邱娟娟 楊 強(qiáng) 王雨瀟 馮 浩 張志偉

1.山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）研究生部，山東濟(jì)南 250017；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）婦產(chǎn)科，腹腔鏡技術(shù)實(shí)驗(yàn)室，山東濟(jì)南 250014

緊急宮頸環(huán)扎術(shù)（emergency cervical cerclage，ECC）是一種針對宮頸擴(kuò)張、胎膜膨出患者的有效治療手段，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，越來越多的患者在ECC中受益，然而ECC在某些情況下會導(dǎo)致胎膜早破（premature rupture of membranes，PROM）和（或）絨毛膜羊膜炎（chorioamnionitis，CAM），從而導(dǎo)致流產(chǎn)或早產(chǎn)［1］，故這一術(shù)式仍存在較多爭議。要使患者在ECC中最大獲益，不僅需要術(shù)前精確評估患者宮內(nèi)感染情況，術(shù)中妥善處理膨出的胎膜，更需要術(shù)后的有效管理。如何更好地發(fā)揮ECC的療效和益處，需要更深入的探討。

1 感染及早產(chǎn)預(yù)測

羊膜腔內(nèi)感染是ECC的絕對禁忌證，羊膜腔內(nèi)感染的患者施行ECC會使胎兒和母親并發(fā)癥增加甚至存在死亡風(fēng)險。診斷羊膜腔內(nèi)感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”是羊水培養(yǎng)，但培養(yǎng)往往需要較長時間，這對于宮口擴(kuò)張和（或）羊膜囊外凸需行ECC的孕婦并不適用，因此需要尋求其他指標(biāo)預(yù)測羊膜腔內(nèi)感染及早產(chǎn)情況并指導(dǎo)手術(shù)治療。

1.1 C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）及白細(xì)胞（white blood cells，WBC）

外周血CRP、PCT及WBC計數(shù)是公認(rèn)的亞臨床CAM的預(yù)測因子，Ito等［2］指出，ECC術(shù)前血清炎性標(biāo)志物升高患者手術(shù)失敗的風(fēng)險相應(yīng)增加，故術(shù)前準(zhǔn)確評估感染與炎癥情況尤為重要。Asadi等［3］納入75例孕24～34周未足月胎膜早破（preterm premature rupture of membranes，PPROM）患者，研究CRP、PCT和WBC計數(shù)對PPROM患者臨床CAM的預(yù)測價值。研究發(fā)現(xiàn)，CAM組與非CAM組CRP水平存在明顯差異，兩組WBC、PCT水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。該研究表明，CRP可作為臨床CAM的預(yù)測指標(biāo)，而WBC及PCT水平對CAM的預(yù)測價值有限。程春花等［4］也指出，CRP對CAM有診斷價值，而PCT、WBC等指標(biāo)對CAM的診斷特異度較低。但也有報告指出，母體PCT水平是預(yù)測CAM的可靠指標(biāo)，其效果優(yōu)于母體外周血CRP和WBC計數(shù)［5］。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，研究者也在探索更加準(zhǔn)確的侵入性檢測指標(biāo)以更好的預(yù)測CAM。

1.2 羊水蛋白質(zhì)組學(xué)分析

早產(chǎn)患者羊膜腔內(nèi)炎癥反應(yīng)活躍，誘導(dǎo)大量免疫細(xì)胞趨化至炎癥部位，因此，羊水炎癥相關(guān)蛋白質(zhì)組學(xué)分析可能是早產(chǎn)的一個有效預(yù)測因子。有報道指出，環(huán)扎失敗的患者羊水中髓過氧化物酶、乳鐵蛋白和淋巴細(xì)胞胞漿蛋白水平顯著升高［6］。有研究者構(gòu)建實(shí)驗(yàn)動物模型，向妊娠動物羊膜腔內(nèi)注射不同的細(xì)菌菌落，在感染前后連續(xù)采集血液和羊水進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，羊膜腔內(nèi)接種微生物后12 h內(nèi)可檢測到相關(guān)蛋白［7］。研究者同時進(jìn)行臨床研究發(fā)現(xiàn)，相關(guān)蛋白在患者分娩、感染癥狀或其他臨床表現(xiàn)出現(xiàn)前穩(wěn)定存在，并可通過免疫分析方法快速完成檢測，證實(shí)羊水蛋白質(zhì)組學(xué)分析預(yù)測羊膜腔內(nèi)感染是一種很有前途的方法。

