徐麗娟 郝改領(lǐng) 張 楠 鄭少敏 賈系群 張中馥

河北醫(yī)科大學(xué)附屬河北省兒童醫(yī)院急診科，河北石家莊 050031

手足口病是由腸道病毒71型（enterovirus71，EV71）和柯薩奇病毒A 組16型（coxsackievirus A16，Cox16）等20 多種腸道病毒引起的兒童腸道急性傳染病[1-3]。重癥手足口病患兒可在短時間內(nèi)迅速惡化，出現(xiàn)腦干腦炎、神經(jīng)源性肺水腫等嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率較高，嚴(yán)重危及患兒的健康及生命[4-5]。但其發(fā)病機(jī)制尚不明確，如何早期識別小兒重癥手足口病，同時采取積極的治療措施阻斷疾病進(jìn)展，顯得尤為重要。目前，診斷重癥手足口病主要靠臨床表現(xiàn)，實際上為時已晚，治療上變得比較被動，不能及時阻斷疾病進(jìn)展，不能有效防治手足口病患兒出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)受累和心肺功能衰竭[6-8]。雖然白細(xì)胞、心肌酶升高等可以作為重癥手足口病的實驗室指標(biāo)，但缺乏特異性，尚未有一些能夠有效對重癥手足口病進(jìn)行診斷的指標(biāo)。重癥手足口病患兒心肺功能衰竭是導(dǎo)致患兒死亡的重要原因，研究顯示，血清腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）是心臟功能舒縮水平的主要反應(yīng)指標(biāo)，同時也參與顱內(nèi)高壓等生理變化，急性腦血管病合并神經(jīng)源性肺水腫患者其水平明顯增高[9-10]，但血清BNP 在手足口病患兒心肺功能衰竭的變化及意義的研究，國內(nèi)報道稀缺。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）是一種神經(jīng)系統(tǒng)特異性生化指標(biāo)，對于顱腦損傷的判斷具有一定意義[11-12]。血糖（glucose，Glu）反映應(yīng)激性高血糖，與交感神經(jīng)興奮程度有關(guān)[13]。S-100β 是一種酸性Ca2+結(jié)合蛋白，與神經(jīng)系統(tǒng)疾病、炎癥反應(yīng)等相關(guān)，可以作為神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞損傷的標(biāo)志物[14]。目前，重癥手足口病患兒血清S-100β 濃度變化的研究較少，關(guān)于BNP、Glu、NSE、S-100β 聯(lián)合診斷重癥手足口病的研究稀缺。故本研究通過對100例手足口病患者臨床資料進(jìn)行分析比較，旨在為該類患兒疾病診斷提供有效依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017 年5 月至2020 年5 月河北醫(yī)科大學(xué)附屬河北省兒童醫(yī)院兒科病房住院且診斷符合手足口病的100例患兒及同期健康體檢的100 名兒童的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《手足口病診療指南（2018 年版）》[15]中關(guān)于手足口病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②輕癥患兒表現(xiàn)為發(fā)熱且伴隨手、足、口及臀部皮疹；③重癥患兒表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)受累及循環(huán)系統(tǒng)表現(xiàn)，存在多臟器功能受損；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他出疹性疾病及其他感染性疾病；②合并病毒性腦炎、脊髓灰質(zhì)炎；③合并呼吸系統(tǒng)異常或心血管疾??；④合并原發(fā)性心臟病。100例患兒病情分型依據(jù)《腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識》[16]的標(biāo)準(zhǔn)分為輕癥組（41例）及重癥組（59例），將健康體檢兒童作為對照組。

1.2 分析方法

收集三組一般資料，包括性別、年齡、體重、白細(xì)胞計數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶及血肌酐水平。

采集患兒入院后24 h 內(nèi)及健康體檢兒童空腹靜脈血5 ml，3000 r/min 離心10 min（離心半徑為13.5 cm），提取上清液，放入-70℃環(huán)境下保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測血清BNP、NSE、S-100β 水平；采用鄰甲苯胺法檢測Glu 水平。所有操作均按說明書嚴(yán)格進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組間采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；logistic 回歸分析重癥手足口病的影響因素；ROC 曲線分析BNP、Glu、NSE、S-100β 及四項指標(biāo)聯(lián)合診斷重癥手足口病的價值。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較

三組性別、年齡、體重、白細(xì)胞計數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 三組一般資料比較

2.2 三組BNP、Glu、NSE、S-100β 水平比較

重癥組BNP、Glu、NSE、S-100β 水平高于輕癥組及對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P <0.05）；輕癥組Glu、NSE 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P <0.05）。見表2。

表2 三組BNP、Glu、NSE、S-100β 水平比較（）

表2 三組BNP、Glu、NSE、S-100β 水平比較（）

注 與對照組比較，aP <0.05；與輕癥組比較，bP <0.05。BNP：腦鈉肽；Glu：血糖；NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶；S-100β：S-100β 蛋白

2.3 logistic 回歸分析

以“是否為重癥手足口病”為因變量（賦值：0=否，1=是），以BNP、Glu、NSE、S-100β 為自變量，納入logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，BNP、Glu、NSE、S-100β為重癥手足口病的獨(dú)立影響因素（OR >1，P <0.05）。見表3。

