張朝輝 陳 玉 王家輝

(三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 急診與重癥醫(yī)學(xué)科， 湖北 宜昌 443003)

目前抗生素耐藥性(antibiotic resistance，AMR)是一個(gè)廣泛關(guān)注的問(wèn)題，病原體通常在抗生素上市后不到10年就開(kāi)始產(chǎn)生AMR[1]。而新的抗生素研發(fā)需要一定的周期，在這期間能選擇的抗生素種類(lèi)有限，導(dǎo)致耐藥菌廣泛出現(xiàn)并在全球范圍內(nèi)迅速傳播[2]。多重耐藥菌(multidrug-resistant organisms，MDROs)主要是指對(duì)臨床使用的三類(lèi)或三類(lèi)以上抗菌藥物同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌[3]。近年來(lái)，MDROs感染在世界范圍內(nèi)不斷流行，已成為威脅人類(lèi)健康的全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題[4]。

1 多重耐藥菌的流行病學(xué)

在重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)的患者通常需要采用多種侵入性操作和醫(yī)療設(shè)備進(jìn)行診治，例如導(dǎo)管置入及呼吸機(jī)。因此呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、導(dǎo)管相關(guān)性感染、手術(shù)部位感染及胃腸道感染等在醫(yī)院獲得性感染(hospital-acquired infection，HAIS)中最為常見(jiàn)[5]。另一方面，ICU患者感染情況嚴(yán)重，抗生素用量大、種類(lèi)多，使得MDROs感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，醫(yī)院感染監(jiān)控是ICU病房管理的重難點(diǎn)，醫(yī)護(hù)人員的手衛(wèi)生遵守程度不一，也可能導(dǎo)致MDROs的傳播。抗生素耐藥率的上升不僅增加了ICU患者的死亡率，同時(shí)浪費(fèi)了更多的醫(yī)療資源，且目前對(duì)MDROs感染尚無(wú)明確有效的治療方案[6-7]。據(jù)我國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)的數(shù)據(jù)調(diào)查研究顯示，患者離開(kāi)ICU時(shí)MDROs的攜帶率為51.2%，其中23.7%的患者在ICU住院期間獲得，而36%的患者在入住ICU時(shí)就已攜帶MDROs。常見(jiàn)耐藥菌包括：銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌及不動(dòng)桿菌屬等，其中大部分菌株都可快速出現(xiàn)耐藥及多重耐藥現(xiàn)象[5]。在這種流行病學(xué)背景下，預(yù)防感染顯得十分重要，有效的防控和治療方案迫在眉睫。

2 多重耐藥菌的產(chǎn)生和傳播

濫用抗生素是MDROs出現(xiàn)的主要原因之一，使用的藥物劑量不足或過(guò)高、抗菌藥物治療時(shí)間過(guò)長(zhǎng)以及不合理的使用都可能導(dǎo)致MDROs的出現(xiàn)，包括在社區(qū)和療養(yǎng)院等醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)使用的抗菌藥物[7]。同時(shí)，耐藥菌在人與其生活環(huán)境間的傳播也越來(lái)越多，且傳播途徑多樣[7]。另一方面，病原體產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制多樣，導(dǎo)致耐藥基因的種類(lèi)和傳播速度增加，使耐藥菌的克隆數(shù)量持續(xù)疊加[8]。靶位點(diǎn)突變、膜外受體消除及水解酶產(chǎn)生等耐藥機(jī)制的改變進(jìn)一步促進(jìn)了MDROs的出現(xiàn)[9]。此外，定植是MDROs感染的公認(rèn)危險(xiǎn)因素，有研究表明正常腸道菌群的改變會(huì)影響機(jī)體對(duì)MDROs定植的抵抗力[10]。而MDROs的發(fā)病率上升亦可增加抗生素治療和廣譜抗生素的消耗[8]，進(jìn)一步加重了AMR的發(fā)生。

醫(yī)院內(nèi)MDROs的傳播源主要包括MDROs感染者和攜帶者的生物性傳播源和由MDROs污染的醫(yī)療器械、設(shè)備和環(huán)境構(gòu)成的非生物性傳播源。MDROs傳播途徑多樣化，其中接觸傳播是MDROs院內(nèi)傳播最主要的途徑之一。醫(yī)院是患者和病原微生物聚集的場(chǎng)所，交叉感染往往是導(dǎo)致感染增加的重要原因，通常由醫(yī)護(hù)人員的雙手、受到污染的醫(yī)療器械以及醫(yī)院環(huán)境導(dǎo)致[11]。因此，防控措施的不足使得病原微生物在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)廣泛傳播、感染或定植，成為新的傳播源和儲(chǔ)存源。

