尚朝陽, 李國權(quán), 張靈羽, 邱新光

(鄭州大學(xué) 第一附屬醫(yī)院 甲狀腺外科， 河南 鄭州 450000)

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌腫瘤，其發(fā)病率在近年來增長迅速，病理類型主要包括：乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)、濾泡狀癌、髓樣癌和未分化癌，其中PTC占據(jù)大多數(shù)[1-2]。當(dāng)前肥胖的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)顯著升高，且與多種惡性腫瘤的發(fā)生相關(guān)，包括乳腺癌、食管癌、結(jié)腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、肝細(xì)胞癌等，身高體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)升高與惡性腫瘤的侵襲能力增加密切相關(guān)[3-4]。肥胖與甲狀腺乳頭狀癌在時(shí)間上具有相同的增長趨勢，研究表明肥胖是PTC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高的危險(xiǎn)因素[5]，但是肥胖與PTC的臨床病理因素的相關(guān)性研究仍然未見確切的結(jié)論。本研究著重探討B(tài)MI與PTC臨床病理特征的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本回顧性研究納入的研究對象為2018年1月1日至2018年12月31日于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺外科手術(shù)治療的PTC患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：1)初次行手術(shù)治療；2)術(shù)后病理證實(shí)為甲狀腺乳頭狀癌；排除標(biāo)準(zhǔn)：1)患者臨床資料不全；2)術(shù)后病理為髓樣癌、濾泡癌或未分化癌等；3)年齡<18歲。收集患者一般臨床資料，包括年齡、性別、BMI等；根據(jù)術(shù)后常規(guī)病理結(jié)果收集患者臨床病理資料，主要包括腫瘤最大徑、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、包膜侵犯、多灶性、BRAF基因突變、TNM分期等。根據(jù)《美國癌癥聯(lián)合會癌癥分期手冊(American Joint Committee on Cancer，AJCC)》第8版，年齡以55歲為界點(diǎn)分為兩組，TNM分期分為Ⅰ期及Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期兩組，腫瘤最大徑以10 mm為界點(diǎn)分為兩組。

1.2 手術(shù)方法

常規(guī)對所有患者行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；對頸側(cè)區(qū)CN1(淋巴結(jié)腫大)的患者行甲狀腺癌改良(擴(kuò)大)根治術(shù)，范圍包括頸部Ⅱ區(qū)至Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)[6]。所有患者均為同一甲狀腺手術(shù)經(jīng)驗(yàn)豐富的團(tuán)隊(duì)實(shí)施。

1.3 BMI分組方法

BMI分組根據(jù)《中國成人肥胖癥防治專家共識》[7]分為4組，低體質(zhì)量組BMI<18.5 kg·m-2，正常體質(zhì)量組18.5 kg·m-2≤BMI<24.0 kg·m-2，超重組24.0 kg·m-2≤BMI<28.0 kg·m-2，肥胖組BMI≥28.0 kg·m-2。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

入組患者中男性137例(24.6%)，女性419例(75.4%)；中位年齡為46歲；BMI分組中，低體質(zhì)量組12例(2.2%)，正常體質(zhì)量組287例(51.6%)，超重組215例(38.7%)，肥胖組42例(7.5%)；腫瘤最大徑≤10 mm者共433例(77.9%)，>10 mm者共123例(22.1%)；中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者228例(41%)，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者76例(13.7%)，其中7名患者發(fā)生跳躍性轉(zhuǎn)移(頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移)；包膜侵犯共70例(12.6%)；多病灶患者215例(38.7%)；BRAF基因突變患者488例(87.8%)；TNM分期中，Ⅰ期患者510例(91.7%)，Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期患者46例(8.3%)(表1)。

2.2 不同BMI患者的危險(xiǎn)因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，低體質(zhì)量組與正常體質(zhì)量組相比，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及BRAF基因突變有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；超重組與正常體質(zhì)量組相比，腫瘤最大徑、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、包膜侵犯、多灶性及TNM分期有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；肥胖組與正常體質(zhì)量組相比，性別、腫瘤最大徑、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、包膜侵犯、多灶性及TNM分期有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)(表2)。

