張 瑤 彭 軍

武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院，湖北 武漢 430064

卒中是導(dǎo)致全世界第二大病死率和殘疾率的疾病，而急性缺血性腦卒中占所有卒中的比例就高達(dá)85%［1］，歐美國(guó)家發(fā)病時(shí)間不明的卒中患者占急性缺血性腦卒中患者的14%～27%［2］。對(duì)于急性缺血性腦卒中（acute ischaemic stroke，AIS）患者，國(guó)內(nèi)外治療主要是通過(guò)及時(shí)再灌注以恢復(fù)腦血流量，挽救缺血的組織，降低殘疾率。其中靜脈溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）對(duì)發(fā)病4.5 h 內(nèi)的急性腦梗死患者的有效性和安全性已得到充分證實(shí)［3］。在急性顱內(nèi)動(dòng)脈大血管閉塞（large artery occlusion，LVO）患者中，血管內(nèi)治療（endovascular therapy，EVT）加IVT 可顯著降低殘疾率［4］。但現(xiàn)實(shí)情況只有25%的患者在發(fā)病后4.5 h 內(nèi)到達(dá)急診室，且只有3%～9%的卒中患者實(shí)際接受靜脈注射重組組織纖維蛋白溶酶原激活物（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）治療［5］。因此大多數(shù)患者錯(cuò)失接受rt-PA 靜脈溶栓治療的時(shí)機(jī)。2021 年，國(guó)家衛(wèi)建委腦防委辦公室聯(lián)合北京協(xié)和醫(yī)院朱亦誠(chéng)教授團(tuán)隊(duì)關(guān)于急性缺血性腦卒中靜脈溶栓和血管內(nèi)治療現(xiàn)狀進(jìn)行了深入分析，結(jié)果顯示2019—2020 年AIS 靜脈溶栓率為5.64%，血管內(nèi)治療率為1.45%［6］。因此，對(duì)于醒后卒中、起病時(shí)間不明確或超過(guò)常規(guī)治療時(shí)間窗的患者，基于CT灌注成像（computed tomographic perfusion，CTP）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）對(duì)于分別選擇合適的EVT和IVT候選者至關(guān)重要［7-11］。

1 發(fā)病時(shí)間不明的卒中

1.1 UOS 的概念發(fā)病時(shí)間不明的卒中（unknownonset stroke，UOS）包括在睡眠前無(wú)異常而伴有神經(jīng)功能缺陷的醒后卒中（wake-up stroke， WUS）［12］以及白天無(wú)目擊的卒中（daytime-unwitnessed stroke，DUS），即在白天清醒狀態(tài)下發(fā)生的卒中，但因其他原因（如患者失語(yǔ)、意識(shí)喪失或無(wú)人陪伴）而無(wú)法明確發(fā)病時(shí)間的卒中［13］。其中，醒后卒中患者占所有缺血性卒中的1/5［12］。關(guān)于WUS 和DUS 之間的差異目前尚不清楚，有研究表明DUS 患者入院時(shí)更常出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損，但相同的是，所有UOS患者應(yīng)首先通過(guò)多模式CT或MRI進(jìn)行評(píng)估，以獲得接受再灌注治療的機(jī)會(huì)［14］。

1.2. UOS的病理生理學(xué)特點(diǎn)目前，已知卒中的危險(xiǎn)因素包括年齡、性別、種族、遺傳因素、高血壓、糖代謝異常、心源性因素、吸煙、血脂代謝異常、肥胖等。其中，除年齡、性別、種族、遺傳因素屬于不可改變危險(xiǎn)因素外，其余都是可改變因素。

研究顯示缺血性卒中可能具有晝夜節(jié)律性。相關(guān)研究表明，卒中的發(fā)病時(shí)間在一天時(shí)間中不是均勻分布的，早晨發(fā)生卒中的頻率最高，在睡眠時(shí)出現(xiàn)的頻率較低［15-18］。1989 年的一項(xiàng)研究顯示，卒中的發(fā)病與一天中的時(shí)間有關(guān)，其中，44%的患者在08：00～10：00 醒來(lái)時(shí)出現(xiàn)腦卒中癥狀；在清醒狀態(tài)下發(fā)生的卒中，在10：00～12：00 比例最高［17］。2017年，THOMALLA等［12］研究表明，WUS在06：00～09：00發(fā)生率最高，其中07：00～08：00 最高，表明WUS 發(fā)病時(shí)間往往接近覺(jué)醒時(shí)間。另外，這種發(fā)病時(shí)間有晝夜節(jié)律的變化在所有臨床卒中亞型均存在。因此，早晨發(fā)生缺血性卒中的高風(fēng)險(xiǎn)似乎與臨床卒中亞型和危險(xiǎn)因素的存在無(wú)關(guān)［18］，提示一些潛在的可能發(fā)生機(jī)制。醒后卒中的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能是多因素聯(lián)合作用所致，相關(guān)研究表明，醒后卒中主要與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OASHS）、卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）、心房顫動(dòng)、交感神經(jīng)興奮、晨起血壓高等因素有關(guān)［18］。由于OASHS 直接影響腦灌注，已被證明是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者缺血性卒中的概率是正常人的2～4 倍，并會(huì)增加缺血性卒中的病死率［15］。

