王嬌 武日茹 提俊響

膿毒癥診治一直是臨床醫(yī)生面臨的重大難題,有研究估計(jì)全球20%的死亡率由膿毒癥導(dǎo)致［1］。老年人是膿毒癥的高發(fā)人群,據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,老年膿毒癥患者的死亡率較高,約為50%～60%［2］。老年患者因全身退行性改變及各臟器功能下降,當(dāng)出現(xiàn)膿毒癥后,大量分解代謝,可能會(huì)導(dǎo)致或加劇潛在的營(yíng)養(yǎng)不良,營(yíng)養(yǎng)不良可能是反映膿毒癥住院患者疾病嚴(yán)重程度的一個(gè)標(biāo)志,能夠更好的協(xié)助臨床醫(yī)生進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層,做出正確的臨床決策。本研究回顧性分析急診重癥監(jiān)護(hù)病房老年膿毒癥患者的臨床資料,對(duì)眾多可能影響患者預(yù)后的因素進(jìn)行分析,初步探討老年膿毒癥患者入院CONUT評(píng)分與短期預(yù)后的關(guān)系,以期提高早期預(yù)警,從而進(jìn)行早期干預(yù)、個(gè)體化診療,降低病死率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年9 月～2021 年4 月 北京京煤集團(tuán)總醫(yī)院急診ICU 收治的240 例老年膿毒癥患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合膿毒癥3.0 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡＞65 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急診ICU 住院時(shí)間≤24 h；②合并血液系統(tǒng)疾病、腫瘤終末期、嚴(yán)重肝腎功能不全、近期使用抗凝藥物治療、明顯的免疫功能抑制者；③病歷資料不全或失去隨訪。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)并獲得批準(zhǔn),所有治療和檢測(cè)符合診療規(guī)范,并均獲得患者或家屬的知情同意。

1.2 方法 收集患者的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、合并癥、感染灶等一般資料,以及血培養(yǎng)陽(yáng)性情況、APACHE Ⅱ評(píng) 分、SOFA 評(píng) 分、CONUT 評(píng) 分、AKI 發(fā)生情況、膿毒癥休克情況、氣管插管情況、入院第 24 小時(shí)LAC 水平、診斷膿毒癥至入急診ICU 時(shí)間。根據(jù)患者28 d 轉(zhuǎn)歸分為存活和死亡。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) AKI 診斷：采用KDIGO 指南定義的肌酐(Scr)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①48 h 內(nèi)Scr 增高≥26.5 μmol/L；②或Scr 增高≥基礎(chǔ)值的1.5 倍,且確認(rèn)或推測(cè)上述情況7 d 內(nèi)發(fā)生,由于尿量記錄欠完整,故只采用Scr診斷標(biāo)準(zhǔn)。膿毒癥是指因感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙。對(duì)于感染或疑似感染的患者,當(dāng)膿毒癥相關(guān)SOFA 評(píng)分較基線上升≥2 分 可診斷為膿毒癥；膿毒性休克是指在膿毒癥的基礎(chǔ)上,出現(xiàn)持續(xù)性低血壓,在充分容量復(fù)蘇后仍需血管活性藥來(lái)維持平均動(dòng)脈壓(MAP)≥65 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)以及LAC＞2 mmol/L。28 d 生存率認(rèn)為是膿毒癥患者短期結(jié)果的最合適和有意義的終點(diǎn),28 d 存活定義為：診斷膿毒癥后生存時(shí)間＞28 d,包括28 d 內(nèi)好轉(zhuǎn)出院、隨訪存活或者仍在住院中患者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,方差齊性采用t 檢驗(yàn),方差不齊采用校正t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))［M(P25,P75)］表示,采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。對(duì)膿毒癥預(yù)后進(jìn)行單因素分析；采用條件向前法對(duì)篩選出的單因素指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料統(tǒng)計(jì) 240 例患者中男136 例,女104 例；主要感染灶：肺部感染162 例,泌尿系統(tǒng)感染52 例,肝膽系統(tǒng)感染12 例,其他感染14 例；28 d 存活140 例,死亡100 例,28 d 病死率為41.7%。

