楊 悅 吳亦凡② 李壯琪

中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)過四十余年的發(fā)展，正在構(gòu)建全新的產(chǎn)業(yè)格局，國內(nèi)市場競爭激烈，國際化發(fā)展是實現(xiàn)制藥強(qiáng)國的必然路徑。制藥產(chǎn)業(yè)曾經(jīng)在20%左右超高速增長，受到疫情和國際競爭格局變化影響，未來可能進(jìn)入5%，甚至更低的增速階段[1]。自2015年我國藥品審評審批制度改革以來，企業(yè)藥物研發(fā)創(chuàng)新熱情高漲，已上市的1類創(chuàng)新藥數(shù)量已達(dá)85個(截至2022年2月)[2]。中國的藥物研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展突飛猛進(jìn)，全球投行Torreya發(fā)布的2021年《全球1000強(qiáng)藥企報告》中中國企業(yè)獨(dú)占249家[3]。中國制藥企業(yè)已經(jīng)開啟國際化新征程。由于創(chuàng)新藥國際競爭和新型冠狀病毒肺炎疫情帶來地緣政治變局，創(chuàng)新型藥企的國際化之路面臨巨大的挑戰(zhàn)，在巨額投入和國內(nèi)低定價可能帶來的收入增長緩慢雙重壓力下，依靠資本驅(qū)動的生物醫(yī)藥研發(fā)創(chuàng)新如何能夠具有可持續(xù)性值得關(guān)注和研究。

生物醫(yī)藥行業(yè)是戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，是國際競爭實力的重要體現(xiàn)，也是國際技術(shù)封鎖的主要行業(yè)。中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)入戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型的歷史性關(guān)鍵時期，加強(qiáng)政策協(xié)同，助力創(chuàng)新型藥企的國際化，提升中國制藥產(chǎn)業(yè)的國際競爭實力具有戰(zhàn)略意義。

1 全球創(chuàng)新藥首發(fā)上市地與市場份額

1.1 全球創(chuàng)新藥首發(fā)上市地點(diǎn)

美國是全球新藥首選上市地點(diǎn)，一半以上的新藥最先在美國獲批上市。隨著中國本土創(chuàng)新型藥企的崛起，首發(fā)在中國的創(chuàng)新藥占比持續(xù)提高，根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)統(tǒng)計,2021年，全球首次上市創(chuàng)新藥共120款，其中有36款首發(fā)在中國，占比達(dá)到30%,見圖1。

圖1 2012年～2021年全球創(chuàng)新藥首發(fā)上市地點(diǎn)

1.2 全球創(chuàng)新藥市場份額

根據(jù)歐洲制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合會(European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations，EFPIA)的統(tǒng)計，2015年～2020年全球首發(fā)新藥的市場份額為美國63.7%，歐洲排名前五的國家德國、法國、意大利、西班牙、英國共占17.4%，日本份額為6.9%，而中國等21個國家快速增長的新興市場總份額僅為1.8%，遠(yuǎn)低于世界領(lǐng)先國家的水平[4],見圖2。

圖2 全球創(chuàng)新藥市場份額

2 中國創(chuàng)新型藥企快速成長，但規(guī)模尚小

2.1 全球研發(fā)投入排名跨國藥企，中國企業(yè)快速追趕

借助于中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，一批本土藥企在新藥研發(fā)領(lǐng)域已嶄露頭角。從研發(fā)投入看，國內(nèi)企業(yè)雖然在研發(fā)投入總額上與跨國藥企還相差甚遠(yuǎn)，但近年來研發(fā)投入增長迅速，趕超勢頭強(qiáng)勁。根據(jù)歐盟委員會(European Commission,EC)發(fā)布的2014年～2021年研究與試驗發(fā)展(research and experimental development,R&D)投入全球2 500強(qiáng)公司排名，2014年，中國入榜的醫(yī)藥與生物制造企業(yè)數(shù)量僅為19家[5]。至2021年，中國入榜企業(yè)數(shù)已達(dá)65家[6](2020年48家[7])，2家中國企業(yè)進(jìn)入前 50強(qiáng)(2020年3家),見表1。