2 靜脈溶栓時(shí)間窗：4.5～9 h的飛躍

1995 年美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病與卒中研究院（National Institute of Neurological Disease and Stroke，NINDS） 試驗(yàn)結(jié)果顯示，在3 h 內(nèi)靜脈注射阿替普酶治療急性缺血性卒中有效?；贜INDS 研究，1996年美國(guó)美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)了阿替普酶用于急性缺血性卒中的治療。而后經(jīng)過(guò)13 a 的時(shí)間，直到2008 年，歐洲急性卒中合作研究-3（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS-3）研究將靜脈溶栓時(shí)間窗延長(zhǎng)到4.5 h，受到各國(guó)指南推薦并延續(xù)至今。然而，由于阿替普酶給藥時(shí)間窗限制及禁忌證，使用靜脈溶栓的國(guó)際指南和批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)排除了癥狀出現(xiàn)時(shí)間未知的卒中患者［19-20］。測(cè)試安全有效的溶栓治療窗口的極限，一直是一個(gè)反復(fù)出現(xiàn)的挑戰(zhàn)。

2009 年THOMALLA 等［21］對(duì)已知發(fā)病時(shí)間在6 h 內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）及彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）檢查，發(fā)現(xiàn)DWI 及FLAIR 出現(xiàn)高信號(hào)的時(shí)間并不一致，在前2 h ，只有DWI 出現(xiàn)高信號(hào)，但3 h 后，兩者均會(huì)顯示高信號(hào)。該結(jié)果發(fā)現(xiàn)了DWI-FLAIR 不匹配的預(yù)測(cè)價(jià)值，提示利用DWI-FLAIR 不匹配可以識(shí)別極有可能在3 h 時(shí)間窗內(nèi)的患者。一項(xiàng)多中心研究回顧性分析了543名癥狀發(fā)作12 h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者，結(jié)果顯示DWI-FLAIR 序列錯(cuò)配識(shí)別癥狀發(fā)作4.5 h 內(nèi)的患者，敏感性為62%（95% CI 57～67），特異性為78%（95% CI 72～84），陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為83%（95% CI 79～88），陰性預(yù)測(cè)值為54%（95% CI 48～60）［22］。NAGAI 等［23］對(duì)816 例急性缺血性卒中患者均行DWI 和FLAIR 檢查，其中包括163例（20%）醒后卒中患者，發(fā)現(xiàn)基于FLAIR檢查陰性，約30%的醒后卒中患者可能是rt-PA 治療的候選者。

2018年，兩項(xiàng)具有較大影響力的研究結(jié)果發(fā)表，這兩項(xiàng)研究均在DWI-FLAIR 錯(cuò)配指導(dǎo)下對(duì)發(fā)病時(shí)間不明的患者進(jìn)行的靜脈溶栓治療。SCHWAMM等［24］研究提示，基于DWI-FLAIR 序列錯(cuò)配篩選發(fā)病時(shí)間不明的卒中患者進(jìn)行靜脈溶栓治療，有效改善90 d臨床預(yù)后，且安全性良好。MRI指導(dǎo)醒后卒中溶栓有效性和安全性（Efficacy and Safety of MRI-Based Throm?bolysis in Wake-Up Stroke，WAKE-UP）研究［7］是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，用DWI-FLAIR錯(cuò)配法評(píng)估合適患者，最后共納入503例未知發(fā)病時(shí)間的卒中患者，其中rt-PA 組254 例，安慰劑組249例。結(jié)果顯示rt-PA 組良好預(yù)后率（90 d mRS 0～1分）53.3%，安慰劑組為41.8%；從安全性的指標(biāo)來(lái)看，這部分患者的靜脈溶栓也是獲益與風(fēng)險(xiǎn)并存，90 d病死率rt-PA 組（4.1%）較安慰劑組（1.2%）增加（P=0.07），90 d 時(shí)腦實(shí)質(zhì)出血（PH-2 型）的發(fā)生率rt-PA組（4.0%）較安慰劑組（0.4%）顯著增加（P =0.03）。這兩項(xiàng)研究均提示，利用DWI-FLAIR 不匹配篩選醒后卒中或不明發(fā)病時(shí)間的卒中患者進(jìn)行溶栓治療，可以改善90 d 的預(yù)后，同時(shí)也說(shuō)明靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化增多。