表3 logistic 回歸分析

2.4 BNP、Glu、NSE、S-100β 及四項指標(biāo)聯(lián)合診斷重癥手足口病的診斷效能分析

BNP、Glu、NSE、S-100β 及聯(lián)合診斷重癥手足口病的曲線下面積依次為0.815、0.880、0.639、0.910、0.914，敏感度為88.1%、83.1%、37.3%、88.1%、89.8%，特異度為61.0%、87.8%、95.1%、90.2%、90.2%。見表4、圖1。

圖1 BNP、Glu、NSE、S-100β 及四項指標(biāo)聯(lián)合診斷重癥手足口病ROC 曲線

表4 BNP、Glu、NSE、S-100β 及四項指標(biāo)聯(lián)合診斷重癥手足口病的診斷效能分析

3 討論

手足口病多在學(xué)齡前兒童中發(fā)生且3 歲以下兒童發(fā)生率更高，患兒常表現(xiàn)為發(fā)熱、手足部及口腔黏膜出現(xiàn)水皰疹，若輕癥時不予重視而進(jìn)展至重癥，會引發(fā)神經(jīng)源性心功能異常、腦炎、神經(jīng)性肺水腫等不良情況[17]，進(jìn)而導(dǎo)致生命安全受到威脅。研究表明，重癥手足口病大多由EV71 引起[18-19]，但近年來我國兒童患病因EV71 感染的人數(shù)顯著下降，因Cox16 等病毒感染的患兒數(shù)量上升，該病毒感染會導(dǎo)致皮損程度嚴(yán)重且發(fā)病不僅局限于手足、口部，其他部位均可出現(xiàn)大皰樣變化[20-21]。在臨床實際工作中，重癥手足口病受到一些主觀因素的影響，當(dāng)患兒出現(xiàn)異常癥狀后無法及時發(fā)現(xiàn)并確診，故尋求一些重要的臨床指標(biāo)對于重癥手足口病的早期篩查與診斷具有重要意義[22-23]。

龐文簫等[24]研究結(jié)果表明，重癥組血清NSE、S-100β 水平高于輕癥及對照組，提示NSE、S-100β 水平越高患兒病情進(jìn)展越嚴(yán)重，其可以幫助早期診斷重癥患兒，提升患兒疾病治愈率，與本研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，重癥組BNP、Glu、NSE、S-100β 水平顯著高于輕癥組與對照組，且BNP、Glu、NSE、S-100β 四項指標(biāo)聯(lián)合診斷重癥手足口病的敏感度、特異度較高，究其原因在于：BNP 是一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，能夠反映心功能的變化情況，其在重癥手足口病患兒中水平顯著上升可能是因為該類患兒心肌毒素較高，導(dǎo)致大量的BNP 釋放，手足口病病毒對神經(jīng)具有吞噬作用，會對脊髓等神經(jīng)組織造成損傷，若表達(dá)量持續(xù)上升可能預(yù)示著出血性肺炎、心力衰竭的發(fā)生[25]。Glu 水平過高預(yù)示著重癥手足口病患兒處于應(yīng)激狀態(tài)，此時代謝功能紊亂，尤其是糖代謝出現(xiàn)異常，反映其病情進(jìn)展愈烈，兒茶酚胺、腎上腺皮質(zhì)激素等大量釋放，導(dǎo)致胰島素分泌下降，細(xì)胞糖利用的能力降低，進(jìn)而Glu 表達(dá)量上升。除此之外，Glu 上升可能引發(fā)患兒感染的程度更嚴(yán)重，給器官帶來負(fù)擔(dān)。NSE 主要存在于神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，若神經(jīng)細(xì)胞未受到損傷，NSE 并不會分泌到細(xì)胞外部，但細(xì)胞損傷之后其水平上升才能穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)分泌狀態(tài)，本研究中重癥手足口病患兒的NSE 水平顯著較高預(yù)示著其神經(jīng)損傷更加嚴(yán)峻，該階段患兒大多腦損傷嚴(yán)重，若其水平持續(xù)上升可能導(dǎo)致炎癥、水腫等不良后果的發(fā)生。S-100β 主要存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞中，與細(xì)胞分化、代謝等相關(guān)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞是分泌S-100β蛋白的主要細(xì)胞，當(dāng)患兒腦部損傷后，該水平上升，本研究中重癥組S-100β 水平顯著升高，預(yù)示著該組患兒神經(jīng)元細(xì)胞生長代謝出現(xiàn)障礙。

綜上所述，血清BNP、Glu、NSE、S-100β 水平升高代表手足口病患兒病情發(fā)展嚴(yán)重，聯(lián)合四項指標(biāo)診斷對于判斷患兒病情進(jìn)展具有重要價值，能夠作為其早診斷、早治療的依據(jù)，值得臨床參考借鑒。但本研究存在一些不足之處，例如樣本量有限，在今后的研究中將會進(jìn)一步擴(kuò)大樣本容量，使研究結(jié)果更具說服力。