王瑞龍 梅啟享

急性胰腺炎（AP）是由胰酶激活所引起的胰腺組織自身消化、水腫、壞死的炎性反應(yīng)，其病理表現(xiàn)主要為胰腺水腫、腺泡細(xì)胞壞死、巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)等[1-3]。AP患者的臨床癥狀主要為急性上腹痛伴有惡心、嘔吐等。全球的AP發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，這給醫(yī)療資源帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)[4]。目前常用的治療AP手段主要包括液體復(fù)蘇、鎮(zhèn)痛解痙、抗炎、營(yíng)養(yǎng)支持、經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)，以及針對(duì)AP局部和全身并發(fā)癥的對(duì)癥處理等[5-7]。常用的臨床藥物主要被用于提供姑息治療，包括使用阿片類鎮(zhèn)痛藥、奧曲肽等藥物，以及輸注抗生素等，但無(wú)法根治疾病[8-11]。隨著針對(duì)AP發(fā)病機(jī)制的研究取得新的進(jìn)展，開發(fā)新型納米合成材料成為AP治療的熱點(diǎn)。

1 臨床常用藥物

目前臨床常用于緩解AP癥狀的藥物主要包括鎮(zhèn)痛藥（如阿片類藥物）、抗炎藥（如抗生素和非甾體抗炎藥）、抑制胰腺分泌及抗胰酶藥（如生長(zhǎng)抑素、質(zhì)子泵抑制劑和蛋白酶抑制劑）等[5,12-13]。

上述幾種藥物在臨床前研究中顯示出令人鼓舞的效果。然而，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用上述藥物的AP患者病情未得到有效控制。與給予同等劑量安慰劑的對(duì)照組相比，使用抗生素、蛋白酶抑制劑等藥物治療的AP患者預(yù)后情況沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[14-16]。盡管理論上蛋白酶抑制劑能夠改善AP病情，但Smith等[17]對(duì)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中蛋白酶抑制劑治療AP的效果進(jìn)行了回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，與給予同等劑量安慰劑的對(duì)照組相比，使用蛋白酶抑制劑的AP患者并發(fā)癥發(fā)生率及病死率等預(yù)后情況沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Büchler等[18]的多中心對(duì)照研究也發(fā)現(xiàn)，高劑量的低分子量蛋白酶抑制劑甲磺酸加貝酯不能有效預(yù)防AP并發(fā)癥或降低病死率。Lim等[19]的一項(xiàng)關(guān)于預(yù)防性應(yīng)用抗生素以改善急性壞死型胰腺炎預(yù)后的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性使用抗生素不能降低感染性胰腺壞死的發(fā)生率。以上研究表明，臨床常用的抗炎、抑制胰酶等療法可能無(wú)法顯著改善AP患者的預(yù)后。

2 新型納米合成材料

在過(guò)去的幾十年中，納米顆粒作為一種藥物遞送策略已被廣泛研究。將治療藥物包裹在納米制劑中的藥物遞送策略成為了AP治療的新方法[20]。新型藥物遞送系統(tǒng)可以提高藥物生物利用度，控制藥物釋放速率，提高藥物在機(jī)體病變部位的累積濃度并降低其全身毒性。使用臨床常用藥物治療AP時(shí)往往無(wú)法在機(jī)體胰腺中達(dá)到較好的藥物濃度，必須確保藥物可以選擇性地靶向胰腺及能夠穿透血胰屏障才能提高藥物遞送效率。以上2個(gè)難點(diǎn)影響了大多數(shù)抗炎藥物治療AP的效果[21-22]。應(yīng)用新型納米合成材料是解決上述問題的一條有效途徑，新型納米合成材料通常具有靶向病變部位遞送藥物的特性，可以穿透血胰屏障。此外，大多數(shù)新型納米合成材料還具有抑制或緩解充血、水腫等炎性反應(yīng)癥狀的功能，并可以防止有害微生物滋生；通過(guò)將抗炎基團(tuán)引入到載體材料中，或者在高分子材料中添加適量的抗炎藥劑而使其具備抗炎性，從而起到治療AP的作用。與臨床常用藥物相比，納米材料往往具有較強(qiáng)的靶向性、較高的生物安全性、較長(zhǎng)效的血藥濃度、較高的敏感度和特異度。因此，新型納米合成材料通過(guò)優(yōu)化藥物的藥代動(dòng)力學(xué)及強(qiáng)化藥物對(duì)病變部位的靶向性使其能夠在患者體內(nèi)高效遞送，提高藥物的療效和安全性，減緩AP的進(jìn)展。