表1 556例甲狀腺乳頭狀癌患者的臨床病理資料Table 1 Clinicopathological Features of 556 PTC Patients

表2 低體質(zhì)量組、超重組、肥胖組與正常體質(zhì)量組的單因素分析Table 2 Univariate analysis of underweight group, overweight group and obese group compared with normal weight group n(%)

(續(xù)上表)

2.3 不同性別患者的不同BMI之間的危險(xiǎn)因素分析

男性患者中，低體質(zhì)量組與正常體質(zhì)量組相比，TNM分期有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；超重組與正常體質(zhì)量組相比，腫瘤最大徑、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；肥胖組與正常體質(zhì)量組相比，腫瘤最大徑、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、包膜侵犯及多灶性有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)(表3)。

表3 男性患者中低體質(zhì)量組、超重組、肥胖組與正常體質(zhì)量組的單因素分析

(續(xù)上表)

女性患者中，低體質(zhì)量組與正常體質(zhì)量組相比，腫瘤最大徑、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、BRAF基因突變有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；超重組與正常體質(zhì)量組相比，腫瘤最大徑、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、包膜侵犯、多灶性及BRAF基因突變有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；肥胖組與正常體質(zhì)量組相比，腫瘤最大徑、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、包膜侵犯、多灶性、BRAF基因突變及TNM分期有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)(表4)。

表4 女性患者中低體質(zhì)量組、超重組、肥胖組與正常體質(zhì)量組的單因素分析

(續(xù)上表)

2.4 BMI與PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

將中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者合并為頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，將年齡、性別、BMI、腫瘤最大徑、多灶性、包膜侵犯及BRAF基因突變作為影響因素，分析其與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。單因素分析結(jié)果顯示，年齡、BMI、包膜侵犯、腫瘤最大徑與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)(P<0.05,表5)。多因素分析結(jié)果顯示，年齡>55歲是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的保護(hù)因素，高BMI及腫瘤最大徑>10 mm是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素(表6)。

2.5 BMI與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線分析

根據(jù)419例女性患者的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移資料，計(jì)算靈敏度及特異度繪制受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC曲線)，結(jié)果見圖1，其中，Cut-off值為24.09，靈敏度為0.760，特異度為0.722，AUC值為0.726，95%CI為0.672～0.779，P<0.01。根據(jù)137例男性患者的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移資料，計(jì)算靈敏度及特異度繪制ROC曲線，結(jié)果見圖2，其中，Cut-off值為24.19，靈敏度為0.897，特異度為0.807，AUC值為0.794，95%CI為0.715～0.873，P<0.01。

表5 甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

表6 甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素回歸分析

圖1 女性PTC患者BMI與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

圖2 男性PTC患者BMI與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

3 討論

世界衛(wèi)生組織發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，全球甲狀腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)出明顯上升的趨勢，其中大部分都是甲狀腺乳頭狀癌[1-2]。在過去十幾年里，隨著我國居民飲食文化的改變，超重和肥胖的患者明顯增加[8]，而肥胖與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移等關(guān)系緊密[9-10]。由于肥胖與甲狀腺乳頭狀癌在時(shí)間上具有一致的增長趨勢，促使學(xué)者們研究兩者是否有一定的相關(guān)性。研究表明，肥胖與甲狀腺癌的發(fā)病密切相關(guān)，BMI每增加5 kg·m-2，肥胖患者罹患甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)就增加1倍[11-12]。