2.2 單因素分析 存活與死亡患者性別、吸煙史、飲酒史及合并癥、主要感染灶、血培養(yǎng)陽(yáng)性率、診斷膿毒癥至入急診ICU 時(shí)間比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。死亡患者年齡(75.19±4.27)歲、APACHEⅡ評(píng)分(25.26±5.15)分、SOFA 評(píng)分［9(7,12)］分、CONUT評(píng)分［4(3,6)］分、AKI 發(fā)生率58.0%、膿毒癥休克發(fā)生率55.0%、氣管插管率45.0%、入院第24 小時(shí)LAC［2.22(1.07,2.92)］mmol/L 均高于存活患者的(72.89± 4.47)歲、(20.42±5.71)分、［8(5,10)］分、［3(2,4)］分、37.1%、33.6%、30.0%、［1.75(0.87,2.65)］mmol/L,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。2.3 多因素Logistic 回歸分析 將單因素分析中P＜0.05 的指標(biāo)引入Logistic 回歸模型中,采用Forward:LR 法篩選變量,在排除混雜因素的影響后,多變量分析結(jié)果顯示,年齡、APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA 評(píng)分、CONUT 評(píng)分、AKI 均為膿毒癥患者28 d 死亡的危險(xiǎn)因素(P＜0.05)。見表2。

表1 影響膿毒癥臨床預(yù)后的單因素分析［n(%),,M(P25,P75)］

表1 影響膿毒癥臨床預(yù)后的單因素分析［n(%),,M(P25,P75)］

表2 多因素Logistic 回歸分析

續(xù)表1

3 討論

老年患者膿毒癥發(fā)生率高、病死率高,醫(yī)療負(fù)擔(dān)重,且幸存者的生活質(zhì)量也低于年輕人,所以早期識(shí)別、準(zhǔn)確評(píng)估病情、積極干預(yù)十分必要。本研究發(fā)現(xiàn)老年膿毒癥患者隨著年齡增長(zhǎng),膿毒癥的死亡風(fēng)險(xiǎn)也有所提升。老年膿毒癥的最常見的來(lái)源是呼吸道感染,其次為泌尿系統(tǒng)感染［3,4］。

對(duì)于膿毒癥患者,常采用SOFA 評(píng)分加強(qiáng)對(duì)器官功能狀態(tài)的監(jiān)測(cè)和病情嚴(yán)重程度的評(píng)估［5］,可以為膿毒癥的治療決策提供依據(jù)。本研究中單因素分析結(jié)果顯示死亡患者SOFA 評(píng)分明顯高于存活患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；將SOFA 評(píng)分納入多因素Logistic 回歸模型分析結(jié)果顯示,SOFA 評(píng)分高是膿毒癥患者28 d 死亡的預(yù)測(cè)因素；APACHEⅡ評(píng)分包括急性生理(APS)評(píng)分、年齡評(píng)分及慢性健康(CPS)評(píng)分,數(shù)據(jù)均為入ICU 最初24 h 內(nèi)的最差值,是危重患者預(yù)后不良的有利預(yù)測(cè)工具,本研究的單因素及多因素分析結(jié)果均顯示APACHEⅡ評(píng)分高為膿毒癥28 d 死亡率高的預(yù)測(cè)因素。腎臟是膿毒癥出現(xiàn)器官功能障礙最常累及的臟器之一,據(jù)報(bào)道,膿毒癥和膿毒癥休克的患者中40%～78%可出現(xiàn)AKI,伴有AKI 的膿毒癥患者死亡率高達(dá)70%［6］,本研究AKI 單因素及多因素分析結(jié)果,均提示不良預(yù)后。

本研究還關(guān)注入院CONUT 評(píng)分對(duì)于膿毒癥老年患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)效果,通過(guò)單因素分析及多因素分析,均提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,入院CONUT 評(píng)分高提示短期死亡率增加,分析其可能機(jī)制如下：CONUT評(píng)分通過(guò)總膽固醇、血清白蛋白和總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)。血清白蛋白是臨床常用的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo),可能受到非營(yíng)養(yǎng)因素如肝功能儲(chǔ)備和炎癥的影響。膿毒癥時(shí),血清白蛋白減少可能機(jī)制為：①白蛋白分解代謝增快；②單核-巨噬系統(tǒng)、中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度激活產(chǎn)生腫瘤壞死因子、白介素-1(IL-1)、內(nèi)毒素、白介素-6(IL-6)等大量炎性介質(zhì),作用于肝細(xì)胞可抑制ALB-mRNA 表達(dá)；③大量炎性介質(zhì)釋放入血可損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮,增加血管通透性,致使毛細(xì)血管滲漏,白蛋白丟失增加。因此,CONUT 評(píng)分高提示膿毒癥患者預(yù)后差的潛在機(jī)制可能在于低于基線水平的血清白蛋白。

