薛俊莉 司艷紅 秦樹存

1.山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院中心實驗室，山東泰安 271000；2.山東高校動脈粥樣硬化重點實驗室，山東泰安 271000

心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）是世界范圍內(nèi)致死率最高的疾病，嚴重威脅人類生命健康［1］。根據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2020概要》［2］數(shù)據(jù)顯示，我國CVD患病率及死亡率仍處于上升階段，現(xiàn)患病人數(shù)高達3.3億，死亡率居首位。動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是一組以動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）為病理基礎(chǔ)且累及全身的疾病的總稱，臨床上包括急性冠狀動脈綜合征、心肌梗死、穩(wěn)定或不穩(wěn)定性心絞痛、冠狀動脈或其他動脈血管重建術(shù)、腦卒中及外周動脈疾?。?］。ASCVD患者以老年人居多，一直以來，如何防治老年AS病變的發(fā)生、發(fā)展，降低ASCVD的發(fā)生率、死亡率是全球醫(yī)務工作者所面臨的重大難題。

目前，ASCVD的防治主要包括生活方式干預、藥物治療及外科治療。雖然健康生活方式是防治ASCVD的基本策略，但藥物治療始終是ASCVD最為重要的方法。治療ASCVD的藥物種類繁多，有些藥物因治療效果佳、副作用小、價格合理而被患者廣泛接受。但是，由于ASCVD是一種慢性疾病且易引發(fā)其他慢性病，所以大多數(shù)ASCVD患者需長期用藥甚至聯(lián)合用藥。隨著年齡增長，老年患者各器官均有不同程度的功能減退，藥物耐受性及安全性明顯下降，長期用藥的副作用發(fā)生率越來越高。本研究就防治ASCVD常用的兩類藥物他?。?］和阿司匹林［5］對老年患者長期用藥的安全隱患進行綜述。

1 他汀藥物和阿司匹林—防治ASCVD的“雙壁”

血脂異常是AS的病理基礎(chǔ)，目前在臨床上，控制血脂仍是防治AS疾病的基石。常用的調(diào)脂藥物以降低膽固醇水平為目的，主要包括他汀類［3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA）還原酶抑制劑］、貝特類、煙酸類、膽酸螯合劑和膽固醇吸收抑制劑。其中經(jīng)過30余年的研發(fā)改進，他汀類藥物已從單一降脂藥發(fā)展成為治療以膽固醇升高為主的血脂異常的基石藥物。該類藥物通過競爭性抑制肝臟中HMG-CoA還原酶活性降低膽固醇合成，從而降低血脂。與其他降脂藥物相比，他汀可明顯降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，顯著降低ASCVD死亡率，發(fā)揮其他調(diào)脂藥物無法替代的作用，因此廣泛應用于ASCVD的一級和二級預防中。

血小板具有止血、促進凝血和保護毛細血管內(nèi)皮細胞的功能，在生理性止血、AS和血栓形成中發(fā)揮重要作用［6］。當血管壁受損后，血小板被激活，發(fā)生粘附后聚集，最終形成血栓，造成血管堵塞。因此，抑制血小板活化也是防治動脈血栓的重要策略，尤其對已出現(xiàn)了冠心病或腦血管病變的患者，減少血栓形成以防止心腦血管事件再次發(fā)生顯得尤為重要。臨床上常用的抗血小板藥物有環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）抑制劑，如阿司匹林、二磷酸腺苷受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑等。其中阿司匹林是應用最廣泛的血栓素抑制劑，臨床研究證實了其在防治心肌梗死、缺血性腦卒中和冠心病等ASCVD中的作用［7］。2006年，美國預防服務工作組將阿司匹林作為CVD高危人群性價比最高和最有價值的臨床預防措施之一［8］。近年來，新型抗血小板藥物不斷涌現(xiàn)，但阿司匹林在防治ASCVD中的基礎(chǔ)地位仍無法動搖［9］。

他汀藥物和阿司匹林協(xié)同作用，共同組成心血管疾病藥物治療的“雙壁”。但在藥物推廣中，安全性也不容忽視，藥物使用應謹慎。

2 長期用藥的安全隱患

2.1 長期服用他汀類藥物的安全隱患

在過去的30多年中，他汀家族不斷擴大（市場上已有7種他?。?，在臨床上的應用呈指數(shù)增長［10］，2015年Alis等［11］報道，全世界他汀類用藥人數(shù)已達到2億。2012年美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）發(fā)布他汀類藥物說明書需要修改的告示。2013年中國食品藥品監(jiān)督總局發(fā)布修訂他汀類藥品說明書通知，提醒中國醫(yī)生和患者關(guān)注他汀類藥物安全性。2014年英國藥品和健康產(chǎn)品管理局發(fā)布了關(guān)于他汀類藥物的獲益和風險報告，他汀藥物的安全性問題再度引發(fā)人們的重視。