2.1 靶向性

新型納米合成材料的應(yīng)用改變了傳統(tǒng)材料的物理、化學(xué)特性，克服了臨床常用藥物溶解度低、特異度低及在病變部位血藥濃度低等缺陷，使得藥物靶向性更強(qiáng)。應(yīng)用植物多靶點(diǎn)分子例如黃酮類、蒽醌類、多酚類、生物堿類和腈類等治療AP是一個(gè)有吸引力的趨勢(shì)。這些分子具有靶向細(xì)胞凋亡、抑制炎性小體活化、抑制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、抗氧化活性和保護(hù)胰腺組織的作用[10]。盡管它們具有治療AP的潛力，但也存在缺點(diǎn)，例如姜黃素的生物利用度低，溶解度低；白藜蘆醇易與肝臟和腸道中的硫酸鹽結(jié)合，導(dǎo)致其代謝和排泄的速度較快，使得其在胰腺部位的藥物濃度偏低[10,23]。Hassanzadeh等[24]通過(guò)將阿魏酸包裹于用絲素蛋白制備的納米顆粒中以提高其溶解度和生物利用度，改善了阿魏酸的藥理特性，提高了其靶向胰腺組織的能力，從而提升了該藥物對(duì)AP的療效。Zhou等[25]探究了包裹著Celastrol（蛋白酶抑制劑）的中性粒細(xì)胞膜納米顆粒對(duì)AP的療效，結(jié)果表明利用納米技術(shù)合成的藥物具有良好的靶向性，大小約為150 nm的聚乙二醇-聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物（PEG-PLGA）納米顆?？蛇x擇性地積聚在AP模型大鼠的胰腺中，顯著減弱AP模型大鼠體內(nèi)血清淀粉酶的活性，并減輕疾病相關(guān)的肺損傷，這提示利用納米技術(shù)靶向遞送藥物是一種有前景的AP治療方案。

2.2 生物安全性

目前用于治療AP的臨床藥物往往具有生物利用度及生物安全性低的缺點(diǎn)，一些有效的解決方案已被提出，例如使用納米技術(shù)或胡椒堿等生物增強(qiáng)劑對(duì)治療藥物進(jìn)行改造。經(jīng)納米技術(shù)改造后的治療藥物受首過(guò)效應(yīng)的影響較小，具有較高的生物利用度，并且可以降低藥物毒性，生物安全性較高。Zhou等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，納米制劑在AP模型大鼠胰腺組織的藥物累積濃度較高，而在其他器官中較低，從而顯著降低了蛋白酶抑制劑可能造成的心臟和肝臟毒性。在另一項(xiàng)研究中，研究者利用納米技術(shù)合成包裹一氧化碳-血紅蛋白的囊泡（CO-HbV），使得CO靶向作用于巨噬細(xì)胞，通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的促炎因子與抗炎因子的表達(dá)以改善AP模型小鼠的預(yù)后；結(jié)果表明，CO-HbV來(lái)源的CO濃度在血液中逐漸降低，在給藥后8 h接近于零，這提示CO-HbV可以充當(dāng)持久的CO供體，而不會(huì)造成CO在小鼠體內(nèi)累積，具有較高的生物安全性[26]。