3 多重耐藥菌的防控

MDROs的傳播導(dǎo)致醫(yī)療資源的浪費(fèi)，并增加感染率和死亡率。可利用流行病學(xué)監(jiān)測(cè)結(jié)果，針對(duì)每種耐藥菌制定有效的防控方案，對(duì)MDROs應(yīng)采取從以生物體為中心向以人為中心轉(zhuǎn)換的防控措施[12]。研究表明，抗生素管理和預(yù)防感染措施協(xié)同作用可以最大限度地利用醫(yī)療資源，減少M(fèi)DROs的出現(xiàn)[13]。建立國(guó)家MDROs監(jiān)控系統(tǒng)，頒布了抗生素使用相關(guān)政策，包括對(duì)抗生素的使用進(jìn)行分層以及限制藥物處方，可在抗生素用量顯著減少的同時(shí)不增加由感染造成的死亡率[12]。

3.1 抗生素管理

抗菌藥物的濫用會(huì)導(dǎo)致MDROs的出現(xiàn)和傳播。因此，合理使用抗生素、調(diào)整最佳治療方案以減少感染擴(kuò)散，對(duì)ICU患者的治療至關(guān)重要[9]。早期篩查MDROs感染或定植的患者，適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性抗菌治療是醫(yī)務(wù)工作者面臨的主要挑戰(zhàn)。研究表明對(duì)血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的疑似細(xì)菌感染患者，適度延遲使用抗菌藥物并不會(huì)導(dǎo)致死亡率的顯著增加[9,14]。對(duì)于嚴(yán)重感染和感染性休克的重癥患者，早期及適當(dāng)?shù)目股刂委熡葹橹匾?，治療延遲可導(dǎo)致死亡率升高[9,15]。對(duì)免疫功能低下且血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，應(yīng)早期使用廣譜抗生素并推遲其他抗菌藥物管理策略[9]。研究顯示，抗生素的有效管理可提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)政策的依從性，縮短抗生素治療持續(xù)時(shí)間，減少住院相關(guān)費(fèi)用[16]。此外，限制用藥處方和藥物監(jiān)測(cè)也是抗生素管理的重要組成部分[17]。

3.2 篩查與隔離

篩查高危患者、檢測(cè)MDROs攜帶者是MDROs防控的重要環(huán)節(jié)。篩查與隔離措施主要通過(guò)減少交叉?zhèn)鞑?lái)降低感染率。正在研發(fā)的臨床快速微生物檢測(cè)方法可以幫助醫(yī)務(wù)人員在短時(shí)間內(nèi)得到檢測(cè)結(jié)果，有助于呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎和血流感染的治療[18]。Coppere等[19]研究建議增加對(duì)高危人群在入院及住院期間的篩查，并根據(jù)危險(xiǎn)因素實(shí)施針對(duì)性的隔離措施。研究指出多種措施被同時(shí)用于MDROs的防控是有效的[20]。另一方面，臨床中使用的拭子材料、儀器設(shè)備、技術(shù)差別、篩查頻率等都有可能影響檢出率，導(dǎo)致篩查難以標(biāo)準(zhǔn)化，部分篩查項(xiàng)目檢出率低而成本較高，使篩查的成本效益比率受到質(zhì)疑[17,21]。然而，盡管主動(dòng)篩查的成本較高，但其對(duì)于陽(yáng)性患者的早期治療、防止定植患者進(jìn)一步感染、減少M(fèi)DROs攜帶者交叉?zhèn)鞑サ人@得的收益對(duì)臨床工作而言是不容忽視的[22]。

為了達(dá)到最佳治療效果，不僅要對(duì)已明確感染或定植的患者，還應(yīng)對(duì)疑似患者及高危人群實(shí)施隔離措施[17]?；颊吒綦x期間需定期監(jiān)測(cè)MDROs感染情況，關(guān)注生命體征、相關(guān)指標(biāo)、病原學(xué)及影像學(xué)檢查結(jié)果，選擇適當(dāng)?shù)乃蜋z時(shí)間，連續(xù)3個(gè)標(biāo)本(每次間隔>24 h)均未培養(yǎng)出MDROs可解除隔離。積極篩查和隔離不僅有助于了解MDROs感染和定植情況，還可通過(guò)早期消毒隔離的措施而降低感染率，對(duì)制定合理使用抗生素的最佳治療方案具有指導(dǎo)意義[23]。

3.3 手衛(wèi)生

對(duì)于住院患者，醫(yī)護(hù)人員的雙手是MDROs傳播的重要媒介[24]。研究表明，減少醫(yī)務(wù)人員與患者的直接或間接接觸、良好的手衛(wèi)生習(xí)慣是減少傳播風(fēng)險(xiǎn)的重要途徑[25]。當(dāng)抗生素管理與感染控制措施聯(lián)合實(shí)施時(shí)，MDROs感染的發(fā)生率可降低70%，其中手衛(wèi)生在所有感染控制措施中效果最為顯著[26]。