2013年Maji等［12］通過搜索各大文獻庫對他汀類藥物的安全性進行綜述，指出長期服用他汀藥物可引發(fā)肌病、肝毒性及腎毒性，另外還可導致非常罕見的神經(jīng)毒性、癌癥、白內(nèi)障等。后來也有多名學者對長期使用他汀藥物所致不良反應進行總結(jié)后指出，他汀相關(guān)肌病是臨床實踐中最主要的副作用［13-14］；另外，長期使用他汀藥物還能導致新發(fā)糖尿病、肝損傷、腎損傷，但對一直存在較大爭議的認知功能、白內(nèi)障和出血性腦卒中沒有明確影響［15］。本研究對上述安全隱患中危害性大或發(fā)生率相對高的副作用做簡要總結(jié)。

2.1.1 他汀相關(guān)肌?。╯tatin-associated muscle symptoms，SAMSs）截止目前，SAMSs是他汀藥物最普遍、最重要的副作用，按程度從輕到重可分為肌痛、肌炎和橫紋肌溶解（rhabdomyolysis，RM）［13］。在隨機對照試驗中，SAMSs的發(fā)生率為1.5%～5.0%［16］。但 根 據(jù)統(tǒng) 計，實 際 發(fā)生 率可達7%～29%［17］。在一項對他汀藥物使用者的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，約有60%的使用者表現(xiàn)出他汀相關(guān)的肌肉損傷，約62%的使用者因其副作用停止了藥物的使用［18］。接受他汀治療的患者中出現(xiàn)肌炎及RM的概率相對較低，且多發(fā)生在藥物聯(lián)合使用的患者中。據(jù)報道，約60%的他汀相關(guān)RM病例與藥物相互作用有關(guān)［19］，且流行病學研究表明，聯(lián)合用藥（與吉非羅齊聯(lián)用）導致的RM發(fā)生率是單用他汀治療發(fā)生率的12倍［20］。研究結(jié)果表明，辛伐他汀和煙酸聯(lián)用會使中國患者肌病發(fā)生率明顯增加［21］。單用他汀導致RM的發(fā)生率隨他汀種類不同而有所差異。西立伐他汀誘導的RM最嚴重，美國FDA曾報道，西立伐他汀所致RM發(fā)生率是其他他汀的10倍［22］，該藥物已于2001年時撤出市場?，F(xiàn)有他汀中，親脂性他?。宸ニ?、辛伐他汀、阿托伐他?。┯捎谄銫YP3A4酶系代謝而更容易引發(fā)RM［16］。國內(nèi)一項研究對302例他汀藥物相關(guān)肌肉損傷的文獻進行分析，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀導致肌肉損傷病例最多（54.3%），阿托伐他汀次之（33.77%）［23］。肌病給患者帶來痛苦及諸多不便，影響用藥依從性。報道顯示，33%出現(xiàn)肌病的患者會自行停藥，容易引起不良心血管事件［24］。

2.1.2 肝毒性除了親水性他?。ㄆ辗ニ『腿鹗娣ニ。?，其他類他汀均會被肝臟代謝，并通過腎臟排泄。長期使用此類藥物可能會對肝腎造成一定危害。他汀誘導的肝毒性主要表現(xiàn)為無癥狀血清轉(zhuǎn)氨酶升高、肝炎、膽汁淤積和急性肝衰竭。使用他汀治療的患者中約有0.5%～2%會出現(xiàn)無癥狀轉(zhuǎn)氨酶升高［12］。最初，美國心臟協(xié)會和FDA均建議在使用他汀初期，應對轉(zhuǎn)氨酶水平進行常規(guī)監(jiān)測。但隨后的研究結(jié)果各有差異。一項對超過246 000名患者展開的隨機對照試驗進行的薈萃分析表明，與對照組相比，他汀藥物組出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高概率提高50%，且這種升高有明顯的劑量反應關(guān)系，但這種升高是暫時性的，通常隨著治療繼續(xù)而趨于正常［25］。另一項包含14 000名患者的研究報道，服用高劑量阿托伐他汀會使轉(zhuǎn)氨酶明顯持續(xù)升高［26］。目前，對服用他汀藥物的患者是否進行肝酶常規(guī)監(jiān)測尚無定論，但對某些表現(xiàn)出肝毒性癥狀、有肝病病史或高齡的患者而言必須監(jiān)測肝酶，異常者應引起臨床醫(yī)生的高度重視。

