馬 歡，柴 靜，沈興蓉，劉 榮，王德斌

(安徽醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生管理學(xué)院，安徽 合肥 230032)

肺癌是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤之一。據(jù)國家腫瘤登記中心數(shù)據(jù)，2015年中國肺癌發(fā)病和死亡分別為 57.26/10 萬和 45.87/10 萬，位居所有癌癥發(fā)病及死亡的首位[1]。目前我國肺癌5年總存活率僅為16.1 %[2]，低于歐美發(fā)達(dá)國家的20.1 %[3]。肺癌發(fā)病隱匿，病程進(jìn)展快，大部分肺癌患者確診時病情已經(jīng)發(fā)展至中晚期，臨床治療存活率極低。因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療，對于肺癌的預(yù)防與控制具有重要意義。近年來癌癥篩查作為二級預(yù)防的有效手段已在多個國家陸續(xù)開展，如德國肺癌篩查干預(yù)試驗(yàn)(LUSI)、荷蘭-比利時隨機(jī)肺癌篩查研究(NELSON)等。中國于2012年啟動城市癌癥早診早治項目[4]，將肺癌篩查列為重大公共衛(wèi)生服務(wù)項目之一。進(jìn)一步精準(zhǔn)鑒別高危人群，對于提高篩查的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益，實(shí)現(xiàn)肺癌的早診早治意義重大。既往研究結(jié)果表明，良好的肺癌風(fēng)險預(yù)測模型可有效評估個體患病風(fēng)險，促進(jìn)肺癌風(fēng)險分級管理。目前現(xiàn)有的預(yù)測模型大多基于歐美國家人群開展，由于人種和危險因素的異質(zhì)性，直接應(yīng)用于中國人群預(yù)測效果不佳。本研究通過探討肺癌患病的影響因素，構(gòu)建基于中國本土人群的肺癌風(fēng)險預(yù)測模型，以期為今后肺癌篩查中高危人群的精準(zhǔn)鑒別提供科學(xué)依據(jù)。

1 對象與方法

1.1對象 采用多腫瘤大型干預(yù)項目的基線調(diào)查數(shù)據(jù)，該項目以社區(qū)為基礎(chǔ)采用分層整群隨機(jī)抽樣的方法，按安徽省地理位置南、中、北選擇9個市的19個縣/區(qū)，每個縣/區(qū)選擇3～4個鄉(xiāng)鎮(zhèn)/街道，每個街道/鄉(xiāng)鎮(zhèn)選擇4-5村/社區(qū)進(jìn)行調(diào)查，以癌癥登記或醫(yī)保報銷系統(tǒng)為基礎(chǔ)，并由村醫(yī)/社區(qū)醫(yī)生補(bǔ)充，共納入2016年1月～2019年8月期間484例肺癌患者和21 266名正常居民。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)當(dāng)?shù)爻Ｗ【用袂夷挲g≥35周歲；(2)從未確診過任何一種癌癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有其他惡性腫瘤、心腦血管疾病、精神分裂、老年癡呆以及其他重要臟器功能不全。原發(fā)性肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照國家衛(wèi)生健康委員會頒布的《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范2018年版》；(2)細(xì)胞或組織病理學(xué)診斷為肺癌。本研究獲安徽醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有入組的研究對象均被告知調(diào)查目的同意參與，并簽署知情同意書。

1.2方法 采用本課題組自行編制的肺癌風(fēng)險評估問卷，內(nèi)容包括一般情況 (性別、年齡和居住地)，全身癥狀與病史、消化系統(tǒng)癥狀與病史、呼吸系統(tǒng)癥狀與病史、飲食與營養(yǎng)、一般行為習(xí)慣、職業(yè)史、有害暴露史、不良情緒與負(fù)性生活事件等項目。采用Logistic 回歸模型分析肺癌患病的影響因素。根據(jù)改良哈佛癌癥風(fēng)險指數(shù)[5]和年齡-因子加權(quán)指數(shù)[6]構(gòu)建肺癌風(fēng)險預(yù)測模型，公式如下：

P=Pmax/(1+eb-kt) 公式2

公式1中R表示肺癌的總風(fēng)險指數(shù)；Wi表示第i項危險因素的權(quán)重；Xi表示具體危險因素；公式2中P表示不同性別的肺癌的年齡別平均發(fā)病率；Pmax表示男性或女性肺癌在所有年齡段的最大發(fā)病率；b表示肺癌的“基礎(chǔ)”發(fā)病率增長速度；k表示年均發(fā)病率增長速度；t表示評估對象的年齡(歲)。