2019 年，一項(xiàng)延長(zhǎng)緊急神經(jīng)功能缺陷的溶栓時(shí)間試驗(yàn)（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficites，EXTEND）結(jié)果發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，將靜脈溶栓時(shí)間窗從4.5 h 擴(kuò)展到9 h［8］。該研究通過(guò)CT 或MR 灌注成像核心/灌注失配篩選，將225例癥狀發(fā)作時(shí)間4.5～9.0 h 或醒后卒中（距睡眠時(shí)間中點(diǎn)9.0 h 以內(nèi)）患者隨機(jī)分配到rt-PA 組（113 例）和安慰劑組（112 例），結(jié)果顯示，rt-PA 組良好預(yù)后率（90 d mRS 評(píng)分0～1 分）為35.4%，安慰劑組為29.5%；從安全性的指標(biāo)來(lái)看，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但rt-PA 組癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）較安慰劑組有增加趨勢(shì)（P=0.05）。雖然該實(shí)驗(yàn)由于2018年WAKE-UP研究的發(fā)表而提前終止，但該研究與多模式影像學(xué)結(jié)合的方式給超時(shí)間窗或者醒后卒中的患者靜脈溶栓治療增加了新的證據(jù)。

CAMPBELL 等［9］進(jìn)行的薈萃分析進(jìn)一步證實(shí)癥狀發(fā)作時(shí)間4.5～9.0 h 或醒后卒中患者能夠從靜脈溶栓治療中獲益。該薈萃分析納入EXTEND、ECASS4-EXTEND 以及超聲影像學(xué)溶栓治療評(píng)價(jià)試驗(yàn)（Echoplaner Imaging Thrombolytic Evaluation Trial，EPITHET）三大研究結(jié)果，共414 例患者，其中rt-PA組213例，安慰劑組201例。結(jié)果顯示，rt-PA 組良好預(yù)后率（90 d mRS 評(píng)分0～1分）為36%，安慰劑組為29%，rt-PA 組良好預(yù)后率比例顯著高于安慰劑組（P=0.011）；在安全性方面，癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)rt-PA 組10 例（5%）較安慰劑組1 例（<1%）高（P=0.031），死亡風(fēng)險(xiǎn)rt-PA 組29例（14%）與安慰劑組18例（9%）無(wú)顯著性差異（P=0.66）。盡管阿替普酶治療后癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率較高，但這種增加并沒(méi)有否定溶栓治療的總體凈效益。這一結(jié)果證明，對(duì)于癥狀發(fā)作時(shí)間4.5～9.0 h 或醒后卒中患者，通過(guò)CTP 選擇適當(dāng)?shù)幕颊咝徐o脈溶栓能夠改善預(yù)后。另外一篇系統(tǒng)分析也表明，在發(fā)病時(shí)間不明、DWI-FLAIR 或灌注不匹配的急性腦梗死患者中，靜脈注射阿替普酶90 d后的功能結(jié)果優(yōu)于安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)治療［25］。

