張國慶 呂蒙 王月蘭

山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科，山東濟南 250013

慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）已被公認(rèn)為全球主要的公共衛(wèi)生問題。全球估計患病率為13.4%（11.7%～15.1%），需要腎臟替代治療的終末期腎病（end-stage kidney disease，ESKD）患者估計在490.2萬至708.3萬之間，CKD通過其對心血管風(fēng)險和ESKD的影響，直接影響全球范圍內(nèi)人群的發(fā)病率和死亡率負(fù)擔(dān)［1］。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，低體力活動、高熱量飲食以及高社會壓力成為人們生活的常態(tài)，胰島素抵抗（insulin resistance，IR）的發(fā)病率也隨之增高，這對人類健康和社會可持續(xù)發(fā)展產(chǎn)生重大威脅［2］。研究發(fā)現(xiàn)，腎臟是胰島素發(fā)揮作用的重要靶器官之一，IR通過多種病理生理機制介導(dǎo)了CKD腎功能的損害［3］，在各種腎臟疾病的發(fā)生進展中，IR均扮演了重要角色。既往IR的檢測方法計算復(fù)雜、操作步驟多、試驗花費多、所需時間長，不適合用于大規(guī)模的流行病學(xué)研究，在實際臨床工作中推廣困難［4］。因此，探索良好的評估IR的生物學(xué)指標(biāo)對于CKD的早期識別、早期治療及對癥預(yù)防意義重大。甘油三酯-葡萄糖指數(shù)（triglyceride glucose index，TyG）已經(jīng)被證明與診斷IR的金指標(biāo)“高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗”顯著相關(guān)［5］，并作為評估IR的有效指標(biāo)被廣泛接受［6］。

1 IR的概述

胰島素是促進物質(zhì)合成代謝、維持血糖濃度穩(wěn)定和調(diào)控生長發(fā)育的關(guān)鍵激素，主要通過肝、腎及外周組織滅活。胰島素通過胰島素受體發(fā)揮作用，胰島素受體屬于酪氨酸激酶受體家族成員，幾乎分布于哺乳動物所有的細(xì)胞膜中，胰島素作用的靶器官和組織主要是肝、肌肉和脂肪組織［7］。隨著工業(yè)化和社會經(jīng)濟的發(fā)展，人類的生活方式逐漸改變，生活水平逐步提高，普遍存在運動較少、營養(yǎng)過剩的健康問題，超重和肥胖人群占比增大，過剩的脂肪不斷沉積儲存在機體脂肪組織中，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了脂肪組織的存儲能力和調(diào)節(jié)能力，脂質(zhì)過量會導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和脂肪細(xì)胞功能障礙，連同在肝臟和肌肉細(xì)胞中過度堆積的脂質(zhì)代謝物一起，激活了胰島素靶向細(xì)胞的IR機制，從而導(dǎo)致IR的發(fā)生［8］。

IR是由于遺傳和環(huán)境等因素引起的影響多個系統(tǒng)的全身代謝性疾病，IR的特征是機體組織或器官對適宜水平胰島素的生物學(xué)效應(yīng)嚴(yán)重降低，機體反應(yīng)性產(chǎn)生大量胰島素［9］，而嚴(yán)重的高胰島素血癥和葡萄糖對胰島素反應(yīng)的敏感性降低所引起的糖、脂代謝紊亂，可導(dǎo)致糖尿病、冠心病、肥胖癥、代謝綜合征等多種疾病。因此，IR是許多疾病的潛在病理生理機制［10］。

2 IR引起腎損傷的機制

研究人員通過在高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗期間對氨基脲酸的清除率分析，發(fā)現(xiàn)胰島素增加了腎血流量，且這一作用被N-甲基-精氨酸的應(yīng)用所消除，這表明胰島素可刺激腎血管系統(tǒng)中一氧化氮的生成［11］。在IR狀態(tài)下腎臟血管對胰島素反應(yīng)的敏感性下降，一氧化氮生成減少，腎血管內(nèi)皮舒張功能降低，腎血管內(nèi)皮功能障礙會使腎血管阻力增加，最終導(dǎo)致腎血流量減少［12］。IR通常伴隨著內(nèi)臟肥胖，既往研究發(fā)現(xiàn)，在IR的脂肪肝患者中，腎小球濾過率與腎竇脂肪的增加呈負(fù)相關(guān)，腎旁和腎周脂肪厚度是2型糖尿病患者患CKD、腎抵抗指數(shù)升高和高尿酸血癥的獨立預(yù)測因子［13-14］。同時，在擴張的內(nèi)臟脂肪組織中，免疫細(xì)胞的浸潤和促炎細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)減少了抗炎脂肪因子脂聯(lián)素的分泌，而這種蛋白是維持全身胰島素敏感的重要因素，并且已被證明對腎臟有益［15］。

