朱美美 汪闿智 朱艷艷 袁也豐 楊紫君 周福慶

精神分裂癥(schizophrenia，SCH)是一種由多種精神癥狀和表征共同組成的嚴重綜合譜系障礙，多起病于青壯年，特別是15～35 歲。SCH 病因尚不清楚，其特征包括陽性癥狀（妄想、思維異常、持續(xù)的精神運動性興奮與抑制等）、陰性癥狀（思維貧乏、情感淡漠、意志缺乏或減退等）、認知癥狀（記憶受損等）等[1-2]。超過85%的SCH 病人存在持久的認知障礙，尤其以注意、記憶和執(zhí)行功能3 方面癥狀較為突出[3]。研究表明紋狀體受損導致的多巴胺調節(jié)異常在SCH 的病理生理中具有核心作用，紋狀體的2 個重要結構為殼核和伏隔核，殼核體積減小可能與認知密切相關，而伏隔核作為多巴胺通路的一部分且被認為是抗精神病的中心治療部位[4-6]。

靜息態(tài)功能MRI（resting-state functional MRI，rs-fMRI）無需病人配合特定任務，且能避免實驗設計和執(zhí)行任務時的異質性，可用于分析SCH 特定腦區(qū)的功能活動。有研究采用rs-fMRI 發(fā)現(xiàn)SCH 病人存在全腦廣泛的功能連接異常[7]。但目前國內有關SCH 病人殼核、伏隔核功能連接改變的研究較少。此外，大部分研究以慢性精神分裂癥病人作為研究對象，無法排除抗精神病藥物對腦區(qū)的影響。因此，本研究擬納入首發(fā)未用藥SCH 病人rs-fMRI 數(shù)據(jù)，以雙側殼核、伏隔核為種子點進行功能連接分析，探討首發(fā)未用藥SCH 病人功能連接異常腦區(qū)與臨床功能評估之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性納入2017 年9 月—2018年4 月南昌大學第一附屬醫(yī)院收治的首發(fā)未用藥SCH 病人25 例。納入標準：①符合國際疾病和相關健康問題統(tǒng)計分類第10 版（ICD-10）中SCH 的診斷標準；②首次發(fā)病且未使用過抗精神病藥物，同時無心境障礙、器質性精神障礙等其他精神障礙；③采用愛丁堡利手問卷[8]確認為右利手；④年齡15～35 歲。另外招募健康對照者32 例，納入標準：①年齡15～35 歲；②右利手；③無精神障礙且無精神障礙家族史。以上全部受試者須符合以下排除標準：①MRI 顯示腦結構異常、合并腦部損傷或患有其他嚴重的軀體疾病者；②有酒精或藥物濫用史；③妊娠或哺乳期婦女。④有MRI 檢查禁忌證。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學研究倫理委員會批準。所有受試者及其家屬均知情并簽署知情同意書。

1.2 檢查方法 采用Siemens Trio Tim 3.0 T 超導MRI 掃描設備，8 通道相控陣頭顱線圈，掃描范圍自顱底至顱頂。掃描序列包括rs-fMRI 及高分辨T1WI：①rs-fMRI 掃描采用平面回波成像（echo-planar image，EPI）技術，掃描時受試者需保持平靜放松清醒狀態(tài)，盡量避免各種思維活動。掃描參數(shù):TR 2000 ms，TE 30 ms，翻轉角90°，F(xiàn)OV 210 mm×210 mm，矩陣64×64，層數(shù)30，層厚4 mm，層間距1.2 mm。②T1WI 磁化準備快速采集梯度回波（magnetization prepared rapid acquisition gradient echo，MP RAGE）序列采集矢狀面影像，掃描參數(shù)：TR 1 900 ms，TE 2.26 ms，TI 300 ms，F(xiàn)OV 250 mm×250 mm，體素大小1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm，層數(shù)176。

1.3 臨床功能評估 病人及對照組均進行如下評估：①韋氏記憶量表第3 版空間廣度測驗（Wechsler memory scale-Ⅲspatial span test，WMS-ⅢSST）（0～16 分），用于評估被試的工作記憶能力，分數(shù)越高，工作記憶能力越強。②連線測試（trail making test，TMT），用于評估被試注意、認知和執(zhí)行功能，得分為被試完成任務的時間。時間越長，功能損害越顯著。③簡易視覺空間記憶測驗-修訂版（brief visuospatial memory test revised，BVMT-R）（0～12 分），用于評估被試的視覺學習功能，分數(shù)越高，視覺學習能力越強。SCH 病人需另行陽性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS）（陽性量表7～49分，陰性量表7～49 分，一般精神病理量表16～112分，總分為3 個量表得分之和）評價，用于評估病人病情的嚴重程度，評分越高，病情越嚴重。