2.1.3 腎毒性腎功能損傷是他汀藥物的另一不良反應，其所致的急性腎功能衰竭與橫紋肌溶解引發(fā)的腎小管壞死密切相關(guān)［27］。一項對200多萬例患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，他汀治療的第1年，急性腎功能衰竭風險會顯著增加，且呈現(xiàn)劑量效應［28］。與其他種類他汀相比，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀因降低低密度脂蛋白效率較高，被認為是高效他汀［29］。一項回顧性隊列分析顯示，與低效他汀藥物相比，高效他汀會增加嚴重腎功能衰竭發(fā)生的風險［30］。高效他汀造成的急性腎損傷在其他人群試驗中也得到一致性報道［31-33］。當然，也有針對CVD、高劑量他汀與急性腎損傷的研究表明，臨床上他汀治療與腎功能損傷沒有顯著相關(guān)性［34］。但值得一提的是，對接受透析治療的腎衰竭患者而言，由于透析對藥物清除有限，加之腎功能受損導致的他汀藥物在尿液中的排泄受阻，使用他汀增加了藥物在全身暴露的可能性，結(jié)果不僅不能減少心血管事件，還可加重ASCVD病情［35-36］。一項糖尿病和透析雙盲試驗對1 255名2型糖尿病維持性血液透析患者進行評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀對非致命性卒中、總死亡率和非心血管死亡率沒有影響，但可顯著增加致命性卒中發(fā)生［37］。因此，對血液透析患者而言，無明確證據(jù)表明他汀藥物對心血管獲益，不推薦常規(guī)使用該類藥物［38］。

2.1.4 新發(fā)糖尿病最初的研究認為他汀藥物治療與新發(fā)糖尿病間并沒有臨床相關(guān)性，早期大型試驗中并未考慮其對新發(fā)糖尿病的影響。2008年研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，瑞舒伐他汀使新發(fā)糖尿病增加約25%［39］。之后，一項涉及91 140名無糖尿病受試者的薈萃分析探究了他汀使用與新發(fā)糖尿病的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用他汀類藥物治療后，新發(fā)糖尿病的發(fā)病率增加了9%，且老年患者新發(fā)風險更高［40］。之后的研究也表明，他汀藥物治療與空腹血糖水平的增加有關(guān)［41］。另外，具有代謝綜合征或糖尿病前期特征的患者服用他汀藥物后新發(fā)糖尿病的風險更大［40，42］。但在新發(fā)糖尿病高?；颊咧?，他汀藥物治療使心血管事件風險降低，高血糖的潛在不利影響并不否定其降低低密度脂蛋白膽固醇的益處。

2.2 長期服用阿司匹林的安全隱患

根據(jù)指南建議，患有ASCVD的患者應服用小劑量阿司匹林或其他抗血小板藥物用于心血管事件的二級預防［43］。阿司匹林發(fā)揮抗炎作用時會抑制前列腺素的合成，從而導致前列腺素正常功能減弱，因此，作為長期服用的藥物，在其使用過程中也會伴隨不良反應。

2.2.1 胃腸毒性前列腺素對胃黏膜有一定的細胞保護作用，而阿司匹林能夠抑制胃黏膜COX活性，從而抑制前列腺素E2的合成，增加胃黏膜上皮脫落的速度，使胃潰瘍程度增加，進而產(chǎn)生胃腸毒性。研究表明，相對于安慰劑組，服用阿司匹林的患者更易表現(xiàn)出胃腸不適的癥狀，包括惡心、嘔吐、胃痛和消化不良［44-45］。英國一項對短暫性缺血損害的研究發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林能顯著增加胃腸癥狀，并且劑量越高出現(xiàn)癥狀越頻繁［46］。這種劑量與胃腸毒性間的相關(guān)性在其他隨機對照試驗中也得到證實［47］。阿司匹林還可增加不同部位出血的可能性，其中可使胃腸道出血的相對概率增加37%，每10萬患者年隨訪中使用阿司匹林引起的胃腸道出血約68～117例［48］。