此外，胰島素幾乎可以作用于所有類型的腎細(xì)胞，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞類似于腎外血管系統(tǒng)，可以表達大量胰島素受體，促進一氧化氮的生成，胰島素可自由通過腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，并可穿過基底膜進入腎小管。這一研究說明胰島素血漿濃度的變化容易影響腎系膜細(xì)胞和足細(xì)胞的功能［16］。胰島素通過PI3K-Akt通路保護系膜細(xì)胞免受凋亡刺激，腎小球系膜細(xì)胞胰島素信號通路的降低可導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞肥大、增殖和基質(zhì)沉積［17］。胰島素還參與了足細(xì)胞骨架的調(diào)節(jié)，IR會對足細(xì)胞完整性產(chǎn)生負(fù)面影響［18］。

3 TyG與腎損傷的研究進展

胰島素在腎臟調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和酸堿平衡以及調(diào)節(jié)動脈血壓等方面發(fā)揮重要作用，IR與多種腎臟疾病的發(fā)生及進展相關(guān)。國內(nèi)一項為期5年的隨訪研究，共納入2 436例腎臟功能正常的老年人，經(jīng)過長時間的隨訪發(fā)現(xiàn)，高血壓和TyG是腎小球濾過率快速下降和新發(fā)腎臟疾病的危險因素［19］。Qin等［20］根據(jù)TyG的臨界值將患者分為低TyG組（TyG≤8.72，n=690）和高TyG組（TyG＞8.72，n=520），研究發(fā)現(xiàn)，較高的TyG與IgA腎病患者達到復(fù)合終點的風(fēng)險顯著相關(guān)，且IgA腎臟進展的風(fēng)險隨TyG的升高而增加。Qin等［21］在平衡了性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓和糖尿病等混雜因素的影響后，發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石的患病率隨著TyG的升高而升高，TyG每增加1個單位，腎結(jié)石的發(fā)生率就增加26%，這說明TyG與腎結(jié)石的發(fā)生率顯著相關(guān)。因此及時檢測空腹血漿甘油三酯和空腹血漿葡萄糖含量以及檢測TyG的變化對預(yù)測腎結(jié)石的發(fā)生和復(fù)發(fā)有重要幫助。Shang等［22］采用嵌套病例對照研究，納入950例經(jīng)活檢證實的糖尿病腎病患者，在調(diào)整了年齡、性別、血壓和其他主要心血管危險因素后，通過條件logistic回歸模型檢驗TyG與新診斷糖尿病腎病的后續(xù)風(fēng)險之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系，發(fā)現(xiàn)二者之間存在非線性關(guān)系，TyG的潛在閾值為9.05～9.09，在2型糖尿病患者中，TyG高于9.05～9.09可作為糖尿病腎病高危人群的預(yù)后閾值。Okamura等［23］在一項11 712名參與者（6 026名男性和5 686名女性）的隊列研究中，采用Cox比例風(fēng)險模型研究TyG對CKD發(fā)病的影響，調(diào)整年齡、體質(zhì)量指數(shù)、腰圍、血清白蛋白、糖化血紅蛋白、高尿酸血癥等變量后得出TyG可作為CKD發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)的結(jié)論。Shi等［24］調(diào)查了6 466名受試者的基本情況，發(fā)現(xiàn)TyG每增加1個標(biāo)準(zhǔn)差，血清尿酸濃度升高12.528 μmol/L，高尿酸血癥風(fēng)險增加54.1%，平滑曲線擬合表明這種關(guān)聯(lián)是線性的，這項橫斷面研究表明，TyG與高尿酸血癥之間存在線性正相關(guān)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)在首次植入藥物洗脫支架的非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征患者中，TyG與造影劑誘發(fā)腎病的發(fā)生率顯著獨立相關(guān)，這為造影劑誘發(fā)腎病的預(yù)防干預(yù)提供了潛在的靶點［25］。眾多研究普遍證明了IR與各種腎病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，及早對IR進行干預(yù)和治療可以有效控制腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展。

