賈檸伊，李堅(jiān)，馬雪蓮，韓丹，馮力民*

已有研究證實(shí)，既往足月妊娠會產(chǎn)生“保護(hù)作用”，即經(jīng)產(chǎn)婦的妊娠預(yù)后要比初產(chǎn)婦更好[1]。多項(xiàng)相關(guān)研究對妊娠相關(guān)疾病及妊娠生理變化進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)初次妊娠的婦女其早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較經(jīng)產(chǎn)婦高2.5倍[2-3]，經(jīng)產(chǎn)婦的新生兒體重與胎盤重量比初產(chǎn)婦更重[4]。初次妊娠時胎兒生長受限的風(fēng)險(xiǎn)更高[5-6]。而妊娠相關(guān)疾病——妊娠期高血壓及子癇前期(pre-eclampsia,PE)的風(fēng)險(xiǎn)也與產(chǎn)次相關(guān)，因?yàn)樘ケP形成更佳，經(jīng)產(chǎn)婦PE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)低于初產(chǎn)婦[7]。目前，對于上述現(xiàn)象的發(fā)生機(jī)制報(bào)道較為有限。我們提出如下問題：這種“保護(hù)作用”，或者稱為前次妊娠經(jīng)過留下的“記憶作用”，到底是從何時出現(xiàn)？是在經(jīng)歷了完整的妊娠和分娩后出現(xiàn)？還是出現(xiàn)在前次妊娠的早期、中期、抑或是晚期？

在查閱相關(guān)文獻(xiàn)后我們決定以研究較多的PE為切入點(diǎn)，通過一種特定的疾病，來探討“保護(hù)作用”出現(xiàn)的時間。PE是一種常見的妊娠期合并癥，目前較為公認(rèn)的觀點(diǎn)是胎盤異常與免疫失調(diào)導(dǎo)致PE發(fā)病[8-12]，胎盤的形成和免疫對抗均從著床即已開始。因此筆者做如下假設(shè)，是否妊娠的“記憶作用”從早孕期即開始形成并逐漸加深？ 40余年前，MacGillivary[13]首次提出流產(chǎn)史可能對妊娠起到保護(hù)作用，但是流產(chǎn)的保護(hù)作用與足月分娩的保護(hù)作用不能等同。近些年來亦有研究表明流產(chǎn)史可能會降低PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)然也有研究反對此觀點(diǎn)[14-24]。既往流產(chǎn)的類別以及流產(chǎn)次數(shù)對于妊娠時PE發(fā)病的影響亦有研究探討。那么前次妊娠早期經(jīng)過，到底會對再次妊娠產(chǎn)生怎樣的影響呢？

我們通過Meta分析匯總相關(guān)證據(jù)，了解前次妊娠早期經(jīng)過是否有保護(hù)作用，以佐證“保護(hù)作用”出現(xiàn)的時機(jī)。并且對不同的流產(chǎn)類型做出分析，以期了解不同流產(chǎn)史是否對于再次妊娠存在不同的影響。本研究旨在探討既往人工流產(chǎn)(induced abortion,IA)/自然流產(chǎn)(spontaneous abortion，SA)史對PE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響。由于要除外分娩史的干擾，因此研究對象僅限于初產(chǎn)婦。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

本研究按照MOOSE協(xié)議進(jìn)行[25]，通過主題詞 (Medical Subject Headings,MeSH) 表搜索“子癇前期”以及“流產(chǎn)”相關(guān)主題詞，將以下主題詞和自由詞聯(lián)合檢索：preeclampsia，pre-eclampsia，toxaemia，eclampsia，gestational hypertension，PIH，PE和surgical abortion，induced abortion，spontaneous abortion，early pregnancy loss，miscarriage。檢索數(shù)據(jù)庫包括Pubmed,Embase以及Cochrane Library。對上述3個數(shù)據(jù)庫進(jìn)行系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索，限于1980年以后以英文發(fā)表的研究，文獻(xiàn)類型為論著。為保證檢索的完整性，我們的檢索還包括文獻(xiàn)中所包含的參考文獻(xiàn)。具體檢索式如下：

#1Pre-eclampsia#2gestational hypertension#3toxaemia#4eclampsia#5PE#61 OR 2 OR 3 OR 4 OR 5#7spontaneous abortion#8miscarriage#9early pregnancy loss#10surgical abortion#11induced abortion#127 OR 8 OR 9 OR 10 OR 11#136 AND 12#1413 AND 'human'/de#1514 AND 'Article'/it#1615 AND (1980:py to 2021:py)#1716 AND [female]/lim

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：隊(duì)列或病例對照研究，暴露因素為早孕期流產(chǎn)史(妊娠12周以前，SA或IA)，研究觀察結(jié)局為PE(包括輕度PE及重度PE)。參與者為初產(chǎn)婦(既往無28周以后的分娩)。研究中采用OR值，或可見原始數(shù)據(jù)用來計(jì)算。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、案例報(bào)道、二次分析、不可獲得原始數(shù)據(jù)的研究，重復(fù)或覆蓋的研究。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)采用NOS(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)評分標(biāo)準(zhǔn)[26]，由兩個獨(dú)立作者使用納入標(biāo)準(zhǔn)抽提數(shù)據(jù)，其評價(jià)指標(biāo)包括：研究對象選擇，組間可比性，結(jié)果測量。獲得大于6分的文章被認(rèn)為是高質(zhì)量文獻(xiàn)，可納入研究，0～5分的為低質(zhì)量文獻(xiàn)應(yīng)剔除。

