何沛原，帥平，鄧應平

610041 成都，四川大學華西醫(yī)院 眼科(何沛原、鄧應平)；610041 成都，電子科技大學附屬醫(yī)院·四川省人民醫(yī)院 健康管理中心(健康管理研究所)(何沛原、帥平)

近年來，皮膚惡性腫瘤的發(fā)病率逐年上升[1]，眼瞼皮脂腺癌是起源于眼瞼皮脂腺的高度致命性腫瘤，1981年由Allaire等首次報道[2]，眼周皮脂腺十分豐富，眼瞼皮脂腺癌在皮脂腺癌中約占40%。眼瞼皮脂腺癌的臨床表現多樣，極易誤診和漏診[3]，具有惡性程度高、高復發(fā)率和高轉移率的特點。目前我國臨床上對眼瞼皮脂腺癌的認識還不夠，缺乏標準的診斷標準和規(guī)范的治療手段，早期診斷和早期治療是提高生存率、降低復發(fā)率和轉移率的關鍵。因此，本文對眼瞼皮脂腺癌的流行病學特征、診斷標準、臨床分期及治療新進展等方面進行綜述，以期為實際臨床工作提供參考。

1 流行病學特征

近年來眼瞼皮脂腺癌的發(fā)病率呈現上升的趨勢[4]，數據顯示眼瞼皮脂腺癌的發(fā)生存在種族差異，其在白色人種的發(fā)生率較低，僅占眼瞼惡性腫瘤的1%～3.2%[5]。流行病學研究顯示眼瞼皮脂腺癌在亞洲人群中的發(fā)病率較高，在所有眼瞼惡性腫瘤中排名第二，僅次于基底細胞癌[6]，而在白種人群中排名第三，低于基底細胞癌和鱗狀細胞癌。我國眼瞼皮脂腺癌約占眼瞼惡性腫瘤的31%～40%[7]。有研究顯示眼瞼皮脂腺癌好發(fā)于女性，約占57%～77%[8]，但也有報告顯示眼瞼皮脂腺癌并無明顯的性別差異。眼瞼皮脂腺癌好發(fā)于老年人，但年輕人罹患眼瞼皮脂腺癌的病例也不乏報道[9-10]。

2 臨床表現

眼瞼皮脂腺癌的臨床表現具有多樣性，腫瘤最常見表現為瞼緣部或瞼板內單個無自覺癥狀的斑塊或硬結，顏色為黃色或黃白色，質地多堅硬，也有患者表現為眼瞼彌漫性增厚。眼瞼皮脂腺癌易與一些良性病變混淆，如霰粒腫、瞼結膜炎等，對任何抗生素均無反應，稱之為偽裝綜合征[11]。多為單眼發(fā)病，通常多發(fā)于上眼瞼[12]，隨著病程進展，腫瘤逐漸生長，晚期患者腫瘤可發(fā)生破損潰爛，累及毗鄰皮膚毛囊則導致睫毛脫落。眼瞼皮脂腺癌的侵襲能力較強，常表現為pagetoid樣侵犯表皮[13]，可累及眼球甚至眶外器官。眼瞼皮脂腺癌也有較高的轉移能力，10%～30%的患者可發(fā)生局部淋巴結轉移，還可遠處轉移至肺部、肝臟、腦等器官[14]。Shields等[15]報道眼瞼皮脂腺癌復發(fā)率為18%，轉移率為8%。Muir-Torre綜合征的臨床特點是至少一種皮膚腫瘤并發(fā)內腔惡性腫瘤，呈常染色體顯性遺傳。皮脂腺癌是最常見的皮膚病變，眼瞼皮脂腺癌患者應終生警惕內腔惡性腫瘤的發(fā)生[16]。

3 發(fā)病原因及危險因素

眼瞼皮脂腺癌的發(fā)病機制尚未完全闡明[17]，既往研究發(fā)現放療史[18]、免疫抑制[19]、利尿劑用藥史[18]、家族性視網膜母細胞瘤史[20]、HIV感染[21]、HPV感染等與眼瞼皮脂腺癌的發(fā)生有密切關系[18]?；蛲蛔冊谘鄄€皮脂腺癌的發(fā)生發(fā)展中也起著重要作用[22-24]，包括原癌基因如Bcl-2、c-erb-2、c-met等，抑癌基因p53、p16等。據統(tǒng)計約50%的眼瞼皮脂腺癌患者發(fā)生p53突變[25]。近年來研究者發(fā)現長鏈非編碼RNA(LncRNA)可通過競爭性內源性RNA調控模式在眼瞼皮脂腺癌發(fā)生中扮演重要角色[26]。