肥胖與甲狀腺乳頭狀癌病理特征之間的相關(guān)性仍舊存在爭論。一項(xiàng)來自韓國的研究顯示，女性PTC患者高BMI是多灶性和腺外侵犯的獨(dú)立預(yù)測因子[13]。Achamrah等[14]發(fā)現(xiàn)肥胖PTC患者的腺外侵犯比例更高，TNM分期更晚。本研究發(fā)現(xiàn)超重組與肥胖組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例、包膜侵犯比例、多灶比例及腫瘤最大徑>10 mm比例明顯升高，該結(jié)果與Kim等[15]的研究結(jié)果相似。ROC曲線結(jié)果顯示，BMI>24.19的男性患者，以及BMI>24.09的女性患者，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)升高，提示醫(yī)師術(shù)中應(yīng)仔細(xì)探查，防止遺漏。Lee等[16]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與BRAF基因突變明顯相關(guān)，BRAF基因突變的PTC患者發(fā)生腺外侵犯和更晚TNM分期的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。本研究尚未發(fā)現(xiàn)高BMI與BRAF基因突變的相關(guān)性。此外，關(guān)于肥胖與甲狀腺乳頭狀癌復(fù)發(fā)的相關(guān)性也存在爭議。有研究發(fā)現(xiàn)，癌灶>10 mm的PTC肥胖患者術(shù)后的復(fù)發(fā)的比例更高[17]。然而，也有研究結(jié)果顯示，未發(fā)現(xiàn)肥胖與甲狀腺乳頭狀癌的臨床病理特征和術(shù)后復(fù)發(fā)具有明顯相關(guān)性[18]。

目前研究表明，肥胖通過多種機(jī)制參與甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展。研究表明，肥胖患者體內(nèi)促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)基線水平升高，出現(xiàn)胰島素抵抗、脂聯(lián)素分泌減少以及瘦素水平升高的風(fēng)險(xiǎn)更高，而這與甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[19]。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素可通過激活PI3K/AKT信號途徑，進(jìn)一步提高PTC細(xì)胞的增殖能力[20]。脂聯(lián)素是一種由脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，具有降低細(xì)胞增殖能力，增強(qiáng)某些抑癌基因(如P53)的活性從而抑制腫瘤生長的功能。研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者體內(nèi)脂聯(lián)素分泌減少，這可能是另一個(gè)導(dǎo)致PTC發(fā)生發(fā)展的潛在機(jī)制[21]。還有研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者更易出現(xiàn)胰島素抵抗，使得胰島素代償性分泌增加，激活A(yù)KT/PI3K/ERK/RAS/MAPK信號通路，提高腫瘤細(xì)胞增殖能力，導(dǎo)致甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[22]。

本研究的優(yōu)勢如下：①采用《中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)-成人體質(zhì)量判斷》對BMI進(jìn)行分組，這一標(biāo)準(zhǔn)更符合中國人群；②將BMI指數(shù)分成不同組，且發(fā)現(xiàn)低體質(zhì)量也和PTC的部分不良病理因素相關(guān)；③分析了不同性別的PTC患者其BMI與臨床病理因素的關(guān)系，能夠更好地分類處理患者；④采用了《AJCC 癌癥分期手冊》第8版重新對研究患者進(jìn)行了TNM分期及年齡分組，研究結(jié)果的科學(xué)性、真實(shí)性更強(qiáng)。

本研究仍然存在一些局限性：①本次研究為回顧性分析，部分患者缺乏一些化驗(yàn)數(shù)據(jù)(如血脂、血糖等)，這些指標(biāo)可能是本次研究的潛在因素；②分析指標(biāo)相對單一，其他指標(biāo)(例如腰圍)也可以判斷患者肥胖程度，本研究未涉及；③本研究未分析肥胖對甲狀腺乳頭狀癌患者復(fù)發(fā)率的影響；因此，對于肥胖與甲狀腺乳頭狀癌兩者間的關(guān)系，仍然需要更多大樣本、設(shè)計(jì)合理的前瞻性研究來分析證實(shí)。

綜上，本研究顯示低體質(zhì)量、超重、肥胖均和PTC的某些不良臨床病理因素相關(guān)，臨床工作中，BMI>24.19 kg·m-2的男性患者，以及BMI>24.09 kg·m-2的女性患者，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)升高，術(shù)前需要更加詳細(xì)的檢查評估患者的病灶情況，作為手術(shù)清掃范圍合理擴(kuò)大的依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)聲明

尚朝陽：數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計(jì)分析，論文撰寫；李國權(quán)：設(shè)計(jì)方案；張靈羽：論文修改；邱新光：研究指導(dǎo)。

利益沖突聲明

本研究未受到企業(yè)、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。