2.2.2 出血性腦卒中多項研究表明，在心血管事件的一級和二級預防中，阿司匹林治療會增加出血性腦卒中的風險［44］，且患有出血性腦卒中的患者嚴禁使用阿司匹林［49］。一項包含16項試驗、涉及55 462名患者的薈萃分析表明，服用阿司匹林能有效降低缺血性腦卒中和心肌梗死風險，但會顯著增加出血性腦卒中的風險（約0.12%）［50］。由于缺血和出血事件的后果很難權(quán)衡，阿司匹林在臨床上用于心血管疾病一級預防的凈獲益評價也具有較大挑戰(zhàn)性?；趯?7項試驗的薈萃分析得出，在心血管疾病一級預防中定期使用阿司匹林的獲益和風險之間可以達到良好平衡。以總死亡率作為最終凈獲益結(jié)果，對10萬患者年隨訪的絕對效應計算表明，與對照組相比，阿司匹林最終可避免33至46例死亡［48］。

2.2.3 腎毒性研究表明，在治療CVD時，低劑量至中劑量的阿司匹林對腎功能或血壓控制沒有顯著影響［51］，而高劑量的阿司匹林可以顯著降低心力衰竭、急性缺血性腦卒中患者的腎鈉排泄量［52］。一項對106名患不同慢性疾病但臨床癥狀穩(wěn)定的老年患者（平均80歲）的研究顯示，每天使用小劑量的阿司匹林（100 mg/d）2周后，70%患者的肌酐顯著降低，62%患者的尿酸清除率顯著降低，血尿素氮增加17%，血清肌酐和尿酸濃度增加4%。停用阿司匹林后，各項指標均有所改善。然而，與基準線相比，根據(jù)測定的肌酐發(fā)現(xiàn)，仍有67%的患者存在損傷。結(jié)果表明，短期低劑量阿司匹林影響老年人腎小管肌酸酐和尿酸轉(zhuǎn)運，從而導致腎功能的長期或永久性惡化。提示老年患者即使使用小劑量阿司匹林也應監(jiān)測腎功能［53］。

2.2.4 過敏反應在一項對包含266名門診診斷為過敏反應患者的大型研究中，懷疑其中52名（20%）受試者由藥物引起。在這52名患者中，20例與服用阿司匹林有關(guān)，近一半藥物過敏反應歸因于阿司匹林［54］。2003年Berkes等［55］對阿司匹林及其他非甾體抗炎藥所引起的過敏反應進行綜述，發(fā)現(xiàn)在一些對阿司匹林敏感的呼吸系統(tǒng)疾病患者中，過敏反應往往由阿司匹林和交叉反應性非甾體抗炎藥所致，這些患者在服用阿司匹林過程中會表現(xiàn)出不良呼吸反應，比如鼻眼癥狀和/或支氣管痙攣，嚴重者會發(fā)生阿司匹林哮喘，表現(xiàn)為服藥后先出現(xiàn)鼻部卡他癥狀，繼而出現(xiàn)哮喘，同時伴有黏膜充血、發(fā)紺、大汗淋漓、端坐呼吸、煩躁不安等［9］。

3 對策思考

目前，藥物所致大多不良反應的機制仍不清楚，相關(guān)副作用的研究還有待深入。一般情況下，臨床上真正的藥物不耐受并不常見，他汀類藥物和阿司匹林對心血管疾病發(fā)生發(fā)展和死亡率的緩解往往超越了藥物的各種副作用影響。因此，不論患者本身、家屬還是醫(yī)務人員，在保證藥物的功效下，應盡力最大限度地減少其安全隱患。

首先，強化醫(yī)務人員規(guī)范用藥管理。醫(yī)務人員要熟知各種CVD相關(guān)藥物的藥效學、藥代動力學、劑量、用法、適應證、禁忌證和不良反應等基本知識。同時，要明確告知患者藥品名稱、劑量、用法、不良反應等注意事項。用藥前對患者整體機能及各器官功能做出明確評估，尤其要確認患者肝腎功能是否正常和損害程度。

其次，選擇合適藥物，確定合適劑量，即用“正確的藥”及“正確的劑量”。鑒于高齡老年群體的特殊性，應充分考慮治療利弊、患者整體狀況與聯(lián)合用藥情況，結(jié)合患者個體差異綜合分析，實施“個體化用藥”。對藥物可能出現(xiàn)的副作用進行評估和預測，盡量選擇副作用較小的新一代藥物。在“2016中國成人血脂異常防治指南”［56］中，推薦中國患者使用中等強度的他汀治療。而標準劑量的水溶性普伐他汀安全性高，可有效降低老年患者血脂水平及心血管事件發(fā)生率［57］。研究顯示，普伐他汀可改善胰島素敏感，同時新發(fā)糖尿病風險降低30%。因此，對老年ASVCD患者而言，普伐他汀是理想之選［58-59］。另外，加強對肝腎功能、肌酸激酶和凝血功能等指標的監(jiān)測，在避免藥物不良反應的同時達到最佳治療效果，切實降低心血管事件的發(fā)生率。

