對患者無特殊要求。本研究采用超聲測量胸膜厚度，評價其結(jié)合T-SPOT.TB結(jié)果鑒別結(jié)核性與惡性胸腔積液的價值。

結(jié)核性胸膜炎是結(jié)核分枝桿菌經(jīng)淋巴管或血液播散侵犯胸膜而所致炎癥反應(yīng)，使胸膜通透性增高而形成滲出性胸腔積液[6]；隨著淋巴細胞浸潤及纖維組織增生，受累胸膜多增厚甚至形成瘤樣結(jié)節(jié)[7-8]。但實際臨床工作中，結(jié)核性胸膜炎患者胸膜增厚程度普遍不高，部分甚至無明顯增厚。而在惡性胸腔積液病例中，如肺或胸膜惡性腫瘤及全身其他惡性腫瘤累及胸膜，也可見局部胸膜增厚[9-10]。既往研究[11]認為結(jié)核性胸膜炎胸膜增厚程度低于腫瘤所致，且經(jīng)抗結(jié)核藥物治療或胸腔積液置管引流后，胸膜厚度可發(fā)生變化[12-13]。

本研究對比結(jié)核性胸膜炎與惡性腫瘤侵犯胸膜，且未經(jīng)抗結(jié)核或其他治療患者的胸膜厚度，亦發(fā)現(xiàn)結(jié)核組胸膜增厚程度低于惡性組；分析原因，結(jié)核桿菌感染以壞死及滲出為主要特征，在胸膜無明顯增厚時即可出現(xiàn)胸腔積液和其他結(jié)核毒性癥狀如低熱、胸痛等，而惡性腫瘤以細胞無限復(fù)制、增殖為其生物學特性，故胸膜呈不均勻增厚并可出現(xiàn)瘤樣結(jié)節(jié)。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，以胸膜厚度5.5 mm為判斷胸腔積液性質(zhì)的截斷值，即根據(jù)胸膜無明顯不均勻增厚且厚度<5.5 mm鑒別診斷結(jié)核性與惡性胸腔積液的敏感度可達89.44%，但特異度僅45.07%，提示僅據(jù)胸膜厚度判斷胸腔積液性質(zhì)易導(dǎo)致假陽性結(jié)果，需結(jié)合臨床癥狀或其他實驗室指標進行綜合分析。

外周血T-SPOT.TB系采用酶聯(lián)免疫斑點技術(shù)，在結(jié)核分枝桿菌特異性抗原刺激下，檢測外周血樣本中單核細胞釋放干擾素的效應(yīng)T細胞的數(shù)量[14]，現(xiàn)已逐漸被認可并用于臨床診斷[15]。既往研究[16-17]認為外周血T-SPOT.TB結(jié)果受多種因素影響，易出現(xiàn)假陰性或假陽性結(jié)果。本研究結(jié)核組與惡性組外周血T-SPOT.TB結(jié)果存在明顯差異，外周血T-SPOT.TB診斷惡性胸腔積液的假陰性率為27.11%(77/284)、假陽性率為29.11%(62/213)，即單獨依靠外周血T-SPOT.TB鑒別診斷結(jié)核性與惡性胸腔積液的敏感度(72.89%)及特異度(70.89%)仍未能達到臨床期許。進一步聯(lián)合應(yīng)用胸膜厚度及外周血T-SPOT.TB結(jié)果進行綜合分析，logistic回歸分析及ROC曲線分析結(jié)果顯示，胸膜厚度和外周血T-SPOT.TB結(jié)果均為惡性胸腔積液的獨立危險因素，二者聯(lián)合的鑒別效能優(yōu)于單一指標；外周血T-SPOT.TB為陽性且病變部位胸膜厚度<5.5 mm時，鑒別特異度提高至83.10%，但敏感度(65.49%)有所降低。

本研究的局限性：①本中心為結(jié)核病研究基地，較多結(jié)核性胸膜炎患者處于病程早期，而胸膜厚度可能與結(jié)核病程呈正相關(guān)，因此研究結(jié)果可能存在偏倚；②為回顧性研究，所獲結(jié)果有待前瞻性多中心隨機對照試驗加以驗證。

綜上，胸膜厚度和外周血T-SPOT.TB可用于鑒別結(jié)核性與惡性胸腔積液，二者聯(lián)合可提高鑒別診斷的特異度。