4 診斷標準及臨床分期

眼瞼皮脂腺癌是高度惡性的致命性腫瘤，但由于其臨床表現多樣，常被誤診或漏診，延誤治療時機，嚴重影響患者的生存率和復發(fā)率[10]。眼瞼腫瘤的發(fā)病位置特殊，當出現腫塊時容易被發(fā)現，但眼瞼皮脂腺癌的發(fā)病位置較為隱匿，多發(fā)生在瞼緣部或瞼板內，臨床早期多為小結節(jié)，甚至有些患者僅表現為瞼板結膜的局部增厚，患者常常無明顯的瘙癢、疼痛等癥狀，視力也未受影響，因此不容易引起患者重視。當患者出現較為明顯的不適癥狀而就診時，卻可能由于其表現及病灶缺乏特征性，被誤診為霰粒腫、瞼緣炎或其他良性腫瘤，從而延誤最佳的治療時機[27-29]。Shields等[30]統(tǒng)計顯示約2/3的患者曾被誤診，陳路等[31]發(fā)現眼瞼皮脂腺癌的臨床誤診率高達59%。據統(tǒng)計眼瞼皮脂腺癌從發(fā)病到明確診斷的平均時間在1～2.9年[32]，直接導致了該病的高死亡率、高復發(fā)率。因此，提高早期診斷率是提高眼瞼皮脂腺癌治療效果的關鍵[12]。

2017年我國最新的瞼板腺癌診療專家共識[33]指出，當患者具備以下臨床特點時，應考慮眼瞼皮脂腺癌：中老年人，眼瞼局限性腫塊，主要表現為上瞼或瞼緣或瞼結膜面，淡黃色或黃白色，境界清晰、質地較硬，病灶可不連續(xù)，或周圍局限性結膜充血，類似結膜炎或反復發(fā)作的“瞼板腺囊腫”，或呈pagetoid樣浸潤[34]。組織病理學檢查是眼瞼皮脂腺癌診斷的金標準。應對疑似眼瞼皮脂腺癌患者進行及時的眼瞼活檢，尤其是當患者出現反復性霰粒腫、眼瞼增厚、睫毛脫落、眼瞼外翻腫塊或眼瞼潰瘍時。鏡下多泡型或空泡狀透明胞質是皮脂腺細胞分化的主要特征，也是診斷皮脂腺癌的必要條件，可被油紅0或蘇丹III染色，主要分布于小葉中心，外周多為基底樣細胞?？筛鶕[瘤的生長模式、細胞類型和細胞結構將眼瞼皮脂腺癌進分為小葉癌、乳頭狀癌、粉刺癌和混合癌[35]。但眼瞼皮脂腺癌的組織病理學診斷較難，常被誤診為低分化的基底細胞癌或鱗狀細胞癌[36-37]。免疫組化分析是重要的輔助檢查診斷手段，近年來越來越多新的免疫組化標記物被研究者發(fā)現與眼瞼皮脂腺癌有關[38-39]。Zhang等[40]發(fā)現端粒蛋白復合物shelterin水平的降低和端粒長度縮短與眼瞼皮脂腺癌、基底細胞癌的發(fā)生有關，而一些參數可輔助區(qū)別眼瞼皮脂腺癌和基底細胞癌，眼瞼皮脂腺癌shelterin的mRNA表達量降低，但在基底細胞癌中升高；p53在眼瞼皮脂腺癌中突變率更高；Ki-67和 Bcl2表達在基底細胞癌中較低。波形蛋白(vimentin)[41]、穿孔素(perforin)[42]、核因子XIIIa (AC-1A1)[43]、BAG3[44]等也被發(fā)現在眼瞼皮脂腺癌鑒別診斷中有重要意義。應對pagetoid樣浸潤的病灶進行地圖樣活檢，以明確疾病的程度。當懷疑存在局部侵犯時，需行CT、MRI等影像學檢查[7]。當懷疑存在淋巴結轉移時，可行前哨淋巴結活檢(sentinel lymph node，SLN)，Cheung等[7]推薦當病灶直徑≥10 mm時，即可行SLN活檢以排除淋巴結轉移風險。另外，當患者有胃腸道或泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤個人史或家族史，應重點篩查 Muir-Torre綜合征[16]。

腫瘤分期對治療手段的選擇、預后判斷都有著重要意義。國際抗癌聯盟及美國癌癥學會制定了針對眼瞼皮脂腺癌的標準化TNM臨床分期(第八版)[45](表1)，我國2017年形成眼瞼皮脂腺癌臨床診療專家共識，對眼瞼皮脂腺癌臨床分期進行了詳細闡述[33]。Alhammad等[46]編寫的AJCC第8版臨床分期可準確預測淋巴結轉移風險。Hsia等[47]研究結果表明T分期與腫瘤淋巴結轉移和腫瘤相關死亡風險密切相關。但學者認為目前我國大多數臨床醫(yī)師對眼瞼皮脂腺癌臨床分期的重要性認識不足，因此提出應高度重視眼瞼皮脂腺癌的臨床分期[48]。T分期主要基于腫瘤大小和位置，然而其他因素如既往病史、病理學指標如pagetoid浸潤、組織學分化程度等也是患者預后的重要危險因素。Zhou等[14]針對眼瞼皮脂腺癌開發(fā)列線圖評分系統(tǒng)，主要包括4個參數：眼眶浸潤、最大腫瘤基底直徑、是否存在pagetoid擴散以及初始淋巴結轉移，結果顯示該評分系統(tǒng)的預測能力明顯優(yōu)于TNM分期。