1.4 資料提取

文章經(jīng)兩名研究者一致同意后被納入，如兩人意見出現(xiàn)分歧，需參考第三位研究者的意見。由兩位研究者采取格式化表格獨(dú)立提取，如果無法提取文章原始信息，將剔除該文獻(xiàn)。提取資料包括：作者信息、出版年份、方法學(xué)、分組、樣本量、混雜因素、研究結(jié)局、OR、95%CI、原始數(shù)據(jù)。

1.5 繪制森林圖及異質(zhì)性分析

采用STATA 15.0對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對PE，流產(chǎn)史等二分類變量采用OR表示，計(jì)算其95%CI，并繪制森林圖。異質(zhì)性檢測采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，當(dāng)I2<50%時使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，I2≥50%時采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

1.6 發(fā)表偏倚

系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果會受到系統(tǒng)誤差的影響，各個階段都可能發(fā)生偏倚，文獻(xiàn)檢索和收集過程中主要涉及發(fā)表偏倚，Begg秩相關(guān)檢驗(yàn)和Egger線性回歸法用來進(jìn)行發(fā)表偏倚的檢測。STATA 15.0軟件用來實(shí)現(xiàn)上述檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本資料

這11項(xiàng)研究均為病例對照研究。研究所在地點(diǎn)均為發(fā)達(dá)國家或地區(qū)。我們將研究對象鎖定為初產(chǎn)婦。通讀文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)并無重疊研究。這些研究主要分析了既往的流產(chǎn)史(包括IA和SA)對妊娠時PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響。將NOS評分大于6分的文獻(xiàn)納入Meta分析：需包括健康對照和PE病例，暴露因素為流產(chǎn)史，參與者為初產(chǎn)婦。其中9篇文獻(xiàn)報(bào)道了IA史與PE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，8篇涉及SA史與PE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，詳見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

所有納入文獻(xiàn)研究對象均為無分娩史的婦女。其中有9篇文獻(xiàn)報(bào)道了既往IA史與再次妊娠時PE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性(見下頁圖2)，Meta分析結(jié)果提示OR值為0.86(95%CI:0.81-0.91，I2=47.4%)，由于I2<50%，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。在初產(chǎn)婦中，既往單純IA史可降低再次妊娠過程中PE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。共有8篇文獻(xiàn)報(bào)道了SA史與PE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(見下頁圖3)，薈萃后的OR值為1.0(95%CI:0.95-1.06,I2=29%)，由于I2<50%，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。在初產(chǎn)婦中，既往單純SA史對妊娠過程中PE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無明顯影響。共有10篇文章涉及既往流產(chǎn)史(包括IA和SA)與PE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，森林圖見下頁圖4。Meta分析提示OR值為0.93(95%CI:0.89-0.96，I2=43.7%)；同樣地，由于I2<50%，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行計(jì)算。既往流產(chǎn)史可降低再次妊娠時PE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。上述Meta分析后齊性檢驗(yàn)P值均>0.05，考慮多項(xiàng)獨(dú)立研究具有同質(zhì)性，無需分析異質(zhì)性來源。

2.4 發(fā)表偏倚

在涉及IA的9篇文獻(xiàn)中，采用Begg秩相關(guān)檢驗(yàn)所得P=0.348，Egger線性回歸法所得P=0.699，P>0.05均提示無明顯發(fā)表偏倚。在涉及SA的8篇文獻(xiàn)中，采用Begg秩相關(guān)檢驗(yàn)所得P=0.711，Egger線性回歸法所得P=0.073，P>0.05均提示無明顯發(fā)表偏倚。在涉及流產(chǎn)史的10篇文獻(xiàn)中，采用Begg秩相關(guān)檢驗(yàn)所得P=0.152，Egger線性回歸法所得P=0.067，P>0.05提示無明顯發(fā)表偏倚。

表1 納入文獻(xiàn)樣本數(shù)量

圖2 IA史與PE相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)森林圖

圖3 SA史與PE相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)森林圖

圖4 流產(chǎn)史與PE相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)森林圖

3 討論

Meta分析的結(jié)果提示，前次正常妊娠早期經(jīng)過或可降低PE發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，未見SA有類似的保護(hù)作用。這提示我們，正常妊娠即便是終止于孕早期，依然會對再次妊娠起到保護(hù)作用。