1.3 羊水白介素-6（interleukin-6，IL-6）及中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）

IL-6是T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、子宮肌層細(xì)胞、單核細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生的反映感染的細(xì)胞因子［8］。有研究者進(jìn)行回顧性研究分析血漿和羊水IL-6水平對預(yù)測宮內(nèi)感染和早產(chǎn)的價值［9］，納入173名早產(chǎn)患者，平均孕周為（30.1±2.7）周，分娩時平均孕周為（35.3±3.9）周。受試者入院時均行羊水穿刺評估宮內(nèi)感染情況，并采集母體血液檢測血漿IL-6水平。該研究顯示：在預(yù)測羊膜腔內(nèi)感染方面，羊水IL-6水平總體診斷性能優(yōu)于血漿IL-6水平；在預(yù)測早產(chǎn)方面，二者診斷性能相似。Prairie等［10］研究指出，早產(chǎn)與妊娠中期羊水IL-6水平升高密切相關(guān)。以上研究均表明，羊水IL-6水平對檢測羊膜腔內(nèi)感染和（或）早產(chǎn)具有重要意義。Myntti等［11］指出，羊水NE濃度也是預(yù)測宮內(nèi)感染的敏感指標(biāo)。有研究納入34例孕19～26周胎膜膨出患者，無宮內(nèi)感染者均接受ECC治療［12］。研究者分別對妊娠達(dá)到和未達(dá)到30周、34周和36周的患者羊水NE水平進(jìn)行比較，通過ROC曲線得出分娩孕周超過30周、34周、36周者羊水NE臨界值為180 ng/mL；孕30周以上該臨界值的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為84.0%、77.8%、91.3%和63.7%，34周 以 上 為87.5%、80.0%、91.5%和72.3%，36周以上為85.0%、71.4%、80.9%和76.9%，NE＜180ng/mL和≥180ng/mL者平均延長妊娠時間存在明顯差異（95.1 d vs.44.8 d，P=0.047），該研究表明羊水NE可作為ECC術(shù)后早產(chǎn)的預(yù)測指標(biāo)。

1.4 胎兒纖維連接蛋白（fetal fibronectin，F(xiàn)FN）

FFN是一種位于蛻膜和絨毛膜之間的細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白，可用于預(yù)測早產(chǎn)的發(fā)生［13］。Suff等［14］研究表明，ECC前FFN水平與早產(chǎn)風(fēng)險顯著相關(guān)。宮頸陰道液FFN水平大于500 ng/mL者有60%在ECC后28 d內(nèi)分娩，且均為未足月分娩。FFN水平低于10 ng/mL者ECC后28 d內(nèi)一般情況良好，且其中75%的患者為足月分娩，早產(chǎn)與非早產(chǎn)患者FFN水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.006）。李小葉等［15］研究宮頸陰道液FFN水平對早產(chǎn)的預(yù)測價值，結(jié)果顯示FFN預(yù)測早產(chǎn)的靈敏度為99.0%，特異度為100.0%。另一項(xiàng)研究也指出，F(xiàn)FN水平是預(yù)測早產(chǎn)的重要指標(biāo)，其敏感度為75.0%，特異度為68.2%，陽性預(yù)測值為79.0%，陰性預(yù)測值為62.5%［16］。宮頸陰道液FFN水平預(yù)測早產(chǎn)在生物學(xué)上是可行的。如何判斷患者是否適合行ECC目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，基于上述研究，可通過FFN水平初步篩查出即將早產(chǎn)患者，這類患者行ECC決策時需更加謹(jǐn)慎。未來可將FFN用于輔助決策患者是否適合行ECC，這仍需要更多證據(jù)加以支持。