表1 眼瞼皮脂腺癌TNM臨床分期(AJCC第8版)[46]

5 治療方法及預后

眼瞼皮脂腺癌的治療手段包括手術治療、放射治療、化療、冷凍治療等[49]。手術切除是眼瞼皮脂腺癌的最重要的治療方法[50]，主要包括廣泛局部切除術(wide local excision，WLE)和Mohs顯微外科手術(Mohs micrographic surgery，MMS)[51-53]。但手術方式的選擇仍然存在爭議，也缺乏針對不同分期腫瘤的規(guī)范手術治療指南。上個世紀50年代以來，WLE是眼瞼皮脂腺癌的主要手術方法，對于無眼眶浸潤的病灶，距離腫塊邊緣5～6 mm進行切除，石蠟病理切片，然后行眼瞼重建。雖然WLE的切除范圍大，但腫瘤復發(fā)率仍然高達37%，且存在眼瞼缺損大，術后并發(fā)癥多，修復困難等缺點[52]。近年來隨著冰凍切片技術的發(fā)展，MMS有了長足發(fā)展。MMS首先在肉眼所見腫瘤范圍外2 mm切除腫瘤，然后術中采用新鮮組織薄層切片在鏡下進行即時觀察，直至鏡下確認切除組織邊緣無腫瘤細胞存在。與WLE相比，MMS優(yōu)點在于最大限度保留健康眼瞼組織，為眼瞼修復重建奠定良好基礎，且研究顯示Mohs手術的復發(fā)率低于WLE[52]。Spencer 等[54]發(fā)現MMS術后3年復發(fā)率和轉移率分別為11.1%和5.6%。Zhou等[53]對360名眼瞼皮脂腺癌患者進行隨訪，MMS的局部復發(fā)控制率優(yōu)于WLE，但轉移率和腫瘤相關死亡風險與WLE相當，且在pagetoid浸潤患者中，MMS的優(yōu)勢并不明顯。Phan等[52]對分別行WLE和MMS術的眼瞼皮脂腺癌患者進行長期隨訪，發(fā)現二者的5年生存率和10年生存率并無統(tǒng)計學差異。Desiato等[55]對1 333名患者的生存結局進行分析發(fā)現WLE與MMS在腫瘤復發(fā)率、轉移率和死亡率方面無統(tǒng)計學差異。而MMS對于術者的技術要求、組織病理學水平以及醫(yī)院的基礎設施要求較高，目前我國很多醫(yī)院尚無法采用該方法開展手術[48]，因此Mohs法應用于眼瞼皮脂腺癌的治療仍然存在較大的爭議。冷凍療法是眼瞼皮脂腺癌的輔助治療方法，可用于存在pagetoid浸潤的患者。皮脂腺癌對常用化療藥物并不敏感，近年來關于化療的報道較少，有研究者將絲裂霉素C、順鉑和5-氟尿嘧啶應用于晚期患者或存在pagetoid 浸潤的患者[56-58]。既往研究證實單純放射治療相較于手術治療存在較高的復發(fā)率和死亡率，對于不適合手術或拒絕手術的患者，才考慮單獨使用放射治療[59]。Takagawa等[60]對83名接受放療的患者進行統(tǒng)計，中位放射劑量達60 Gy，7年總生存率、無頸淋巴結復發(fā)率和局部控制率分別為83.5%、75.5%和52.3%，推薦若腫瘤直徑<10 mm，放療是重要的替代治療方案，對于腫瘤直徑較大的患者，首選進行手術治療。有研究者對存在淋巴結轉移和神經周圍浸潤的患者行放療，但效果不佳，復發(fā)率高[59]。如果患者出現眼眶廣泛浸潤、結膜和角膜廣泛受累，但沒有遠處轉移的證據，則需要進行眶內容物剜除術，將眼球和眶內內容物完全切除。Gerring等[61]發(fā)現10例眼瞼皮脂腺癌行眼眶切除術后2年無病生存率為39.2%。

眼瞼皮脂腺癌的惡性程度高，臨床表現隱匿且多樣，近年來發(fā)病率呈現上升的趨勢。及早發(fā)現和診斷是提高患者生存率和預后的關鍵，診斷需結合臨床特征、病史、組織病理學、影像學檢查進行綜合判斷，免疫組化方法是新的輔助鑒別手段。手術治療是眼瞼皮脂腺癌的主要治療方法，探索如何開展規(guī)范的診斷治療將是臨床工作的重點。

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