2.3 血藥濃度

新型納米合成材料另一個(gè)重要的特性是可以選擇性累積于靶向器官，其通過(guò)在藥物表面包裹生物膜或纖維蛋白來(lái)延長(zhǎng)藥物釋放的時(shí)間，從而實(shí)現(xiàn)較長(zhǎng)效的血藥濃度[24-25,27-28]。CO作為一種新型醫(yī)用氣體，具有抗炎、抗氧化和抗細(xì)胞凋亡等功能[29]。但如果CO分子沒有載體則很難控制其在機(jī)體內(nèi)的分布。血紅蛋白（Hb）是CO的理想載體，然而內(nèi)源性或外源性Hb無(wú)法長(zhǎng)時(shí)間停留在血液中，且會(huì)導(dǎo)致多種不良反應(yīng)[30]。在一項(xiàng)CO供體靶向巨噬細(xì)胞的研究中，研究者基于納米技術(shù)合成了一種模擬紅細(xì)胞（RBC）結(jié)構(gòu)的納米粒徑的CO供體——CO-HbV，這種RBC模擬結(jié)構(gòu)與Hb相比具有相對(duì)較長(zhǎng)的半衰期，可更持久且緩慢地釋放CO，導(dǎo)致其血藥濃度更為長(zhǎng)效，從而使其可以長(zhǎng)時(shí)間作用于巨噬細(xì)胞，促使巨噬細(xì)胞由M1表型向M2表型轉(zhuǎn)變，上調(diào)抗炎因子的表達(dá)，抑制促炎因子的分泌，減輕AP患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)程度[26]。另一項(xiàng)探究膽紅素納米藥物對(duì)AP的治療作用的研究發(fā)現(xiàn)，與膽紅素在血清中短時(shí)間內(nèi)大量釋放相比，膽紅素包裹絲纖維蛋白的納米顆粒（BRSNP）表現(xiàn)出更緩慢而持續(xù)的藥物釋放模式，使得其在AP治療中發(fā)揮更持久的抗炎作用[31]。

2.4 敏感度和特異度

甘露糖包裹的釓脂質(zhì)體、超順磁性氧化鐵等納米材料被應(yīng)用為MRI顯影劑且顯示出了較高的敏感度和特異度，這為AP的診斷成像提供了新的選擇[32-34]。Attia等[35]制備了一種新型納米光學(xué)傳感器——雙核Pd-（2-氨基噻唑）（尿素）[Pd(atz,ur)]復(fù)合物，用于評(píng)估尿液和血清中 -淀粉酶的活性，從而早期診斷AP。該方法是通過(guò)在最佳條件下測(cè)量溶膠-凝膠基質(zhì)中摻雜的雙核Pd(atz, ur)復(fù)合物的發(fā)光強(qiáng)度來(lái)實(shí)現(xiàn)的，具有較高的敏感度（96.88%）和特異度（94.41%）。此外，Zhang等[34]合成了一種條件性激活的、含釓的、納米粒徑的MRI探針，作為AP的早期診斷工具。釓-二乙基三胺五乙酸-脂肪酸（Gd-DTPA-FA）納米顆粒是由DTPA-FA配體和乙酸釓合成的共軛分子，其在體外和體內(nèi)研究中表現(xiàn)出低細(xì)胞毒性、較好的生物相容性，以及較高的特異度，能夠作為MRI造影劑用于早期AP的診斷。

3 總結(jié)與展望

目前AP的主要治療手段包括止痛、抑制胰酶分泌和抗炎等，但多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)這些治療后AP患者的病死率及并發(fā)癥的發(fā)生率并未顯著降低?；诂F(xiàn)有的臨床前研究，新型納米合成材料在AP治療中具有廣闊前景，其具有良好的靶向性、較高的生物安全性、較長(zhǎng)效的血藥濃度及較高的敏感度和特異度，這可能為AP的治療帶來(lái)更有針對(duì)性的新方案?，F(xiàn)有探索AP發(fā)病機(jī)制的研究為研發(fā)AP新療法提供了一定基礎(chǔ)，新型納米合成材料的出現(xiàn)為AP臨床常用藥物提供了升級(jí)改造的可能，但其中有相當(dāng)一部分藥物目前只開展了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，未來(lái)還需要進(jìn)一步開展大規(guī)模臨床試驗(yàn)以獲取數(shù)據(jù)支持，以期取得更好的療效。