3.4 環(huán)境清潔

醫(yī)院環(huán)境的清潔對(duì)MDROs感染的防控也十分重要[27]。加強(qiáng)對(duì)病房及周?chē)h(huán)境的終末消毒可有效降低下一位住院患者因耐萬(wàn)古霉素腸球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起感染的風(fēng)險(xiǎn)[28]。在ICU病房，生命體征不穩(wěn)定的患者，通常伴有嚴(yán)重的合并癥，需使用大劑量的血管活性藥物、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜及抗菌藥物，中心靜脈導(dǎo)管、導(dǎo)尿管、鼻胃管等導(dǎo)管留置時(shí)間較長(zhǎng)，這一系列因素均可增加感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。另外，危重患者護(hù)理的特殊性使得ICU病房的管理更加復(fù)雜，患者獲得HAIS的風(fēng)險(xiǎn)較普通病房更高[29]。因此，醫(yī)院環(huán)境嚴(yán)格消毒是防止感染擴(kuò)散的重要手段[17]。

4 多重耐藥菌的治療

危重癥患者往往病情復(fù)雜、進(jìn)展迅速，三種導(dǎo)管類(lèi)型的管理是預(yù)防和控制HAIS及MDROs的核心部分。其中，使用呼吸機(jī)輔助通氣的患者往往處于昏迷或鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜狀態(tài)，咳嗽反射減弱，免疫力低下，病原體更容易到達(dá)下呼吸道并誘發(fā)感染[30]。因此，下呼吸道感染最為常見(jiàn)，其次為血流感染和手術(shù)部位的感染[31]。在MDROs治療過(guò)程中，應(yīng)根據(jù)患者的病情嚴(yán)格掌握抗生素應(yīng)用指征，合理使用抗菌藥物。盡早明確感染源，與當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)相結(jié)合，縮小目標(biāo)范圍，實(shí)施經(jīng)驗(yàn)性和目標(biāo)性治療，根據(jù)患者的治療反應(yīng)調(diào)整抗菌藥物種類(lèi)、劑量、給藥間隔、途徑以及療程，減少或避免無(wú)指征用藥。

對(duì)于呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，應(yīng)盡可能避免使用高流量吸氧和無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣，動(dòng)員患者自主呼吸，預(yù)防吸入性肺炎的發(fā)生。對(duì)于高度懷疑中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血流感染時(shí)，應(yīng)結(jié)合新導(dǎo)管插入的難易程度選擇拔除或更換導(dǎo)管。對(duì)于導(dǎo)尿管相關(guān)的尿路感染，應(yīng)避免不必要的導(dǎo)尿，保持密閉的引流系統(tǒng)，盡早拔除導(dǎo)尿管。對(duì)于免疫力低下、長(zhǎng)期使用激素及廣譜抗生素的患者，抗生素應(yīng)用在產(chǎn)生細(xì)菌耐藥的同時(shí)，易引起體內(nèi)正常菌群的平衡失調(diào)，誘發(fā)真菌感染[32]。研究發(fā)現(xiàn)，真菌可以為細(xì)菌提供保護(hù)作用，并提供某種有利的生長(zhǎng)介質(zhì)，促進(jìn)細(xì)菌的傳播并增強(qiáng)毒力[33]。早期積極有效治療原發(fā)病是降低MDROs合并真菌感染的基礎(chǔ)，合理規(guī)范使用抗菌藥物的同時(shí)，需謹(jǐn)慎使用激素，及時(shí)有效的抗細(xì)菌及抗真菌治療是降低死亡率的關(guān)鍵[32]。增強(qiáng)機(jī)體免疫力，加強(qiáng)支持療法也是重要的治療措施。早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可提高M(jìn)DROs感染重癥患者的臨床治療效果，改善機(jī)體負(fù)氮平衡，減少組織細(xì)胞損傷，改善胃腸黏膜的防御功能[34]。此外，適當(dāng)?shù)目祻?fù)治療也是控制MDROs感染的有效措施之一。吞咽功能鍛煉、肺康復(fù)、盆底肌功能訓(xùn)練以及針灸治療等均可促進(jìn)患者機(jī)體功能恢復(fù)，防止MDROs感染的進(jìn)一步發(fā)展[35]。

5 總結(jié)

抗菌藥物在臨床發(fā)揮了重要作用，但日益突出的AMR問(wèn)題給抗感染治療帶來(lái)了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，MDROs在全球的流行不斷增加，保障患者的安全已成為醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注的問(wèn)題。早期監(jiān)測(cè)培養(yǎng)和及時(shí)篩查隔離，盡早識(shí)別MDROs攜帶者并對(duì)疑似MDROs病例進(jìn)行預(yù)防性隔離，合理、謹(jǐn)慎地使用抗菌藥物，強(qiáng)化醫(yī)院抗菌藥物管理及基礎(chǔ)防控措施對(duì)MDROs感染的防控至關(guān)重要。