2019年《美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)卒中學(xué)會(huì)（American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA）指南：急性缺血性卒中的早期管理》（更新版）［26］指出：距最終正常時(shí)間>4.5 h 的醒后卒中患者，進(jìn)行DWI/FLAIR 檢查有助于篩選能夠從4.5 h 溶栓時(shí)間窗獲益的患者（推薦等級(jí)Ⅱa，證據(jù)水平B-R）。2021 版《歐洲卒中組織（European Stroke Organisation，ESO）急性缺血性卒中靜脈溶栓指南》建議：對(duì)于醒后卒中患者，如果距最后被見(jiàn)到正常的時(shí)間大于4.5 h 以上，DWI-FLAIR 不匹配，并且不適合或未計(jì)劃?rùn)C(jī)械取栓，建議用rt-PA 靜脈溶栓治療（強(qiáng)推薦，高質(zhì)量證據(jù)）。對(duì)于醒后卒中患者，若從睡眠中點(diǎn)開(kāi)始的9.0 h 內(nèi)CT 或MRI 核心/灌注不匹配，且不適合或未計(jì)劃?rùn)C(jī)械取栓，建議用rt-PA靜脈溶栓治療（強(qiáng)推薦，中質(zhì)量證據(jù)）［27］?！吨袊?guó)腦卒中防治指導(dǎo)規(guī)范（2021年版）》指出：對(duì)發(fā)病時(shí)間不明或超過(guò)靜脈溶栓時(shí)間窗的急性缺血性腦卒中患者，如果符合血管內(nèi)取栓治療適應(yīng)證，應(yīng)盡快啟動(dòng)血管內(nèi)取栓治療；如果不能實(shí)施血管內(nèi)取栓治療，可結(jié)合多模影像學(xué)評(píng)估決定是否進(jìn)行靜脈溶栓治療。

3 缺血半暗帶

以上研究均在影像學(xué)指導(dǎo)下篩選出存在缺血半暗帶的患者。所謂的缺血半暗帶，目前認(rèn)為是梗死核心周圍的區(qū)域，其介于正常腦組織與核心梗死區(qū)之間，被認(rèn)為是電活動(dòng)停止，而膜結(jié)構(gòu)完整的區(qū)域。該區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞由于血流量減少，蛋白質(zhì)合成受到抑制并發(fā)生變性而無(wú)法完成正常的生理功能，但尚未死亡，這主要與細(xì)胞因子、自由基、變性蛋白、pH等進(jìn)行誘導(dǎo)缺血缺氧的級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)［28-29］。從20世紀(jì)70 年代開(kāi)始，動(dòng)物研究為了解缺血后腦組織生理變化的方面發(fā)揮了重要作用。1977 年，ASTRUP等［30］夾閉狒狒大腦中動(dòng)脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）為模型，評(píng)估腦組織電活動(dòng)與不同腦血流量（cerebral blood flow，CBF）減少閾值的關(guān)系，將腦血流量減少與神經(jīng)組織功能變化分為三個(gè)等級(jí)：（1）當(dāng)CBF 減少低于20 mL/100（g·min），腦電功能受到影響；（2）低于15 mL/100（g·min），電活動(dòng)無(wú)法誘發(fā)；（3）進(jìn)一步減少至5 mL/100（g·min）以下，細(xì)胞外K+的釋放將發(fā)生細(xì)胞死亡。同時(shí)，研究者也表明神經(jīng)元可在6～20 mL/100（g·min）狀態(tài)下存活一段時(shí)間，增加CBF 可以恢復(fù)誘發(fā)電位并使細(xì)胞外K+正常化。對(duì)于這種可挽救組織（隨后稱為半影）的存在，ASTRUP等［31］在1981年給出缺血半暗帶的第一個(gè)定義，作者認(rèn)為腦血流量未減少到致死閾值以下的區(qū)域，處于電衰竭但仍保持離子穩(wěn)態(tài)和跨膜電位穩(wěn)定的狀態(tài)，提示半影是缺血性組織，及時(shí)恢復(fù)灌注可能是可逆的，表明挽救該組織是急性缺血性卒中治療的關(guān)鍵。此外，半暗帶組織學(xué)變化的閾值取決于血流減少的程度和持續(xù)時(shí)間［32］。相關(guān)研究表明，這些閾值可能會(huì)隨著時(shí)間而變化，如ATP消耗閾值從30 min 后的0.13 mL/（g·min）增加到血管閉塞2 h后的0.19 mL/（g·min），并在6 h 和12 h 后分別進(jìn)一步增加到0.23 mL/（g·min）和0.32 mL/（g·min）［33］，梗死的核心區(qū)域逐漸擴(kuò)展到梗死周圍半影區(qū)，這解釋了組織隨缺血時(shí)間延長(zhǎng)而發(fā)生不可逆的損傷，因此成功治療的可能性取決于時(shí)間。HEISS 等［34］使用高分辨正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描儀（positron Emission computed tomography，PET），反復(fù)測(cè)定6只貓?jiān)谟谰眯訫CAO前和閉塞后24 h內(nèi)的CBF、腦血容量（cerebral blood volume，CBV）、腦氧代謝率（cerebral metabolic rate for oxygen，CMR02）、氧攝取分?jǐn)?shù)（oxygen extraction fraction，OEF）、腦葡萄糖代謝率（cerebral metabolic rate for glucose ，CMRG1c），最初顯示缺血核心CBF 減少和OEF 增加，外圍CBF、CMRGlc、CMRO2和OEF 減少，隨著時(shí)間延長(zhǎng)梗死范圍從核心擴(kuò)展到半影區(qū)。恢復(fù)血流將扭轉(zhuǎn)（即使不是立即）MCAO后代謝的進(jìn)行性紊亂，并顯著限制最終的鞏固梗死體積［35］。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)缺血半影的存在，一種組織注定會(huì)隨著時(shí)間的推移而死亡，但并沒(méi)有在血管閉塞后的最初幾個(gè)小時(shí)內(nèi)立即死亡。這些進(jìn)展對(duì)于確定合理治療急性缺血性腦卒中的目標(biāo)至關(guān)重要。