Parker等[21]的研究提出IA的方式是決定“保護(hù)作用”的關(guān)鍵因素，然而大多數(shù)納入Meta分析的研究都存在局限：有的研究將負(fù)壓吸引術(shù)，刮宮術(shù)和藥物流產(chǎn)都?xì)w為IA；還有的研究對于宮腔操作并沒有明確的記錄。因此我們也提出問題：到底是手術(shù)操作對于宮內(nèi)環(huán)境產(chǎn)生了影響？還是妊娠本身對宮內(nèi)環(huán)境產(chǎn)生了影響？一些學(xué)者認(rèn)為，子宮內(nèi)膜的輕度損傷可能也會對未來的妊娠起到保護(hù)作用。輕度的子宮內(nèi)膜損傷，如活檢，刮宮等可提高胚胎著床成功率[27]，在輔助生殖領(lǐng)域已有相關(guān)研究證實(shí)，蛻膜的輕微損傷可提高滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力[28]?？赡苁禽p度的內(nèi)膜損傷產(chǎn)生炎性反應(yīng)，改變宮內(nèi)環(huán)境，對于蛻膜化和胚胎著床產(chǎn)生有利影響，這或許是PE風(fēng)險(xiǎn)降低的原因之一。另一方面， PE是一個復(fù)雜的疾病，其發(fā)病還可能與母體本身有關(guān)[29]。重度的子宮內(nèi)膜損傷會導(dǎo)致胎盤形成異常，而母胎界面的異常也與PE發(fā)病相關(guān)。

Lao等[22]的研究指出，正常妊娠早期經(jīng)過與再次妊娠時妊娠期高血壓和PE的發(fā)生相關(guān)，為起到保護(hù)作用的獨(dú)立因素。并且這種保護(hù)作用不存在“劑量”差異，也就是說既往多次流產(chǎn)和單次流產(chǎn)的作用并無差異，這可能與孕婦的年齡、既往病史、宮腔情況、伴侶的變化相關(guān)。研究還指出，前次妊娠經(jīng)過與再次妊娠的時間間隔也會存在影響，即間隔為6個月的時候保護(hù)作用最大，而隨著間隔時間的延長，保護(hù)作用逐漸減弱，其他納入的研究中也提及了類似結(jié)論。并且Saftlas等[23]指出IA保護(hù)作用的前提是兩次妊娠是同一伴侶。上述發(fā)現(xiàn)都指向了“保護(hù)作用”與免疫的相關(guān)性。母胎界面的異常免疫反應(yīng)可能是PE疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素[29]，免疫因素與胎盤的形成互為因果。Gamliel 等[30]人研究發(fā)現(xiàn)，多次妊娠對胎盤形成可產(chǎn)生影響，即宮腔內(nèi)的自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞會產(chǎn)生記憶，這種被馴化的NK細(xì)胞將有助于胎盤形成，初次妊娠時表達(dá)白細(xì)胞免疫球蛋白受體B1(leukocyte immunoglobulin like receptor B1,LILRB1)的蛻膜NK細(xì)胞比例較再次妊娠時少。LILRB1是NK細(xì)胞表面的一種抑制性受體[31]，優(yōu)先與人類白細(xì)胞抗原G(human leukocyte antigen,HLA-G)結(jié)合。HLA-G幾乎只在滋養(yǎng)層細(xì)胞上表達(dá)，與蛻膜NK細(xì)胞直接接觸[32]。研究發(fā)現(xiàn)母胎界面的蛻膜NK1細(xì)胞在再次妊娠過程中反應(yīng)較初次妊娠更明顯[33]，與滋養(yǎng)細(xì)胞互動更密切。這些都說明正常的妊娠經(jīng)過可能對蛻膜NK細(xì)胞產(chǎn)生“馴化”效應(yīng)，從而產(chǎn)生有利于妊娠的作用。

Meta分析中納入的相關(guān)文章多數(shù)都不能對IA或SA做更細(xì)致的孕周劃分，雖然Parker指出孕周并不是決定“保護(hù)作用”的關(guān)鍵。納入Meta分析的11項(xiàng)研究均著眼于早孕期，得出的結(jié)論為正常妊娠早期經(jīng)過對再次妊娠會起到保護(hù)作用，這也證實(shí)了保護(hù)作用在妊娠早期已出現(xiàn)。

IA作為一種避孕失敗的挽救措施，一直以來被認(rèn)為是安全有效的，當(dāng)然，人們對IA并發(fā)癥的認(rèn)識也愈發(fā)全面。IA可能導(dǎo)致宮腔粘連，前置胎盤，胎盤植入以及盆腔炎，對未來的妊娠產(chǎn)生負(fù)面影響。PE的發(fā)生發(fā)展與母胎界面有關(guān)，同時也與母體本身的免疫因素，血管，遺傳等因素相關(guān)。在薈萃分析中，除了著眼于前次早期妊娠經(jīng)過對宮內(nèi)免疫環(huán)境可能產(chǎn)生的影響外，我們也應(yīng)辨證地看待IA和PE。

本研究尚有一些不足，首先，僅納入11個病例對照研究，其次，我們僅選擇了以英語發(fā)表的近30年的相關(guān)文章，具有一定局限性。最后，由于在Meta分析中，涉及的文獻(xiàn)并沒有闡明，SA的后續(xù)處理有無宮腔操作，使得我們無法區(qū)分宮腔操作是否是一項(xiàng)混雜因素。未來需要更進(jìn)一步的研究以證實(shí)前次正常早期妊娠經(jīng)過對再次妊娠的影響。