2 術(shù)前胎膜膨出的處理

胎膜破裂是ECC術(shù)的并發(fā)癥之一。為防止胎膜破裂衍生出膀胱注水法，即通過Foley導(dǎo)管向膀胱內(nèi)注入0.45%的氯化鈉溶液，膀胱充盈后可使胎膜沿陰道上移，從而達(dá)到上推胎膜的效果［17］。該方法不需要直接接觸胎膜，可將黏液栓留在宮頸，減少宮內(nèi)感染，從而減少早產(chǎn)的發(fā)生。但是當(dāng)宮頸擴(kuò)張、胎膜明顯突出時，膀胱注水法的處理并不理想，這種情況下可用充氣球囊上推胎膜。Tsatsaris等［18］用這種方法進(jìn)行25例ECC，術(shù)中所用球囊的擴(kuò)張范圍為0～10 cm，球囊膨脹程度取決于宮頸擴(kuò)張程度。其中1例術(shù)中發(fā)生胎膜破裂，其余24例患者手術(shù)順利。然而也有研究顯示，充氣球囊可能會使胎膜脫離子宮壁，釋放炎性細(xì)胞因子，從而誘發(fā)早產(chǎn)的發(fā)生［19］。基于此，當(dāng)宮頸廣泛擴(kuò)張、胎膜膨出至陰道內(nèi)時，有學(xué)者考慮在ECC術(shù)前進(jìn)行羊水減壓術(shù)來減少宮腔內(nèi)壓力［20］，但是目前也沒有足夠的證據(jù)證明羊水減壓術(shù)的安全性。

3 抗生素的管理與應(yīng)用

研究發(fā)現(xiàn)，ECC術(shù)組CAM發(fā)生率為50%，期待治療組為45%［21］。CAM是ECC的主要并發(fā)癥，準(zhǔn)確評估并及早干預(yù)CAM對改善胎兒預(yù)后十分有益，但手術(shù)前后是否應(yīng)用抗生素預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Gluck等［22］對47例宮口擴(kuò)張和（或）胎膜膨出患者行ECC，其中14例術(shù)后行抗生素治療，33例未行抗生素治療，結(jié)果顯示，抗生素治療組患者均無術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，但兩組間術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（0 vs.12.1%，P=0.300），且兩組平均分娩孕周也無明顯差異。Chatzakis等［21］通過多元回歸分析顯示，抗生素的使用對延長妊娠周數(shù)沒有明顯影響（回歸系數(shù)為0.725，P=0.920）。2014年美國婦產(chǎn)科學(xué)會（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）指南指出，目前證據(jù)尚不足以推薦ECC患者預(yù)防性使用抗生素，但2019年加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（Society of Obstetricians and Gynecologists of Canadian，SOGC）指出，雖然沒有充足證據(jù)推薦預(yù)防性使用抗生素，但實(shí)際ECC手術(shù)前后通常會應(yīng)用抗生素預(yù)防感染的發(fā)生。2014年Miller等［23］對53名患者進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），抗生素及吲哚美辛治療組較對照組妊娠延長超過28 d的比例更高（92.3%vs.62.5%，P=0.010）?；诖?，2022年英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)會（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG）指南建議預(yù)防性應(yīng)用抗生素，其證據(jù)等級為1-。

盡管還需要更多的RCT來證實(shí)預(yù)防性應(yīng)用抗生素的必要性，但綜合現(xiàn)狀，考慮到宮口擴(kuò)張患者感染概率增加及感染對母嬰造成的不可逆損害，在權(quán)衡利弊后，還是傾向于預(yù)防性應(yīng)用抗生素［24-25］。

4 宮縮抑制劑

宮縮抑制劑是早產(chǎn)或先兆早產(chǎn)患者的常規(guī)治療藥物。但是對于ECC圍術(shù)期宮縮抑制劑的使用尚存爭議。Berghella等［26］納入宮口擴(kuò)張≥1 cm且進(jìn)行ECC者150例，其中應(yīng)用吲哚美辛栓組38人，對照組112例。多變量logistic回歸分析顯示，應(yīng)用吲哚美辛可使孕32周、35周前早產(chǎn)率降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Miller等［23］將進(jìn)行ECC患者隨機(jī)分為吲哚美辛及抗生素治療組與無藥物治療組，兩組妊娠小于24周、28周、36周的早產(chǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但吲哚美辛及抗生素治療組患者妊娠延長超過28 d的比例更高（92.3%vs.62.5%，P=0.010），但很難確定是吲哚美辛還是抗生素貢獻(xiàn)更大。

張蕊等［27］研究ECC術(shù)后應(yīng)用鹽酸利托君、阿托西班、阿托西班+吲哚美辛栓等不同宮縮抑制劑的療效及安全性，發(fā)現(xiàn)3組方案均可明顯延長孕周，降低早產(chǎn)率的發(fā)生。阿托西班+吲哚美辛栓組的治療成功率最高，藥物起效時間最短（P＜0.05）；鹽酸利托君組不良反應(yīng)較高（P＜0.05），主要表現(xiàn)為心動過速。