4 組織窗：成像模式

借助不同的影像學(xué)成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)的存在可挽救的腦組織分區(qū)，即組織窗。組織錯(cuò)配是灌注缺損和局部缺血梗死核心之間的體積差（即不匹配），是存在可能從溶栓治療中獲益的腦組織體積的替代標(biāo)記。目前常用影像學(xué)“不匹配”和臨床癥狀與影像學(xué)“不匹配”來(lái)計(jì)算缺血半暗帶與梗死核心體積的比值。PET 是評(píng)估缺血半暗帶的金標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)技術(shù)。最初的PET研究為常規(guī)急性缺血性卒中成像和治療的進(jìn)展奠定了平臺(tái)，然而，PET 因執(zhí)行的復(fù)雜性、空間分辨率相對(duì)較差、成本較高、成像時(shí)間較長(zhǎng)等缺點(diǎn)，目前很少在臨床上使用。在臨床實(shí)踐中，CT 或MRI因普及率高，簡(jiǎn)單易行，目前能夠滿足快速評(píng)估缺血半暗帶的需求。同時(shí)，人工智能的發(fā)展，也推動(dòng)了這個(gè)領(lǐng)域的進(jìn)步。

4.1 CT 模式多模式CT 包括CT 平掃、CTP 和CT血管成像（CT angiography，CTA）。對(duì)于缺血性腦卒中 患 者，非 增 強(qiáng) CT（non-enhanced computed tomography，NECT）和CTA對(duì)于快速評(píng)估早期缺血性改變和早期發(fā)現(xiàn)大血管閉塞是必不可少的，而CTP不一定被推薦［36］。NECT 可能顯示早期缺血跡象，但也可能是正常的，盡管已經(jīng)存在缺血損傷，且沒(méi)有提供梗死核心的相應(yīng)測(cè)量。CTP可評(píng)估灌注和半暗帶的缺血核心體積［36］。其中最嚴(yán)重的灌注病變被認(rèn)為與梗死核心相匹配。當(dāng)團(tuán)注對(duì)比劑后采集描述團(tuán)注通過(guò)組織的序列圖像時(shí)，進(jìn)行灌注成像。

梗死核心是CBF 降低、平均通過(guò)時(shí)間（mean transit time，MTT）延長(zhǎng)和CBV 減少的組織。相比之下，缺血半暗帶顯示MTT 增加，CBF 可減少，但CBV正常。將這些成像概念轉(zhuǎn)化為直接臨床應(yīng)用受到閾值變化的挑戰(zhàn)。各大研究和臨床實(shí)踐中，CT灌注成像不匹配常定義為灌注不足（達(dá)峰時(shí)間＞6 s）和梗死核心（梗死核心常指CBF<30%的正常腦血流）之間不匹配［10-11，37］。目前，常常以灌注圖像顯示的CBF/CBV 錯(cuò)配模式來(lái)評(píng)估缺血半暗帶。一些臨床試驗(yàn)已經(jīng)使用灌注核心不匹配在延長(zhǎng)或未知的時(shí)間窗內(nèi)指導(dǎo)靜脈注射阿替普酶治療。如2019年國(guó)際卒中大會(huì)（Internationgal Stroke Conference，ISC）上 公 布 的EXTEND試驗(yàn)［8］，該研究顯示70%的rt-PA 組患者和72%的安慰劑組患者存在LVO，這可能適合EVT。不過(guò)該研究中的患者均未接受EVT。 相關(guān)DAWN（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake-Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo）試 驗(yàn)［10］和DEFUSE-3（Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke）試驗(yàn)［11］亦表明，這些患者可能是EVT 的候選者。2018 年發(fā)表的卒中指南指出，對(duì)于符合DEFUSE-3 和DAWN 試驗(yàn)中概述的資格標(biāo)準(zhǔn)的前循環(huán)大血管閉塞患者，血管內(nèi)治療可分別延長(zhǎng)至16 h和24 h［38］。醒后卒中患者可能會(huì)從這個(gè)延長(zhǎng)的治療窗口中受益。CAMPBELL等［10］研究人員將EXTEND、ECASS4-EXTEND 以及EPITHET三大研究結(jié)果進(jìn)行的薈萃分析也強(qiáng)調(diào)了灌注成像在醒后卒中患者中的價(jià)值。