細(xì)菌感染時(shí)通常會(huì)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降,其可能機(jī)制在于：①感染應(yīng)激刺激機(jī)體釋放大量?jī)翰璺影奉愇镔|(zhì)和皮質(zhì)醇激素,促進(jìn)淋巴細(xì)胞凋亡［7］；②老年群體胸腺退化,當(dāng)面對(duì)全身性細(xì)菌感染時(shí),胸腺退化導(dǎo)致CD4 和CD8 淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生減少,免疫細(xì)胞不斷從造血干細(xì)胞中更新,在老年受試者中,免疫細(xì)胞的增殖能力和數(shù)量由于端粒的進(jìn)行性縮短而減少［8］；③據(jù)報(bào)道,老年人群血漿IL-6、IL-1 和腫瘤壞死因子水平升高,這代表了免疫系統(tǒng)的持續(xù)刺激狀態(tài),是一種持續(xù)的亞臨床炎癥狀態(tài),這種炎性細(xì)胞微環(huán)境也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞分化和抗原提呈細(xì)胞行為的改變,這種持續(xù)的炎癥可能導(dǎo)致T 淋巴細(xì)胞衰竭［9］。

總膽固醇下降對(duì)膿毒癥預(yù)后不良的機(jī)制可能為：在膿毒癥期間,脂多糖(LPS)和其他病原脂質(zhì)被隔離在高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白中,通過(guò)有效封閉以阻斷其激活炎性因子的功能［10］,然后通過(guò)肝臟的受體如低密度脂蛋白受體和高密度脂蛋白受體SR-BI 從循環(huán)中清除。高密度脂蛋白對(duì)脂多糖和革蘭陽(yáng)性毒素脂磷壁酸有很高的親和力,有助于降低它們觸發(fā)先天免疫反應(yīng)的能力。膽固醇下降可導(dǎo)致炎性反應(yīng)失控并加重組織損傷,進(jìn)一步影響病情而出現(xiàn)惡化。

綜上所述,CONUT 評(píng)分實(shí)際上是一個(gè)營(yíng)養(yǎng)-免疫標(biāo)志物,營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差會(huì)改變免疫力,并可能導(dǎo)致感染易感性的增加,增加膿毒癥的發(fā)生率,產(chǎn)生嚴(yán)重的感染后遺癥。有研究顯示在營(yíng)養(yǎng)不良人群中觀察到的與氧化還原狀態(tài)和三磷酸腺苷(ATP)降解產(chǎn)物升高相關(guān)代謝物的改變,可能是營(yíng)養(yǎng)不良危重患者細(xì)胞毒性增加的證據(jù)［11］。由于線粒體基因組中的DNA 對(duì)氧化損傷非常敏感,在營(yíng)養(yǎng)不良的情況下,細(xì)胞毒性的增加可能導(dǎo)致更多的細(xì)胞質(zhì)線粒體DNA 的釋放。循環(huán)的線粒體DNA 被認(rèn)為是損傷相關(guān)因子,是炎癥反應(yīng)和終末器官功能障礙的重要驅(qū)動(dòng)因素［12］。另?yè)?jù)報(bào)道,營(yíng)養(yǎng)不良與肌肉功能受損、骨量減少、免疫功能障礙、貧血、認(rèn)知功能下降、傷口愈合不良有關(guān)［13］。提示膿毒癥患者早期營(yíng)養(yǎng)評(píng)估和適當(dāng)干預(yù)的重要性。本研究通過(guò)CONUT 評(píng)分間接評(píng)估機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況和免疫狀態(tài),從而達(dá)到預(yù)測(cè)膿毒癥患者預(yù)后的目的。

除APACHEⅡ評(píng)分、年齡、SOFA 評(píng)分、AKI 發(fā)生率等是預(yù)測(cè)入院老年膿毒癥患者的預(yù)后指標(biāo)外,CONUT 評(píng)分也是預(yù)測(cè)老年膿毒癥預(yù)后的一個(gè)實(shí)用指標(biāo),營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)老年膿毒癥患者預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響可能包括免疫改變、炎癥通路等多方面因素。本研究的局限性在于,這是一項(xiàng)醫(yī)院進(jìn)行的單中心回顧性研究,樣本量較少,且未記錄診療過(guò)程中營(yíng)養(yǎng)干預(yù)情況,這些限制可能會(huì)影響結(jié)果［14］,后續(xù)需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及采用前瞻性研究繼續(xù)證實(shí),并研究相關(guān)預(yù)后評(píng)分截?cái)帱c(diǎn)。