表1 2014年～2021年R&D投入排名全球排名中的中國藥企數(shù)量

2021年，排在中國藥企首位的百濟(jì)神州在榜單中排名第150位(2020年排名第209位)，一年時間排名提前49位，與全球頂級制藥巨頭羅氏排名第8位(2020年排名第9位)相比，相差142位(2020年相差200位)。

2020年，中國創(chuàng)新領(lǐng)先藥企百濟(jì)神州R&D投入74.7億元，為羅氏的R&D投入796.27億元的9.4%[3](2019年為7.7%[4])。羅氏一家的R&D投入約為我國排名前20位創(chuàng)新型藥企總R&D投入的1.5倍(2019年為2.5倍)。

2.2 國內(nèi)創(chuàng)新型藥企尚處于高投入低產(chǎn)出的成長階段

中國創(chuàng)新型藥企與跨國藥企的營業(yè)收入差距依然明顯。百濟(jì)神州是首個成功進(jìn)入美國市場并國際化的中國本土企業(yè)，截至2021年12月，澤布替尼已獲得 19 項批準(zhǔn)，覆蓋 42 個國家和地區(qū)，是一款真正意義上的中國本土研發(fā)的創(chuàng)新藥[8]。根據(jù)Wind、Statista、同花順數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)統(tǒng)計,2021年，該公司全年研發(fā)投入約95億元，雖然國際國內(nèi)市場增長迅速，但難以短期內(nèi)實現(xiàn)盈利，整體凈收益仍為負(fù)值。創(chuàng)新型藥企與跨國藥企的營業(yè)收入差距依然明顯，2020年全球頂尖跨國藥企的營業(yè)收入約為中國頂尖創(chuàng)新型藥企營業(yè)收入的18.8倍,見表2。

表2 2020年美國排名第一跨國藥企與中國典型創(chuàng)新型藥企營收對比

2.3 中國大型藥企與跨國藥企市值存在明顯差距

2015年之后，以創(chuàng)新藥為核心的創(chuàng)新驅(qū)動藥企更多地走向資本市場，截至2020年末占比約為藥品上市公司的80%，見表3。

表3 2015年以后我國部分創(chuàng)新型藥企上市情況

2020年末，恒瑞醫(yī)藥位居國內(nèi)創(chuàng)新型藥企市值首位，但與全球市值第一的強(qiáng)生相比僅為其市值的1/5。根據(jù)同花順、Companies Market Cap數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)統(tǒng)計,2020年我國研發(fā)投入排名前20強(qiáng)創(chuàng)新型藥企的市值總和為18 265.39億元(見表4)，遠(yuǎn)低于強(qiáng)生27 042.8億元的市值，約為強(qiáng)生的2/3。

表4 2020年我國創(chuàng)新型藥企研發(fā)投入排名前20強(qiáng)的市值

3 中國創(chuàng)新型藥企國際化發(fā)展面臨的問題與挑戰(zhàn)

3.1 創(chuàng)新型藥企處于突破前夜

國內(nèi)大多數(shù)藥企還在做仿制或者快跟，真正屬于新分子實體和新靶點(diǎn)的原始創(chuàng)新藥品還很少，在美國每年批準(zhǔn)的原始創(chuàng)新產(chǎn)品可以占到創(chuàng)新藥總數(shù)接近一半[9]。原始創(chuàng)新指同現(xiàn)有治療方法相比，具有不同的藥理學(xué)作用機(jī)制的新分子實體[10]，即具有新的或獨(dú)特的藥理學(xué)作用機(jī)制的創(chuàng)新藥。

中國的創(chuàng)新藥多數(shù)還不是真正的原始創(chuàng)新。2020年底以來，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布抗腫瘤藥物系列指導(dǎo)原則(見表5)，旨在促進(jìn)創(chuàng)新藥的研發(fā)，加快推動我國創(chuàng)新藥從快跟走向原始創(chuàng)新。