4.2 MRI 模式常包括灌注加權(quán)成像（perfusion-weighted imaging，PWI）/ DWI“不匹配”和FLAIR/DWI“不匹配”等方法。PWI 主要用來(lái)反映腦微循環(huán)的灌注狀態(tài)［39］。DWI對(duì)水分子彌散運(yùn)動(dòng)敏感度高，在急性腦缺血早期，細(xì)胞Na+-K+泵功能障礙導(dǎo)致細(xì)胞毒性水腫，從而在DWI 上表現(xiàn)異常高信號(hào)。兩者聯(lián)用既可以反映灌注情況，又能反映缺血區(qū)域。MRI 上常以達(dá)峰時(shí)間>6 s或rMTT>145%作為梗死核心，這種定量評(píng)價(jià)缺血半暗帶的方法與CTP 類似。DWI-FLAIR 不匹配的模式，即DWI 上可見(jiàn)的缺血性病變（DWI 陽(yáng)性），而FLAIR 上相應(yīng)區(qū)域沒(méi)有清晰可見(jiàn)的實(shí)質(zhì)性高信號(hào)（FLAIR 陰性），這是因?yàn)镈WI 對(duì)細(xì)胞源性水腫敏感，而FLAIR 對(duì)血管源性水腫敏感［40］。缺血性腦卒中發(fā)生的幾分鐘內(nèi)便可檢測(cè)到病變區(qū)域的表觀擴(kuò)散系數(shù)降低，即DWI 信號(hào)增強(qiáng)，隨著卒中的發(fā)展，血管源性水腫在1～4 h 內(nèi)發(fā)生，隨后可觀察到FLAIR 信號(hào)增強(qiáng)［40］。WAKE-UP 研究［7］就利用DWI-FLAIR 錯(cuò)配法評(píng)估合適患者行靜脈溶栓治療。

相比之下，MRI 比CT 更敏感，能在數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)現(xiàn)局部缺血，也能發(fā)現(xiàn)較小的病灶，特別是＜4 mm的病灶。對(duì)于在距離最后正常時(shí)間12 h 內(nèi)的卒中，也優(yōu)于CT。因此，DWI 仍然是早期發(fā)現(xiàn)梗死核心的首選方式［41］。但DWI 對(duì)腦出血特異性較差［42］，因此，需在CT 平掃 和CTA 檢查顯示無(wú)腦內(nèi)出血和大腦中動(dòng)脈近端閉塞后，用DWI 評(píng)估病人以確定梗死核心的大小。血管內(nèi)治療的目標(biāo)是近端動(dòng)脈閉塞和＜70 mL 的梗死核心［43］。如果梗死核心較大，有70～100 mL，通常不會(huì)使用血管內(nèi)治療，因?yàn)轭A(yù)后不良。此外，當(dāng)測(cè)量梗死核心＞100 mL 時(shí)，再灌注治療出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)增加［43］。核心梗死體積是靜脈溶栓橋接動(dòng)脈取栓后良好預(yù)后的獨(dú)立影響因素［44］。另外，相關(guān)研究表明，對(duì)于延長(zhǎng)或未知時(shí)間窗的缺血性腦卒中患者，多模式CT 引導(dǎo)IV 溶栓與MRI 相比，從入院到靜脈溶栓開(kāi)始的時(shí)間縮短［45］。然而，在基線特征平衡的隨機(jī)試驗(yàn)中，與MRI 相比，尚無(wú)研究表明使用多模式CT 在入院到靜脈溶栓開(kāi)始時(shí)間上的增加會(huì)改善結(jié)果。