1.4 rs-fMRI 數(shù)據(jù)處理 采用腦成像數(shù)據(jù)處理和分析工具(data processing&analysis for brain imaging，DPABI）V4.3 在Matlab R2014b（Mathworks，Natick，MA，USA）平臺上對rs-fMRI 數(shù)據(jù)進行預處理：①將功能像配準到T1結構像上；②分割三維T1WI 數(shù)據(jù)，將數(shù)據(jù)標準化至蒙特利爾空間（Montreal neurological institute，MNI）；③重采樣為3 mm 各向同性的體素，用6 mm 半高全寬（full width at half maximum，F(xiàn)WHM）進行高斯平滑；④進行去線性漂移和干擾噪聲回歸（包括白質信號、腦脊液信號和基于Friston-24 參數(shù)模型的頭動參數(shù)）；⑤最后以頻段0.01～0.1 Hz 濾波除去信號干擾，將未進行全腦平均信號回歸的數(shù)據(jù)用于功能連接的組間比較。分別選取雙側殼核（MNI坐標：±24，12，0）和雙側伏隔核（MNI 坐標：±12，9，-9）為興趣區(qū)[9]。提取每個球形興趣區(qū)（直徑為6 mm）的平均時間序列信號，依次計算每個興趣區(qū)與全腦其他體素的Pearson 相關系數(shù)為功能連接值，將獲得的全腦功能連接值進行Fisher-z 轉換以符合正態(tài)分布。采用兩樣本t 檢驗比較2 組間功能連接的差異[以年齡、頭動參數(shù)和受教育程度作為協(xié)變量，體素水平P＜0.001，高斯隨機場（Gaussian random field，GRF）理論校正，簇水平P＜0.05]。最后，提取病人組差異腦區(qū)的功能連接系數(shù)，與4 種臨床功能評估結果進行偏相關分析（Bonferroni 校正，P＜0.012 5），以年齡及受教育程度作為協(xié)變量。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。Kolmogorov-Smirnov 法檢驗計量資料是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，2 組間比較采獨立樣本t 檢驗。計數(shù)資料以例表示，2 組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組間一般資料及臨床功能評分比較 病人組平均年齡及受教育年限均低于健康對照組（均P＜0.05）。病人組WMS-ⅢSST 及BVMT-R 評分均低于健康對照組，而TMT 耗時長于健康對照組（均P＜0.05），詳見表1。

表1 2 組一般資料及臨床功能評估結果比較

2.2 2組間殼核、伏隔核功能連接模式比較 與健康對照組相比，病人組右側殼核與左側舌回、右側伏隔核與下丘腦/右側海馬旁回、左側伏隔核與下丘腦的功能連接均減弱（體素水平P＜0.001，GRF 校正，簇水平P＜0.05），詳見表2，圖1-3。病人組左側殼核功能連接較健康對照組差異無統(tǒng)計學意義（表2 和圖2、3）。

圖1 首發(fā)未用藥SCH 病人組與健康對照組右側殼核功能連接比較。以右側殼核為興趣區(qū)，病人組右側殼核與左側舌回功能連接減弱（體素水平P＜0.001，GRF 校正，簇水平P＜0.05）。LH 表示左腦，RH 表示右腦，彩色帶表示T 值。

圖2 首發(fā)未用藥SCH 病人組和健康對照組右側伏隔核功能連接比較。以右側伏隔核為興趣區(qū)，病人組右側伏隔核與下丘腦/右側海馬旁回功能連接減弱(體素水平P＜0.001，GRF校正，簇水平P＜0.05）。LH 表示左腦，RH 表示右腦，彩色帶表示T 值。

表2 首發(fā)未用藥SCH 病人與健康對照組間殼核、伏隔核功能連接的差異腦區(qū)參數(shù)對照

2.3 病人組功能連接差異腦區(qū)與臨床功能評估結果間的相關性分析 病人組右側伏隔核和下丘腦/右側海馬旁回的功能連接系數(shù)與WMS-ⅢSST 評分呈正相關（r＝0.533，P=0.009）。其他差異腦區(qū)與病人組臨床功能評估間相關性分析，經校正后差異無統(tǒng)計學意義（r=-0.033～0.273，P=0.045～0.935）。