表5 我國促進(jìn)抗腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)指導(dǎo)原則及主要內(nèi)容

3.2 美國歐盟不斷提高注冊標(biāo)準(zhǔn)，出海之路遭遇坎坷

國際藥品市場的競爭日趨激烈，單純依賴快跟和搶仿的思路在美歐上市將越來越難，特別是對腫瘤治療藥物等研發(fā)過熱的領(lǐng)域，美國和歐盟設(shè)置的藥品審評的門檻不斷提升。

以信達(dá)生物制藥的創(chuàng)新藥程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1,PD-1)信迪利單抗注射液在美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)上市受阻事件為例，2019年4月美國FDA腫瘤學(xué)卓越中心主任Pazdur在美國癌癥研究協(xié)會(American Association for Cancer Research，AACR)上發(fā)表講話表示美國FDA會接受僅有中國臨床數(shù)據(jù)的新藥上市申請。但2022年2月，美國FDA召開腫瘤藥物咨詢委員會(Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC)專家會議，專家委員會以14∶1的投票結(jié)果反對信迪利單抗注射液上市，認(rèn)為中國數(shù)據(jù)不能推廣到美國癌癥患者。美國FDA態(tài)度的轉(zhuǎn)變表明中國企業(yè)創(chuàng)新藥“出海”門檻正在提高。

國際經(jīng)驗表明，沒有國際市場支撐，任何國家的一款高價值創(chuàng)新藥很難實現(xiàn)規(guī)模效益并發(fā)展壯大。中國創(chuàng)新型藥企在全力加速創(chuàng)新的進(jìn)程，但面臨基礎(chǔ)研究薄弱、卡脖子技術(shù)難以突破、醫(yī)保降價擠壓利潤、高端人才儲備匱乏等諸多挑戰(zhàn)。目前，我國有60家～70家本土制藥企業(yè)已在歐美為主的國際市場進(jìn)行中長期研發(fā)和商業(yè)化發(fā)展布局，包括百濟(jì)神州、信達(dá)生物、榮昌制藥、君實生物和諾誠健華等[11]。敢于出海的創(chuàng)新型藥企是國際化的“先鋒部隊”，其余4 000多家藥企中的絕大部分還停留在仿制藥階段。近十年，新出現(xiàn)的1 500多家小型生物技術(shù)企業(yè)仍處于起步階段，國際競爭力尚未顯現(xiàn)。

3.3 中國創(chuàng)新藥的低定價策略帶來國際化隱憂

創(chuàng)新藥與仿制藥的定價邏輯不同，仿制藥通?；谏a(chǎn)成本定價，創(chuàng)新藥則基于臨床價值定價。成功上市的“第一?！眲?chuàng)新藥的價格中包含了所有的前期研發(fā)投入成本，也包含著企業(yè)所有研發(fā)失敗品種的沉默成本，創(chuàng)新藥一般采取按照臨床價值高定價策略。一項涵蓋2006年～2015年臨床藥物開發(fā)成功率的研究顯示，從臨床I期到獲批可能性平均成功率僅有9.6%[12]；另有數(shù)據(jù)表明從確定靶標(biāo)到藥物上市的平均成功率只有4.1%，且平均研發(fā)時間長達(dá)12.5年[13]?，F(xiàn)實情況是，創(chuàng)新藥在中國的定價不足國外的1/2。在我國未來想成為全球新藥首發(fā)上市地點(diǎn)的美好愿景下，創(chuàng)新藥的“低價格”可能被其他國家列為國際參考價(international reference price,IRP)，將直接影響在其他國家的定價，那意味著在全球范圍內(nèi)低價銷售創(chuàng)新藥，從而延長投資回收期，如果后續(xù)研發(fā)投入的資金鏈斷裂，創(chuàng)新型藥企將難以長久生存。