第三，高度重視藥物間、藥物食物間的相互作用，切忌不合理聯(lián)合用藥。一般來說，老年人患CVD比較復雜，常常有2種及以上的疾病。多種藥物聯(lián)用及長期服用會對藥物的藥代動力學產(chǎn)生影響，在藥物協(xié)同作用下增加不良反應的發(fā)生率［60］。藥物聯(lián)用種類越多，產(chǎn)生不良反應的可能性越大。研究顯示，2種、5種、8種藥物聯(lián)用，其相互作用的風險分別為6%、50%、100%［61］。據(jù)統(tǒng)計，我國某些大城市，老年人多重用藥率往往超過50%，用藥種類也不低于5種［62］。因此，為切實維持或改善患者生活質(zhì)量，處方精簡應運而生，并在臨床中得到推廣。處方精簡即在專業(yè)人員監(jiān)督下，停止不適當用藥或減少用藥劑量，以此管理多重用藥，改善臨床結(jié)局［63］。另外，藥物服用期間，也應格外注意某些食物的攝入。比如，經(jīng)細胞色素P450 3A4代謝的他汀藥物不能與西柚共同食用。西柚中的柚苷和呋喃香豆素類等成分會影響細胞色素P450 3A4對他汀的代謝，使他汀在體內(nèi)蓄積，血藥濃度增加，從而增加藥物不良反應如肌損傷、肝損傷的風險［64］。

第四，考慮同時使用可緩解副作用的藥物。隨著長期用藥出現(xiàn)的安全隱患，對其作用機制的研究也逐漸成為研究熱點。闡明藥物副作用產(chǎn)生的分子機制有利于尋找合適靶點加以防治。如參與他汀類藥物所致肌病的分子機制中涉及氧化應激，動物實驗及臨床試驗中嘗試使用抗氧化劑（如L肉毒堿、姜黃素等）來減輕該類藥物誘導的肌肉損傷［65-66］。長期服用阿司匹林有出血傾向，而維生素K有一定的止血功能。雖然小劑量使用不會影響凝血酶功能，但長期大劑量使用時建議適當給予維生素K補充［67］。而對于本身有肝功能損害致凝血酶異?；蛴芯S生素K缺乏的患者，維生素K補充更是不可或缺的。

最后，尋找新的治療靶點。鄭剛［68］對近年發(fā)現(xiàn)的ASCVD藥物治療新靶點進行綜述，指出低密度脂蛋白顆粒、ApoB、植物甾醇、ω-3等均可作為治療ASCVD的潛在靶點。隨著他汀藥物局限性日益顯露，針對脂類代謝不同靶點且更安全、耐受性更好的新型降脂藥物研發(fā)成為熱點。其中前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin 9，PCSK9）抑制劑作為新型降脂藥受到極大關(guān)注，成為他汀強有力的挑戰(zhàn)者。PCSK9抑制劑的發(fā)現(xiàn)為降脂治療提供更多選擇，為他汀不耐受及治療效果不佳的患者帶來福音［69］。雖然新型治療靶點的研究還有待深入，但上述新靶點的藥物研發(fā)及臨床應用仍十分值得期待。

目前，我國CVD發(fā)病率仍處于上升階段，ASCVD成為CVD的主要致死致殘誘因，而藥物治療仍是提高該類患者生存質(zhì)量的重要措施。治療ASCVD的藥物種類繁多，其中應用他汀藥物調(diào)節(jié)血脂代謝異常，阿司匹林抑制血小板聚集、預防血栓形成已成為當前防治老年ASCVD的基石。但隨著用藥人數(shù)增多，臨床實踐不斷深入，長期用藥的安全隱患逐漸浮出水面，尤其對肌肉、肝、腎等組織器官的損傷越來越不容忽視。臨床上醫(yī)護人員應熟悉用藥的基本知識，加強對患者的基礎(chǔ)護理。結(jié)合患者臨床特點，盡量處方精簡，切實做到“個性化用藥”，尤其對藥物敏感及器官功能受損患者，謹慎聯(lián)合用藥，定期監(jiān)測相關(guān)器官的功能，必要時同時服用能夠減輕副作用的藥物。對近年發(fā)現(xiàn)的治療ASCVD的新靶點，盡快研發(fā)新的安全性高、有效性強且價格適宜的藥物，為ASCVD的防治提供新方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突