陳曼綺 高遠(yuǎn) 陳慧 張蜀寧

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是女性常見的一種自身免疫性疾病，SLE 患者妊娠率不受影響，但流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)以及胎兒宮內(nèi)生長受限（FGR）的發(fā)生率明顯高于正常人群，30%-40%的SLE 患者血清中存在抗磷脂抗體（APL），血栓風(fēng)險增加，常使用阿司匹林等抗凝藥物，這些患者因自身抗體等因素的存在，妊娠期間同時存在出血風(fēng)險，應(yīng)謹(jǐn)慎啟動和停止抗凝治療。為獲得良好的妊娠結(jié)局，對SLE 患者加強(qiáng)妊娠期管理，包括對病情的嚴(yán)格管控、抗凝治療、免疫調(diào)節(jié)治療、母胎監(jiān)測、母胎不良反應(yīng)監(jiān)測、預(yù)防母體血管栓塞疾病、胎盤功能不良等妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生等都非常重要。

我院在2017 年治療一例系統(tǒng)性紅斑狼瘡、合并血栓前狀態(tài)、絨毛膜下血腫、陰道出血的患者，妊娠結(jié)局為孕33 周6 天未足月胎膜早破、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征，剖宮產(chǎn)分娩，新生兒出生體重：1.65 kg，母胎預(yù)后良好。

1 病例摘要

患者，女性，31 歲，因“停經(jīng)8 周4 天，間斷陰道流血25天，加重1 天”入院。患者SLE 病史十余年，2004 年行“自體干細(xì)胞移植”后停止藥物治療。G2P0A0E1，2014 年“左側(cè)輸卵管妊娠”1 次，予藥物保守治療，2016 年因“輸卵管因素”行體外受精胚胎移植術(shù)助孕，未著床1 次。本次孕前風(fēng)濕免疫情況穩(wěn)定，自然受孕，LMP：2016-12-15，2017-1-19 起出現(xiàn)間斷陰道出血，開始量少，色鮮紅，2017-1-24陰道出血增多，似月經(jīng)量，就診外院，予“止血敏、止血芳酸、卡絡(luò)磺鈉、黃體酮”治療后陰道出血較前減少，2017-2-12 再次陰道出血如月經(jīng)量，B 超：“宮內(nèi)早孕，孕囊大小43×25 mm，孕囊周邊見多處液性暗區(qū)包繞，較大處約25×10 mm，22×6 mm；子宮多發(fā)肌瘤”，2017-2-13 就診我院。入院診斷：（1）先兆流產(chǎn)（2）早期妊娠（3）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（4）子宮肌瘤。入院后予“黃體酮（廣州白云山明興制藥有限公司，批號：161005）”40 mg qd 肌注、“去氨加壓素注射液（深圳瀚宇藥業(yè)股份有限公司，批號：1022160302）15 ug+氯化鈉注射液100 ml”靜滴、“間苯三酚注射液（南京恒生制藥有限公司，批號：160908）200 mg+5%葡萄糖注射液250 ml”靜滴、“腎上腺色腙片（江蘇亞邦愛普生藥業(yè)有限公司，批號：1611067）”5 mg tid 口服、“免疫球蛋白25 g”靜滴（“免疫球蛋白”共使用3 天）治療，因“陰道出血”未予“阿司匹林”及低分子肝素治療。入院后完善生殖免疫相關(guān)檢查：抗心磷脂抗體-IgG：21.01 U/mL，抗心磷脂抗體-IgM：12.03 U/mL，抗心磷脂抗體：（+）；抗β2 糖蛋白抗體-IgG：84.111 U/mL，抗β2 糖蛋白抗體-IgM：33.638 U/mL，抗β2 糖蛋白抗體IgA：2.105 U/mL；抗核抗體：（++）斑點型；抗核糖體P蛋白抗體：（+）；抗SSA 抗體：（+）；抗SSB 抗體：（-）；抗Ro-52 抗體（+）；抗U1-nRNP 抗體：（+）；總膽汁酸44.6 umol/L；尿蛋白（24 小時）：0.087 g/24 h，尿液免疫球蛋白G：10.3 mg/L；紅細(xì)胞沉降率：87.0 mm/h；補(bǔ)體C4：62 mg/L；游離免疫球蛋白輕鏈κ：4.97 g/L，游離免疫球蛋白λ：2.38 g/L，因“膽汁酸”高，請示消化內(nèi)科會診后，予“思美泰注射粉針（丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射粉針）（上海雅培制藥有限公司，批號：62S208E02）1000 mg+5%葡萄糖注射液250 ml”qd 靜脈滴注，請示風(fēng)濕免疫科會診后，加用“紛樂（硫酸羥氯喹）（上海上藥中西制藥有限公司，批號：161060）”0.2 g bid 口服、“美卓樂（甲潑尼龍片）（意大利Pfizer，批號：761AA）”8mgqd 口服，2017-2-16（治療后3 天），患者陰道出血明顯減少，無伴腹痛不適，2017-2-17 復(fù)查B 超：G9w1d（按LMP 計），宮內(nèi)早孕，胚胎大小相當(dāng)于孕8w6d，見心管搏動；結(jié)合病史考慮絨毛膜下出血，大小約45×36×18 mm。2017-2-17 起予“阿托西班注射液（依保）”8 ml/h 維持靜滴，2017-2-20 復(fù)查“總膽汁酸”：25.6 umol/L，2017-2-23 起患者陰道出血停止，2017-2-24 復(fù)查B 超：G10w1d（按LMP 計），宮內(nèi)早孕，胚胎大小相當(dāng)于孕9w5d，見心管搏動；結(jié)合病史考慮絨毛膜下出血，大小約35×30×22 mm，予停用阿托西班注射液（依保）及思美泰（注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸），予出院，囑出院后繼續(xù)口服紛樂、美卓樂（劑量同前），改用“思美泰（丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片）（ABBVIES.R.L.，批號：62S208E02）”600 mg bid 口服。