4 創(chuàng)新驅(qū)動型藥企國際化面臨問題的原因分析

4.1 鼓勵政策寬泛，創(chuàng)新藥研發(fā)靶點(diǎn)扎堆同質(zhì)化競爭

2016年～2021年，藥品審評機(jī)構(gòu)共受理I 類創(chuàng)新藥1 649個，涉及的靶點(diǎn)有520 個。超40%的新藥針對前6%的靶點(diǎn)，僅針對PD-L1靶點(diǎn)的新藥就將近60款[14]。從全球在研藥物來看，全球154個在研PD-1產(chǎn)品中，85個由中國企業(yè)研發(fā)或者合作開發(fā)，占比達(dá)到55%[15]。中國在研熱門靶點(diǎn)的藥物擁擠，預(yù)示著新藥未來商業(yè)價值的降低。同時，同質(zhì)化創(chuàng)新擠占大量臨床試驗資源，導(dǎo)致受試者招募困難，臨床試驗進(jìn)展緩慢，存在巨大的研究投入浪費(fèi)。創(chuàng)新藥靶點(diǎn)扎堆的根源復(fù)雜，既有企業(yè)盲目上馬的原因，也有藥品審評優(yōu)先通道還難以進(jìn)行臨床價值的真正區(qū)分，利用數(shù)據(jù)保護(hù)和市場獨(dú)占政策鼓勵原始性創(chuàng)新的作用尚未顯現(xiàn)，還有藥品定價差異化規(guī)則未建立的原因。

4.2 科技政策對基礎(chǔ)研究和早期研發(fā)的支持力度不足

近幾年，國內(nèi)上市的創(chuàng)新藥中如甲磺酸伏美替尼片、注射用泰它西普、優(yōu)替德隆注射液[16]、鹽酸恩莎替尼膠囊[17]等為國家重大新藥創(chuàng)制科技專項支持的品種，一方面顯示重大專項成果顯著，階段性效果顯著。但另一方面顯示，對于失敗率可能很高的原始創(chuàng)新支持項目缺乏。目前，臨床基礎(chǔ)研究、研究資源和研究能力落后于藥企研發(fā)能力提升的步伐。臨床基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化能力弱。根據(jù)國家科技成果轉(zhuǎn)化項目庫(截至2021年2月)，在醫(yī)院領(lǐng)域分類中登記的成果共計570項，可以量產(chǎn)的僅有9項，占1.6%[17]。在醫(yī)學(xué)研究和試驗發(fā)展領(lǐng)域分類中，共計2 282項，可以量產(chǎn)的僅有29項，占1.3%。我國每年重大科技成果平均轉(zhuǎn)化率僅為20%，其中醫(yī)學(xué)科技成果轉(zhuǎn)化率低于8%，而美國和日本該比率則接近70%[18]。醫(yī)藥專利全球貢獻(xiàn)偏低。近五年來，中國的藥品專利申請和授權(quán)數(shù)量均穩(wěn)居全球前二。其中，藥品專利申請數(shù)量占全球28.3%，而授權(quán)數(shù)量占全球18.1%，全球貢獻(xiàn)占比相對降低。中國醫(yī)藥創(chuàng)新相關(guān)的專利申請和授權(quán)數(shù)量占中國專利總量的比例不足7%，和瑞士、英國、美國15%～25%的比例相比還有較大差距[19]。

4.3 創(chuàng)新激勵政策分散，尚未形成合力

關(guān)于鼓勵創(chuàng)新，中共中央、國務(wù)院以及多部委聯(lián)合發(fā)文數(shù)量很多，已有政策涉及藥品審評審批制度改革、科技政策、稅收政策、醫(yī)保政策等，這些政策以往已經(jīng)產(chǎn)生明顯的激勵效果，但所有的激勵均指向風(fēng)險相對較低、成功率高的領(lǐng)域。創(chuàng)新激勵政策尚未形成激勵高風(fēng)險的原始創(chuàng)新的價值導(dǎo)向和協(xié)同機(jī)制。