3 討論

SCH 病人的紋狀體受損可導致多巴胺調節(jié)異常，從而引起相應臨床癥狀。紋狀體是皮質基底神經節(jié)環(huán)路的重要組成部分，接受來自大腦皮質的投射，與感覺運動、情感處理和認知等相關腦區(qū)形成復雜的神經網(wǎng)絡一起參與大腦信息的處理整合。本研究將紋狀體的殼核和伏隔核作為興趣區(qū)進行了腦功能連接分析，發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)首發(fā)未用藥SCH 病人的右側殼核、雙側伏隔核功能失連接，且右側伏隔核-下丘腦/右側海馬旁回功能連接和記憶測試評分相關。

3.1 SCH 病人存在工作記憶下降相關的伏隔核失連接 本研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，SCH 病人組右側伏隔核與下丘腦/右側海馬旁回功能連接降低，左側伏隔核與下丘腦功能連接降低。下丘腦及海馬旁回對SCH 病人的認知功能調控發(fā)揮著重要作用。下丘腦作為一個多功能核團，可接受多種神經傳導沖動、調節(jié)垂體前葉功能并參與合成神經垂體激素，在神經內分泌中參與3 個與認知密切相關的軸，分別為下丘腦-垂體-腎上腺軸、下丘腦-垂體-甲狀腺軸、下丘腦-垂體-性腺軸[10]。有研究[11]表明SCH 病人皮質醇水平較健康對照組明顯升高。Anacker 等[12]研究發(fā)現(xiàn)高濃度或低濃度的皮質醇會影響人類海馬神經元的增殖和分化，從而抑制或促進星形膠質細胞生成，參與維持內環(huán)境穩(wěn)態(tài)，對神經認知功能的建立有著非常重要的作用[13]。海馬旁回是海馬發(fā)揮功能的重要結構。有文獻[14-15]報道，海馬旁回對視覺編碼記憶任務的反應與紋狀體多巴胺水平密切相關，而SCH 病人紋狀體多巴胺合成能力下降，因此SCH 病人在視覺記憶的過程中海馬旁回可呈現(xiàn)低激活狀態(tài)。本研究不僅發(fā)現(xiàn)伏隔核與下丘腦、海馬旁回功能連接較健康對照組降低，而且這種功能失連接改變與SCH 病人的工作記憶能力下降有關。進一步說明SCH 病人的伏隔核-下丘腦/海馬旁回通路在工作記憶編碼中起到重要作用，這一結果與SCH 病人發(fā)病機制中的神經內分泌軸紊亂密切相關。

圖3 首發(fā)未用藥SCH 病人組和健康對照組左側伏隔核功能連接比較。病人組左側伏隔核與下丘腦功能連接減弱（體素水平P＜0.001，GRF 校正，簇水平P＜0.05）。LH 表示左腦，RH 表示右腦，彩色帶表示T 值。

3.2 SCH 病人存在殼核功能連接下降 本研究還發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，SCH 病人組右側殼核與左側舌回功能連接降低，而左側殼核功能連接與健康對照組差異無統(tǒng)計學意義。舌回作為視覺網(wǎng)絡的一部分，主要參與視覺處理、邏輯分析和視覺記憶的加工[16-17]。SCH 病人視幻覺的終生發(fā)病率為23%～31%[18]。van de Ven 等[19]研究也表明SCH 病人整個視覺網(wǎng)絡功能連接的強度減弱，包括早期視覺處理區(qū)域和高階視覺處理區(qū)域，與視物感知受損相關，是SCH 病人發(fā)病的潛在機制。舌回灰質體積減小或許是導致SCH 病人上述視覺功能異常的關鍵所在[20]。右側殼核與對側舌回連接下降，可能與病人接收視覺相關信息減少有關。雖然本研究中未發(fā)現(xiàn)這一通路和認知功能測試得分相關，但SCH 病人TMT 耗時長于健康對照組。TMT 需要視覺參與，而SCH 病人視覺功能相關的殼核-舌回通路功能連接下降或許是TMT 耗時長的原因。這需要將來更進一步的研究來證實。

3.3 局限性 本研究尚存在以下不足：①納入樣本量不夠大，后續(xù)需擴大樣本量進行深入比較；②2 組年齡存在差異，將來的研究中可選擇年齡完全匹配的健康對照組進行對照觀察；③SCH 病人的受教育程度較健康對照組低，后續(xù)可以納入受教育程度相匹配的健康對照組進一步分析；④SCH 病人在不同的疾病時期，功能改變可能是不同的，本研究的結果不一定適用于SCH 病人的其他時期，對其他時期的SCH 病人殼核、伏隔核功能連接狀態(tài)尚需進一步的研究。