4.3 人工智能輔助評(píng)估缺血半暗帶近年來(lái)人工智能的發(fā)展，已推動(dòng)了如化學(xué)、基因?qū)W、工程學(xué)、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的進(jìn)步，嘗試將人工智能用于神經(jīng)疾病的預(yù)測(cè)，亦是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。目前，人工智能輔助分析軟件包括RAPID、MIstar和F-Stroke 等。RAPID 軟件是一款全自動(dòng)處理軟件，CTP 檢查完成后，可以根據(jù)大血管、腦實(shí)質(zhì)和腦脊液的時(shí)間-強(qiáng)度曲線進(jìn)行分割和標(biāo)記，快速評(píng)估梗死核心區(qū)體積及腦側(cè)支循環(huán)狀態(tài)，有效指導(dǎo)臨床醫(yī)生進(jìn)行臨床工作［46-48］。EXTEND-IA、DAWN 和DEFUSE-3 等隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均應(yīng)用RAPID軟件進(jìn)行圖像及數(shù)據(jù)的處理。馬瀟越［49］研究表明，利用人工智能深度學(xué)習(xí)模型（3D U-Net 架構(gòu)），能夠全自動(dòng)分割DWI 上的急性缺血性核心體積，檢出率高達(dá)92.8%；在準(zhǔn)確性方面，與手動(dòng)分割的缺血核心體積高度一致，質(zhì)量甚至更優(yōu)于手動(dòng)分割，并可預(yù)測(cè)缺血性腦卒中的功能預(yù)后。有研究探討三種軟件包（F-Stroke、ISP、RAPID 測(cè)量基線缺血核心體積（ischemic core volume，ICV）和半暗帶體積（pen?umbra volume，PV）的一致性，以及三種軟件對(duì)血管內(nèi)治療患者不良臨床結(jié)果的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示，F(xiàn)-STROKE 軟件與RAPID 廣泛使用的測(cè)量ICV 和PV 的分析工具具有很好的一致性。與ISP 相比，F(xiàn)-STROKE 和RAPID 測(cè)量的缺血核心體積是EVT 后不利臨床結(jié)果的更強(qiáng)預(yù)測(cè)因子［50］。2021發(fā)表的專家共識(shí)指出：人工智能輔助分析軟件快速、全自動(dòng)和定量評(píng)估梗死核心和缺血半暗帶體積，相比傳統(tǒng)的CBF/CBV 和CBF/DWI“不匹配”的判斷模式，彌補(bǔ)了主觀判斷的缺陷，并給予軟件“Ⅱ級(jí)推薦，B 級(jí)證據(jù)”的推薦意見(jiàn)［51］。利用人工智能輔助分析軟件，幫助臨床醫(yī)生早期預(yù)測(cè)大血管閉塞、評(píng)估梗死核心、缺血半暗帶的體積、腦梗死靜脈溶栓后的出血轉(zhuǎn)化及腦梗死患者功能預(yù)后等，從而選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?，具有廣泛的應(yīng)用前景。

5 治療和預(yù)防卒中的新興藥物

5.1 替奈普酶（tenecteplase，TNK）替奈普酶是第三代溶栓藥物，在幾個(gè)藥理學(xué)方面優(yōu)于rt-PA：更高的纖維蛋白特異性，增加纖溶酶原激活物抑制劑1 型（plasminogen activator inhibitor type 1，PAI1）活性的抗性，半衰期更長(zhǎng)，允許單次靜脈推注，不需要輸液泵［52］。挪威Tenecteplase 卒中試驗(yàn)［53］是一項(xiàng)臨床三期、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、終點(diǎn)盲的優(yōu)勢(shì)性試驗(yàn)，該試驗(yàn)最終共納入1 100 名癥狀出現(xiàn)后4.5 h 內(nèi)或醒后卒中4.5 h 入院的患者（栓溶治療或在血管內(nèi)治療前進(jìn)行橋接治療），結(jié)果顯示TNK（0.4 mg/kg）與標(biāo)準(zhǔn)劑量（0.9 mg/kg）阿替普酶的療效和安全性相似，但試驗(yàn)主要包括輕度卒中患者，需要進(jìn)一步的試驗(yàn)來(lái)確定嚴(yán)重卒中的患者安全性和有效性，以及替奈普酶是否劣于阿替普酶。同時(shí)，5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示，與阿替普酶相比，TNK 在功能預(yù)后和安全性方面非劣效［54］。最新的美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)急性缺血性卒中患者早期管理指南建議：“替奈普酶可作為大血管閉塞（0.25 mg/kg）或小血管非大血管閉塞（0.25 mg/kg）的替代方案，Ⅱb 級(jí)建議”［36］。2021版的ECO 指南［27］建議：對(duì)于發(fā)病時(shí)間<4.5 h 伴大血管閉塞且符取栓條件的患者，在取栓前考慮靜脈溶栓，建議使用0.25 mg/kg 的替奈普酶，而不是使用0.9 mg/kg 的阿替普酶（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。另外，TEMPO-2（NCT02398656）、TWIST（NCT03181360）、TIMELESS（NCT03785678）也正在測(cè)試TNK 在延長(zhǎng)的時(shí)間窗內(nèi)用于有清醒癥狀的患者，或在癥狀發(fā)作4.5 h以上出現(xiàn)顱內(nèi)血管閉塞、有輕微卒中癥狀和（或）灌注成像中可挽救的半暗帶的患者。相信這些試驗(yàn)未來(lái)會(huì)有新的突破。