對于原始創(chuàng)新激勵來說，所謂推動型政策就是解決研發(fā)單位和企業(yè)的后顧之憂，使企業(yè)的全部或者部分研發(fā)投入和成本能夠有機(jī)會得到合理補(bǔ)償。所謂拉動性政策就是提升研發(fā)單位和企業(yè)的獲利預(yù)期。國內(nèi)的創(chuàng)新藥推動型政策不足，拉動性政策則十分缺乏。如果創(chuàng)新型藥企預(yù)見到在合理的時間段內(nèi)難以收回研發(fā)投入，后續(xù)研發(fā)將難以持續(xù)。

5 助力中國創(chuàng)新型藥企國際化發(fā)展的建議

就中國的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)而言，以“追趕者”的思維不足以支持中國創(chuàng)新型企業(yè)的國際化發(fā)展。2015年以來，創(chuàng)新驅(qū)動型藥企、創(chuàng)新轉(zhuǎn)型藥企以及新出現(xiàn)上千個小型生物技術(shù)企業(yè)蓬勃發(fā)展，逐步具備了開展規(guī)范化的新藥臨床前和臨床研究的能力，創(chuàng)新藥同質(zhì)化創(chuàng)新和許可買入(license-in)是創(chuàng)新的初級階段，改良(me-better)和原始創(chuàng)新是創(chuàng)新藥發(fā)展的高級階段。我國的藥物創(chuàng)新體系要補(bǔ)短板，克服制約發(fā)展的瓶頸問題，用政策引領(lǐng)創(chuàng)新藥的研發(fā)方向，以研制“尚未滿足治療需求的藥物”和“與上市療法相比更有臨床優(yōu)勢的藥物”作為價值導(dǎo)向，進(jìn)行前瞻性、戰(zhàn)略性的創(chuàng)新體系建設(shè)和政策布局。

5.1 在藥品審批中差異化鼓勵原始創(chuàng)新和改良新藥

為解決創(chuàng)新藥同質(zhì)化的問題，藥品審評機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)對創(chuàng)新藥的創(chuàng)新性和臨床價值進(jìn)行進(jìn)一步的區(qū)分，對原研新藥進(jìn)行界定并給予更多的激勵措施，例如,建立一定期限的不受理期限，使改良新藥或者仿制藥申請不能快速跟進(jìn)，但與原研藥相比具有臨床優(yōu)勢的改良新藥可以豁免不受理期。對原始創(chuàng)新藥授予比其他類型創(chuàng)新藥更長的獨(dú)占期。嚴(yán)格優(yōu)先審評通道的納入條件，建立比較的標(biāo)準(zhǔn)和比較優(yōu)勢的臨床試驗數(shù)據(jù)要求，使優(yōu)先審評資源聚集在尚未滿足治療需求的新藥，以及與已有療法相比具有臨床優(yōu)勢的新藥領(lǐng)域。

5.2 改進(jìn)創(chuàng)新藥納入醫(yī)保目錄和談判定價的規(guī)則

目前，創(chuàng)新藥不納入醫(yī)保沒有市場，進(jìn)入國家基本醫(yī)保將面臨談判定價。目前，創(chuàng)新藥納入國家基本醫(yī)保的談判價就是創(chuàng)新藥的市場價。早在2018年，國務(wù)院辦公廳關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的意見(國辦發(fā)〔2018〕20號)已經(jīng)明確，發(fā)揮基本醫(yī)療保險的激勵作用。加快制定醫(yī)保藥品支付標(biāo)準(zhǔn)，與原研藥質(zhì)量和療效一致的仿制藥、原研藥按相同標(biāo)準(zhǔn)支付。這里相同標(biāo)準(zhǔn)支付不等于相同定價，而是醫(yī)保報銷的部分相同，允許原研藥與仿制藥存在合理價格差。在沒有仿制藥競爭的情況下，創(chuàng)新藥尚處于研發(fā)投入回收期，這個時候的用藥費(fèi)用不適合全部由基本醫(yī)保支付。國家基本醫(yī)保的功能是?；荆⒎潜Ｈ?。創(chuàng)新藥價格應(yīng)當(dāng)依據(jù)臨床價值由市場決定，國際上，創(chuàng)新藥支付方式還有按療效支付、按比例支付、逐年調(diào)整支付比例等多種靈活支付方式。建議對國家基本醫(yī)保價格談判進(jìn)行改進(jìn)，不再將談判價等同為創(chuàng)新藥價格，僅支付藥品價格的一定比例并按年度調(diào)整，基本醫(yī)保不予支付的部分由其他方式負(fù)擔(dān)。