患者陰道出血停止后返當(dāng)?shù)蒯t(yī)院產(chǎn)檢，查唐氏篩查I期、OGTT、NT、甲狀腺功能篩查、地中海貧血篩查、III 級B超等檢查未見明顯異常，孕期規(guī)律服用“紛樂（硫酸羥氯喹片）”0.2 g bid、“新賽斯平（環(huán)孢素）”25 mg qd、“優(yōu)思弗（熊去氧膽酸膠囊）”500 mg bid、“思美泰（丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片）”0.5 g tid、“介寧（阿司匹林腸溶緩釋片）”50 mg qd 治療，2017-6-30 起加用“克賽（依諾肝素鈉注射液）”0.6 ml qd 皮下注射后，2017-7-6 出現(xiàn)少量陰道出血，再次就診我院。入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)：“血紅蛋白：89 g/L”；肝功生化：“谷草轉(zhuǎn)氨酶：16 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶：13 U/L；總膽汁酸：31.0 umol/L”；尿檢：“尿蛋白（-）”。2017-7-7B超：“G29w1d（按LMP 計），胎兒大小相當(dāng)于孕27w3d（按HC計，-2.5SD）；孕28w5d（按AC 計）；孕26w4d（按FL 計，-2.1SD）；孕27w6d（按AUA 計）；羊水指數(shù)：102 mm；未見明顯胎膜下血腫聲像”。入院后予停用“克賽（依諾肝素鈉注射液）”及“介寧（阿司匹林腸溶緩釋片）”，予“優(yōu)思弗（熊去氧膽酸膠囊）（Dr.FalkPharma GmbH，批號：16K29501L）”500 mg bid、“思美泰（丁二磺酸腺苷蛋氨酸）（上海雅培制藥有限公司，批號：62S208E02）1000 mg+5%葡萄糖注射液250 ml”qd 靜滴、“易善復(fù)（多烯磷脂酰膽堿注射液）（成都天臺山制藥有限公司，批號：16K29501L）10 ml+5%葡萄糖注射液250 ml”qd 靜滴護(hù)肝利膽及營養(yǎng)補(bǔ)液等治療，2017-7-10 陰道出血停止。因患者妊娠合并SLE，孕期使用阿司匹林、低分子肝素均出現(xiàn)陰道出血事件，2017-7-14 起啟動“安卓（磺達(dá)肝癸鈉注射液）”（Aspen Notre Dame de Bondeville，批號：6397A）2.5 mg qd 皮下注射治療。加用“安卓”后，患者再無出現(xiàn)陰道出血不良反應(yīng)，2017-7-20復(fù)查B 超：“G31w0d（按LMP 計），胎兒大小相當(dāng)于孕29w3d（按HC 計，-2.3SD）；孕30w1d（按AC 計）；孕28w1d（按FL計，-2.1SD）；孕29w3d（按AUA 計）。2017-7-24 復(fù)查“膽汁酸”：39.2 umol/L。2017-8-4 再次復(fù)查B 超：“G33w1d（按LMP 計），胎兒大小相當(dāng)于孕30w2d（按HC 計，-3.2SD）；孕31w6d（按AC 計）；孕30w5d（按FL 計，-1.6SD）；孕30w6d（按AUA 計）；羊水指數(shù)：76 mm”。2017-8-8 復(fù)查“膽汁酸”：54.7 umol/L?；颊哂?017-8-9（孕33 周6 天）因“未足月胎膜早破、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、胎兒宮內(nèi)生長受限、妊娠合并子宮肌瘤”剖宮產(chǎn)娩出1活嬰，Apgar 評分1 分鐘9 分、5 分鐘10 分，新生兒出生體重：1.65 kg，產(chǎn)后24 小時出血量：325 ml，母胎預(yù)后良好。

