陳尚軍，張繼，謝虎生

（中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)海軍醫(yī)院感染科，浙江 舟山 316000）

肝硬化是一類慢性疾病，病情隨患病時間延長而逐漸進展，乙型肝炎病毒（HBV）感染是肝硬化發(fā)生的最主要原因[1]。針對初次接受治療的乙肝肝硬化患者，恩替卡韋應(yīng)用的效果明顯，安全性良好，經(jīng)規(guī)范治療后患者病情可得到有效改善[2]。但臨床也發(fā)現(xiàn)僅應(yīng)用恩替卡韋治療對肝功能、肝纖維化的改善作用不明顯，有學(xué)者建議應(yīng)聯(lián)合其他藥物進行治療[3]。乳果糖是經(jīng)人工合成的一種雙糖，小腸黏膜雙糖酶無法將其分解，有研究提出，該藥物在肝硬化輔助治療中有良好應(yīng)用價值，但具體作用機制還未完全闡明[4]。本研究選取本院2017年1月至2019年12月收治的108例乙肝肝硬化患者為對象，旨在分析恩替卡韋聯(lián)合乳果糖的治療乙肝后肝硬化的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2019年12月本院收治的108 例乙肝后肝硬化患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為兩組，每組54例。觀察組男30 例，女24 例；年齡39～64 歲，平均（68.28±5.36）歲；乙肝病程3～10年，平均（7.12±2.19）年；肝硬化病程0.6～3年，平均病程（1.37±0.52）年。對照組男33 例，女21 例；年齡41～66 歲，平均（68.59±5.14）歲；乙肝病程2～10年，平均病程（7.29±2.33）年；肝硬化病程0.8～3年，平均病程（1.41±0.59）年。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，肝硬化經(jīng)病理組織活檢確診；乙肝表面抗原（HBsAg）持續(xù)陽性6 個月以上；初次接受治療；對本研究內(nèi)容知曉且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期應(yīng)用過促胃動力類藥物治療或抗菌藥物治療；非乙肝導(dǎo)致的肝硬化；合并癌癥疾??；既往接受過胃腸道相關(guān)手術(shù)治療；對恩替卡韋或乳果糖有過敏反應(yīng)。

1.3 方法 兩組均接受相同基礎(chǔ)治療，包括保肝、抗感染、利尿、對癥支持治療。對照組采用恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格：0.5 mg×28 片）口服治療，每天1次，每次0.5 mg。持續(xù)治療6個月。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合乳果糖治療，乳果糖口服液[四川健能制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103621，規(guī)格：60 ml∶40.02 g（健倫）]初始劑量每天服用30～45 ml，每天分2～3次，之后依照患者病情變化調(diào)節(jié)劑量，每天分2～3 次服完，每天服用劑量控制在15～25 ml。持續(xù)治療6個月。

1.4 觀察指標(biāo) ①炎癥因子水平：治療前、治療6個月后測定兩組血清白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，按照肝功能檢測相同方法留取血清后應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法進行測定，選擇羅氏公司試劑盒，并嚴(yán)格依據(jù)試劑盒說明書操作。②肝功能：治療前、治療6 個月后，測定兩組血清天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）水平，抽取兩組空腹靜脈血液，3 000 r/min 離心8 min，留取上層血清后采用本院全自動生化分析儀進行檢測。③肝纖維化：治療前、治療6 個月后，測定兩組血清層黏連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（ⅣC）水平，按肝功能檢測相同方法留取血清后通過放射免疫法及配套試劑盒完成檢測。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，計量資料以“±s”表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內(nèi)前后比較行配對t檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組炎癥因子水平比較 治療前，兩組IL-6、IL-8、TNF-α 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療6 個月后，兩組IL-6、IL-8、TNF-α水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后炎癥水平比較（±s）Table 1 Comparison of inflammation levels before and after treatment between the two groups(±s)

表1 兩組治療前后炎癥水平比較（±s）Table 1 Comparison of inflammation levels before and after treatment between the two groups(±s)

注：IL-6，白介素-6；IL-8，白介素-8；TNF-α，腫瘤壞死因子-α。與本組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組（n=54）對照組（n=54）t值P值IL-6（μg/ml）治療前32.76±5.08 33.15±5.33 0.389 0.698治療6個月后24.06±4.19a 27.84±5.11a 4.203 0.000 IL-8（μg/L）治療前8.55±3.13 8.61±3.26 0.098 0.923治療6個月后4.72±1.94a 6.34±1.99a 4.284 0.000 TNF-α（pg/ml）治療前45.21±10.18 46.05±11.14 0.409 0.683治療6個月后34.15±8.91a 40.15±9.67a 3.353 0.001