5.3 建立臨床基礎(chǔ)研究和專利轉(zhuǎn)化的專項與獎勵政策

建議有關(guān)部門制定研究型醫(yī)院和科研機(jī)構(gòu)開展疾病診斷、治療基礎(chǔ)研究的重點(diǎn)專項，鼓勵臨床醫(yī)生開展疾病致病機(jī)理研究、新型靶點(diǎn)研究和治療藥品和器械轉(zhuǎn)化研究。重點(diǎn)鼓勵研究型醫(yī)院、高等院校、科研院所、企業(yè)聯(lián)合開展的尚未滿足治療需求的疾病領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究。加強(qiáng)對創(chuàng)新藥研發(fā)具有支撐意義的專利申請制定價值識別標(biāo)準(zhǔn)，制定政策加強(qiáng)對創(chuàng)新支撐性專利成功轉(zhuǎn)化應(yīng)用的特殊獎勵措施。

5.4 強(qiáng)化推動型和拉動型創(chuàng)新激勵政策

一是強(qiáng)化推動型政策，降低研發(fā)成本壓力。在臨床試驗政策方面，建議有關(guān)部門設(shè)立原研藥和罕見病用藥的臨床試驗研究專項支持基金，對臨床試驗費(fèi)用予以補(bǔ)償；減免中小企業(yè)的創(chuàng)新藥注冊申請費(fèi)用；在稅收政策方面，將以往分散的創(chuàng)新藥相關(guān)的稅收政策進(jìn)行整合調(diào)整，建議有關(guān)部門發(fā)布專門針對創(chuàng)新藥稅收優(yōu)惠的政策文件，建立面向創(chuàng)新藥研制、生產(chǎn)、銷售企業(yè)的綜合性的增值稅、所得稅、進(jìn)口關(guān)稅和出口關(guān)稅的稅收優(yōu)惠，對處于專利期和市場獨(dú)占期內(nèi)的創(chuàng)新藥，企業(yè)增值稅率進(jìn)行減免。擴(kuò)大罕見病用藥增值稅的稅收優(yōu)惠范圍(目前僅限于21種罕見病藥品和4種原料藥)，藥品審評機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立罕見病用藥資格認(rèn)定制定，所有認(rèn)定的罕見病用藥應(yīng)當(dāng)納入稅收優(yōu)惠范圍。適度降低創(chuàng)新藥的進(jìn)口和出口關(guān)稅。

二是加強(qiáng)拉動型政策，提高創(chuàng)新型藥企積極的市場預(yù)期，建議加快制定和發(fā)布藥品數(shù)據(jù)保護(hù)制度和罕見病用藥市場獨(dú)占制度的相關(guān)文件，清晰界定所保護(hù)的創(chuàng)新藥的范圍，對原研新藥及罕見病用藥給予更長的數(shù)據(jù)保護(hù)期或市場獨(dú)占期，與已上市藥品相比具有顯著優(yōu)勢的藥品審評審批可以不受保護(hù)期和獨(dú)占期限制，促進(jìn)更好的創(chuàng)新藥上市。建議將兒童藥的獨(dú)占期設(shè)計為疊加在專利期或者獨(dú)占期之后的期限(3年保護(hù)期)，鼓勵創(chuàng)新藥申請時即開展相關(guān)兒科研究，不適合兒科使用的藥物可以申請豁免兒科研究。