雖然多數(shù)患者ECC術(shù)前宮縮并不明顯，但ECC引起的宮頸牽拉刺激、患者情緒緊張均會誘發(fā)子宮收縮及潛在CAM的發(fā)生，因此有效抑制宮縮是ECC術(shù)治療成功的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一［28］。

5 ECC圍產(chǎn)期結(jié)局

5.1 單胎妊娠

ECC術(shù)在臨床上已廣泛應(yīng)用，研究指出，胎膜膨 出 患 者 行ECC可 改 善 母 嬰 結(jié) 局［1］。2015年Ehsanipoor等［29］行薈萃分析納入10項(xiàng)研究，包括孕14～27周、宮口擴(kuò)張1～5 cm的757例患者，其中485例患者行ECC，272例患者行期待治療。該研究發(fā)現(xiàn)，ECC組較期待治療組新生兒存活率明顯提高（71% vs.43%），34周前分娩率明顯降低（50% vs.83%），妊娠周數(shù)明顯延長（30.6周vs.25.2周）。

在一項(xiàng)RCT研究中，研究者納入孕27周前胎膜膨出患者23例，其中13例患者（單胎妊娠10例，雙胎妊娠3例）被隨機(jī)分配到ECC組，10例（單胎妊娠6例，雙胎妊娠4例）被隨機(jī)分配到期待治療組。ECC組較期待治療組妊娠天數(shù)明顯延長（54 d vs.20 d，P=0.046），妊娠34周前早產(chǎn)率明顯降低（7/13 vs.10/10，P=0.020），新生兒發(fā)病率顯著降低（10/16 vs.10/14，P=0.020），新生兒存活率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（9/16 vs.4/14）［30］。基于現(xiàn)有研究，可得出一致性的結(jié)論，ECC可以顯著延長妊娠時間，改善母嬰預(yù)后。

5.2 雙胎妊娠

大多數(shù)基于宮頸擴(kuò)張的ECC與單胎妊娠相關(guān)，雙胎妊娠數(shù)據(jù)有限。相對于單胎妊娠，雙胎妊娠伴宮頸擴(kuò)張在臨床上較為少見，施行ECC對手術(shù)者的技術(shù)要求更高。Roman等［31］報道的回顧性隊(duì)列研究，納入孕16～24周、宮頸擴(kuò)張≥1 cm的雙胎妊娠患者76例，其中ECC組38例，期待治療組38例。ECC組較期待治療組孕34周、32周、28周、24周前的自然早產(chǎn)率顯著降低，圍產(chǎn)兒死亡率顯著降低，新生兒重癥監(jiān)護(hù)室入院率顯著降低，新生兒不良結(jié)局發(fā)生率顯著降低，妊娠孕周明顯延長。

另有研究者納入97例雙胎妊娠患者，其中58例患者行ECC，39例患者行期待治療。ECC組較期待治療組孕28周前的早產(chǎn)率顯著降低（34.5%vs.82.1%），兩組平均延長妊娠天數(shù)也存在明顯差異（46.71 dvs.10.95 d）［32］。朱靜［33］的研究也得出類似結(jié)論，即雙胎妊娠行ECC后可延長孕周，降低早產(chǎn)率，改善母嬰結(jié)局。

基于現(xiàn)有研究可以認(rèn)為，當(dāng)患者在妊娠早期或中期出現(xiàn)宮頸擴(kuò)張時，ECC可以延長孕周并改善母嬰預(yù)后。但是由于針對雙胎妊娠施行ECC較少，報道也大多是回顧性研究，缺乏大樣本量的RCT，導(dǎo)致該結(jié)論尚具有局限性，未來需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行RCT，并將納入患者根據(jù)宮頸擴(kuò)張程度進(jìn)行分組研究。

綜上，盡管ECC已使許多患者受益，但PROM、CAM是ECC的嚴(yán)重并發(fā)癥，目前已發(fā)現(xiàn)多項(xiàng)指標(biāo)可用來預(yù)測宮內(nèi)感染及早產(chǎn)風(fēng)險，有望在臨床工作中得到應(yīng)用和推廣。準(zhǔn)確篩查患者，嚴(yán)格把握手術(shù)指征，術(shù)中掌握手術(shù)技巧，合理使用抗生素及宮縮抑制劑，加強(qiáng)ECC圍術(shù)期綜合管理是減少母嬰并發(fā)癥的關(guān)鍵。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突