2 討 論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）多見于育齡期女性，是一種自身免疫介導(dǎo)的、以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病。APL 與SLE 關(guān)系密切，是診斷SLE 的標(biāo)準(zhǔn)之一。有研究報道，大約有30%-40%的SLE 患者APL 陽性，約9%-25%的SLE 患者合并APS。另一方面，原發(fā)型APS 患者也可繼發(fā)SLE。一項針對128例原發(fā)性APS 患者的研究發(fā)現(xiàn)，8%的患者在14 年的時間內(nèi)繼發(fā)了SLE［1］。

妊娠早期陰道出血者大約10%-15%會發(fā)生自然流產(chǎn)，超聲發(fā)現(xiàn)的先兆流產(chǎn)患者中絨毛膜下血腫的發(fā)病率約為11%-62%。幾項研究發(fā)現(xiàn)，絨毛膜下出血的患者更容易流產(chǎn)，發(fā)病率約為13%-40%，另有研究發(fā)現(xiàn)，大約50%宮腔內(nèi)出血的患者曾有自然流產(chǎn)的病史［2］。絨毛膜下出血病因尚不明確，自身抗體的存在可能是絨毛膜下血腫的發(fā)病誘因。這些抗體的存在可能使血小板聚集的傾向增加，導(dǎo)致血栓形成和/或血管炎，從而使絨毛膜下血腫的可能性增加。在妊娠女性中，抗心磷脂抗體陽性者約為1%-2%，而在有不良妊娠史患者中，其陽性率高達(dá)40%。

肝素為抑制凝血過程的藥物，分為普通肝素（UFH）和低分子肝素（LMWH）。另外，磺達(dá)肝癸鈉作為一種人工合成的抗凝藥，也逐漸在臨床中得到應(yīng)用?；沁_(dá)肝癸鈉在體外實驗中無法通過胎盤，但有研究發(fā)現(xiàn)，在4 位使用磺達(dá)肝癸鈉妊娠治療的妊娠女性中，檢測臍血的抗Xa 活性和活化部分凝血酶原時間，顯示微量的胎盤轉(zhuǎn)運，但是磺達(dá)肝癸鈉的濃度非常低，4 位母親及胎兒均無不良事件［3］。研究發(fā)現(xiàn)，與依諾肝素組相比，磺達(dá)肝癸鈉組出生缺陷、嚴(yán)重出血相關(guān)并發(fā)癥或嚴(yán)重過敏反應(yīng)的發(fā)生率均無升高［4］。Knol HM 等學(xué)者對12 位具有血栓前狀態(tài)的妊娠女性使用2.5mg 的磺達(dá)肝癸鈉，這些患者因病情絕大多數(shù)持續(xù)數(shù)月使用“磺達(dá)肝癸鈉”，妊娠成功率100%，沒有出現(xiàn)血栓并發(fā)癥，沒有先天性異常，沒有新生兒出血及母體出血事件［5］。

本研究，患者具有系統(tǒng)性紅斑狼瘡病史，但無自然流產(chǎn)及血栓病史，自受孕以來反復(fù)陰道出血，行B 超檢查發(fā)現(xiàn)絨毛膜下血腫，完善生殖免疫及血栓前狀態(tài)等相關(guān)檢查后發(fā)現(xiàn)存在多種自身抗體且抗體滴度較高，自身抗體的存在可能是絨毛膜下血腫的發(fā)病誘因，給予“免疫球蛋白”、“羥氯喹”等免疫調(diào)節(jié)藥物治療，因使用了LMWH 出現(xiàn)陰道出血，而換用了“磺達(dá)肝癸鈉”抗凝治療，同時給予“去氨加壓素”等藥物止血治療，加用了“阿托西班”抑制宮縮治療，治療后患者陰道出血癥狀緩解，絨毛膜下出血消失，最終在孕33 周6 天時分娩1 活嬰。

該病例顯示，在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，合并有血栓前狀態(tài)、絨毛膜下血腫、陰道出血的患者，無需常規(guī)使用抗感染治療，采用多學(xué)科管理，合理啟動及停止抗凝治療，做好母胎監(jiān)測，適時終止妊娠，可以得到較好的妊娠結(jié)局。