5.2 其他基礎(chǔ)治療相關(guān)藥物已知的腦血管危險(xiǎn)因素有高齡、高血糖、高血壓、高血脂等，這些危險(xiǎn)因素可破壞側(cè)支循環(huán)，加速缺血腦組織死亡［51］。因此，抗血小板聚集、降脂穩(wěn)定斑塊、降壓、降糖、神經(jīng)保護(hù)干預(yù)等內(nèi)科藥物治療對(duì)于改善腦缺血患者預(yù)后同樣重要。

近年來(lái)，針對(duì)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）治療未達(dá)到最佳目標(biāo)的患者，研制了一類新型降血脂藥物—人源抗枯草桿菌蛋白轉(zhuǎn)化酶-9（PCSK9）抑制劑單克隆抗體。在FOURIER 試驗(yàn)和ODYSSEY 預(yù)后試驗(yàn)中，Pcsk9 抑制劑已被證明高度有效地降低了50% 以上的低密度脂蛋白膽固醇水平［55-56］。Pcsk9抑制劑在降低膽固醇方面非常有效，更重要的是，在高危血脂異?；颊咧酗@示出益處。

磺酰脲類藥物格列本脲是一種降糖藥物，已被證明能改善2型糖尿病及缺血性中風(fēng)患者的預(yù)后［57］，可減少腦水腫和大面積梗死后的質(zhì)量效應(yīng)［58］。CHARM（NCT02864953）是一項(xiàng)正在進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組、多中心、三期研究，評(píng)價(jià)72 h持續(xù)靜滴格列本脲（BIIB093）或安慰劑治療大面積腦梗死后嚴(yán)重腦水腫的療效和安全性，未來(lái)有望對(duì)臨床研究提供指導(dǎo)。

在隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，神經(jīng)保護(hù)藥物長(zhǎng)期以來(lái)未能將臨床前的承諾轉(zhuǎn)化為益處。nerinetide（NA-1）是一種神經(jīng)保護(hù)劑，是治療急性缺血性腦卒中的有希望的藥物［59］，可以改善那些不適合靜脈溶栓患者的預(yù)后，但還需進(jìn)一步證實(shí)。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，更多的未知發(fā)病時(shí)間的卒中患者可以從更積極的治療中受益，尤其是醒后卒中。最新歐洲指南指出對(duì)于發(fā)病時(shí)間在4.5～9.0 h 的患者，使用影像學(xué)技術(shù)可篩選患者行靜脈注射rt-PA 治療。可見(jiàn)在治療醒后卒中時(shí)，應(yīng)該考慮組織窗而不是時(shí)間窗。然而，在決定醒后卒中患者的成像方案時(shí)，目前還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，而且還不清楚什么是最佳的成像方式，并受到地點(diǎn)、可用資源的限制，且需要根據(jù)每個(gè)卒中患者的具體病因制定藥物治療方案?？偟膩?lái)說(shuō)，病因預(yù)防更為重要。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生急性缺血性卒中的患者，成功治療包括病人教育、一致的協(xié)議被正確理解和使用，以及緊急醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)、急救人員、護(hù)理人員、我們的神經(jīng)病學(xué)、放射學(xué)和干預(yù)同事之間良好的溝通和團(tuán)隊(duì)合作。治療和預(yù)防卒中的新興藥物的發(fā)展，也帶給我們更多的希望。但有一個(gè)主題仍然不變：“時(shí)間就是大腦”［60］。