4 IR評估的研究進展

4.1 高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗

DeFronzo［26］在1979年通過人體試驗證明，高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗是一項可重復(fù)的生理試驗，通過該方法可以量化胰島β細(xì)胞對葡萄糖的敏感性和組織對胰島素的敏感性，還可以計算葡萄糖代謝清除率以及胰島素的基礎(chǔ)分泌量，與口服糖耐量試驗相比，該試驗還具有可量化人體代謝葡萄糖量的時間過程的優(yōu)勢。研究表明，胰島素分泌初始階段的喪失是糖尿病中最早可檢測到的異常［27］，而該試驗還可以獨立檢測胰島素不同時間的分泌量，因此高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗已被作為評估IR的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但是由于其計算公式復(fù)雜、操作步驟多、試驗花費多、所需時間長等原因［28］，并不適合用于大規(guī)模的流行病學(xué)研究，在實際臨床工作中應(yīng)用較少。

4.2 IR的穩(wěn)態(tài)模型評估

IR會導(dǎo)致血漿葡萄糖濃度升高，而血糖水平是調(diào)節(jié)胰島素分泌最重要的因素，為了維持內(nèi)環(huán)境中的血糖水平穩(wěn)定，機體會反射性地增加胰島素的分泌，從而導(dǎo)致了高胰島素血癥［29］。IR的重要特征是高胰島素血癥，通過評估機體內(nèi)胰島素的水平，可以很好地評估IR的程度。穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗由空腹后的循環(huán)葡萄糖和胰島素濃度計算，經(jīng)高胰島素-正糖鉗夾分析，已被證明能很好地反映胰島素抵抗或敏感性［30］。Matthews等［30］利用計算機繪制出空腹血漿胰島素和空腹血漿葡萄糖濃度的關(guān)系圖，建立了胰島素與葡萄糖相互作用模型，利用該模型評估IR和β細(xì)胞功能缺陷的程度，并通過與高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗和口服葡萄糖耐量試驗對比，確定了該模型估計的準(zhǔn)確性和精確度，證明了穩(wěn)態(tài)模型與IR具有良好的相關(guān)性［31］。該模型與高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗相比，極大簡化了檢測流程，現(xiàn)已成為評估IR的主要方法，不過該模型需要檢測患者空腹血漿胰島素水平，價格昂貴，增加了患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，在一定程度上限制了該模型的廣泛應(yīng)用。同時，由于生活方式改變，IR的發(fā)生率逐漸升高，目前急需一種更加經(jīng)濟、便捷的評估方法來快速準(zhǔn)確識別IR患者，以指導(dǎo)臨床醫(yī)生盡早進行干預(yù)，減少IR對人們健康的危害。

4.3 甘油三酯-葡萄糖指數(shù)

研究證明，血清甘油三酯水平和空腹血漿葡萄糖水平與IR具有相關(guān)性［32］，血清甘油三酯水平是IR的獨立預(yù)測因子［33］。TyG由于結(jié)合了血清甘油三酯和空腹血清葡萄糖兩個化驗指標(biāo)，在評估IR方面可能更具優(yōu)勢。Du等［34］通過大型的橫斷面研究對比了載脂蛋白比、總膽固醇/高密度脂蛋白、內(nèi)臟脂肪指數(shù)、脂質(zhì)積累產(chǎn)物以及TyG等多個指標(biāo)對IR的評估能力，發(fā)現(xiàn)TyG是預(yù)測IR的最佳指標(biāo)，該指數(shù)的計算公式是Ln［空腹甘油三酯（mg/dL）×空腹葡萄糖（mg/dL）/2］。由于血清甘油三酯和空腹血清葡萄糖均是臨床上常見的檢查項目，因此TyG具備結(jié)果客觀真實、人為誤差小、經(jīng)濟便捷等優(yōu)勢。TyG作為一種新型的評估IR的指標(biāo)正在被逐漸認(rèn)可。

5 小結(jié)與展望

CKD目前仍然是威脅人類健康的主要疾病之一，尤其是進展到ESKD階段，患者往往只能依靠頻繁透析維持生命，給患者家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。IR是一種影響機體多個器官和系統(tǒng)的全身性疾病，研究證明，腎臟是胰島素的重要靶器官之一，IR在CKD的發(fā)生發(fā)展中扮演重要的角色［35］，而TyG是評估IR的良好指標(biāo)。本研究通過整理相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)，TyG對多種腎臟疾病具有良好的預(yù)測作用，與腎臟疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，與傳統(tǒng)的腎臟疾病標(biāo)志物相比，TyG具有便捷、經(jīng)濟、真實可靠等諸多優(yōu)勢，未來深入研究TyG與腎臟疾病的相關(guān)性可以為臨床醫(yī)生對患者進行危險分層、早期干預(yù)提供科學(xué)依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突