2.2 兩組肝功能比較 治療前，兩組AST、ALT、TBIL 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療6 個月后，兩組AST、ALT、TBIL水平均低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)變化比較（±s）Table 2 Comparison of changes in liver function indicators before and after treatment between the two groups(±s)

表2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)變化比較（±s）Table 2 Comparison of changes in liver function indicators before and after treatment between the two groups(±s)

注：AST，天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ALT，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；TBIL，總膽紅素。與本組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組（n=54）對照組（n=54）t值P值A(chǔ)ST（U/L）治療前73.06±15.49 73.29±15.57 0.077 0.939治療6個月后40.52±12.19a 51.43±13.67a 4.377 0.000 ALT（U/L）治療前70.18±12.37 71.12±13.27 0.381 0.704治療6個月后47.15±10.16a 58.76±11.43a 5.579 0.000 TBIL（μmol/L）治療前50.95±10.07 51.16±11.24 0.102 0.919治療6個月后38.94±8.73a 44.35±9.52a 3.078 0.003

2.3 兩組肝纖維化指標(biāo)比較 治療前，兩組LN、HA、PCⅢ、ⅣC 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療6 個月后，兩組LN、HA、PCⅢ、ⅣC 均低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)變化比較（±s，μg/L）Table 3 Comparison of liver fibrosis index changes before and after treatment between the two groups(±s,μg/L)

表3 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)變化比較（±s，μg/L）Table 3 Comparison of liver fibrosis index changes before and after treatment between the two groups(±s,μg/L)

注：LN，血清層黏連蛋白；HA，透明質(zhì)酸；PCⅢ，Ⅲ型前膠原；ⅣC，Ⅳ型膠原。與本組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組（n=54）對照組（n=54）時間治療前治療6個月后治療前治療6個月后t值組間治療后P值組間治療后LN 174.19±20.37 95.42±13.16a 175.46±21.19 120.18±16.38a 8.659 0.000 HA 216.93±40.13 120.15±24.17a 213.13±42.14 134.15±28.79a 2.737 0.007 PCⅢ197.75±30.53 98.76±12.27a 194.13±31.19 134.15±15.72a 13.041 0.000ⅣC 115.72±20.36 64.18±10.43a 114.78±21.19 89.76±13.35a 11.096 0.000

3 討論

慢性乙肝合并肝硬化在乙肝患者中所占比重較高，相較單純慢性乙肝明顯增加了治療難度，臨床提出對于檢出HBV DNA 的乙肝肝硬化患者，應(yīng)積極實施抗病毒治療[6]。乙肝肝硬化的治療目標(biāo)應(yīng)該為控制病情進展，降低失代償期肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌的發(fā)生風(fēng)險[7]。恩替卡韋是應(yīng)用最廣泛的一類抗病毒藥物，能有效抑制HBV 病毒復(fù)制，經(jīng)對HBV病毒多聚酶的抑制將HBV病毒的裝配以及延伸阻斷，從而實現(xiàn)對疾病的治療[8]。研究顯示，應(yīng)用恩替卡韋持續(xù)治療48 周后的HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率及ALL恢復(fù)正常率均超過60%，能明顯減輕肝臟炎性程度、肝纖維化程度[9]。在恩替卡韋基礎(chǔ)上聯(lián)合乳果糖治療，后者能于結(jié)腸部位被A-半乳糖苷酶分解，轉(zhuǎn)變?yōu)殡p歧桿菌生長必需的碳源，有助于促進雙歧桿菌繁殖，促進腸道中B族維生素生成，有良好營養(yǎng)腸道效果[10]。

本研究結(jié)果顯示，治療6個月后，觀察組炎癥因子水平、肝功能指標(biāo)水平及肝纖維化指標(biāo)水平均低于對照組（P＜0.05），表明相較于單一應(yīng)用恩替卡韋治療，聯(lián)合應(yīng)用乳果糖治療可獲得更滿意的療效，考慮是由于乳果糖也具備控制炎癥因子釋放、保護肝功能的作用，兩種藥物聯(lián)用后發(fā)揮協(xié)同作用，明顯提升整體療效。藥學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)，乳果糖能抑制內(nèi)毒素水平，緩解肝功能受損情況，對HBV病毒復(fù)制有良好阻滯效果[11]。相關(guān)研究也顯示，在恩替卡韋治療基礎(chǔ)上聯(lián)用乳果糖能更明顯減低TNF-α 水平，還能提高HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率[12]，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合乳果糖治療乙肝后肝硬化能顯著改善炎性水平和肝功能，減輕肝纖維化，值得臨床推廣應(yīng)用。