1.3質(zhì)量控制 本課題組統(tǒng)一編制了肺癌影響因素調(diào)查表，經(jīng)過四輪預(yù)調(diào)查和專家論證最終確定。由受過專業(yè)培訓(xùn)的調(diào)查員采用“網(wǎng)頁化”問卷參與現(xiàn)場數(shù)據(jù)的收集，所有問卷填寫均通過面對面問詢完成，同時在獲得研究對象的知情同意后使用錄音筆記錄全部問詢過程。采用雙錄入建立數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行邏輯檢查。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，分類資料各組間比較采用χ2檢驗(yàn)，單因素采用非條件Logistic回歸分析，篩選出有統(tǒng)計學(xué)意義的變量后(P<0.05)，再進(jìn)一步納入到多因素Logistic逐步回歸模型中，交互作用結(jié)果按相乘交互作用判定，計算各變量的β值、P值、OR值以及95 %可信區(qū)間。以雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1病例組與對照組人口學(xué)特征 本研究共納入21 750名研究對象。其中病例組男性326例(67.4 %)，女性158例(32.6 %)，平均年齡為(61.59±10.01)歲，城市居民179例(37.9 %)，農(nóng)村居民293例(62.1 %)；對照組男性9 024例(42.4 %)，女性12 241例(57.6 %)，平均年齡為(57.72±10.46)歲，城市居民9 526例(45.6 %),農(nóng)村居民11 355例(54.4 %)。見表1。

表1 病例組與對照組的一般人口學(xué)特征[n(%)]

2.2單因素Logistic回歸分析 由于研究的自變量過多，因此在結(jié)合文獻(xiàn)綜述和專業(yè)知識的基礎(chǔ)上，通過單因素分析篩選納入多因素Logistic回歸分析的影響因素，包括居住地、BMI指數(shù)、患過類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、患過瘧疾、體重出現(xiàn)過明顯變胖或變瘦、長期咳嗽、反復(fù)胸悶、長期氣喘、經(jīng)常喝茶葉、每天吃主糧生重、污染源環(huán)境生活年數(shù)、經(jīng)常吃腌曬油炸等食品、飲食喜好、經(jīng)常熬夜、規(guī)律的體育鍛煉、有害暴露接觸史、負(fù)性生活事件、吸煙、飲酒。

2.3多因素Logistic逐步回歸分析 在單因素分析的基礎(chǔ)上，將全部有意義的變量納入到多因素Logistic回歸模型中，結(jié)果顯示居住地為農(nóng)村、體重過輕、長期咳嗽、有害暴露接觸史、負(fù)性生活事件、吸煙、污染源環(huán)境生活≥10年、每日吃主糧生重≥5兩是肺癌的危險因素；而規(guī)律的體育鍛煉、體重超重、患過瘧疾、體重出現(xiàn)明顯變化是肺癌的保護(hù)因素。見表2。

表2 影響肺癌的多因素Logistic回歸分析

2.4肺癌風(fēng)險指數(shù)及保護(hù)指數(shù) 根據(jù)多因素Logistic回歸分析得到各影響因素的OR值，使用改良哈佛癌癥指數(shù)模型，將OR值轉(zhuǎn)換成可直接相加的風(fēng)險指數(shù)分值(0分：OR= 0.9～1.09; 5分OR= 1.1～1.49或OR=0.7～0.89; 10分：OR= 1.5～2.99 或OR=0.4～0.69; 25分：OR= 3.0～6.99或OR=0.2～0.39;50分：OR≥7.0或OR<0.2)，分別計算出風(fēng)險因素分值之和(肺癌風(fēng)險指數(shù))及保護(hù)因素分值之和(肺癌保護(hù)指數(shù))。見表3。

表3 肺癌風(fēng)險評估模型構(gòu)建評分表

2.5肺癌風(fēng)險評估模型的ROC曲線 利用年齡-因子加權(quán)公式分別計算出不同年齡男性與女性的肺癌發(fā)病指數(shù)，同時對各指數(shù)賦予相應(yīng)權(quán)重，比較不同權(quán)重系數(shù)后構(gòu)建的最優(yōu)預(yù)測模型為：R1=ln(肺癌發(fā)病指數(shù))×10+0.8×肺癌風(fēng)險指數(shù)-1×肺癌保護(hù)指數(shù)。該模型AUC為0.765(95 %CI為0.726～0.795)。見圖1。

圖1 肺癌風(fēng)險評估指數(shù)的ROC曲線

3 討論

肺癌的發(fā)生是多因素致病、多基因參與和多階段發(fā)展的復(fù)雜過程。近年來國內(nèi)外學(xué)者基于不同特征人群陸續(xù)構(gòu)建了多種肺癌風(fēng)險預(yù)測模型，其中以Bach模型[7]、LLP模型[8]等為代表的傳統(tǒng)模型具有良好的預(yù)測效能。隨后遺傳指標(biāo)和臨床指標(biāo)開始應(yīng)用于肺癌風(fēng)險預(yù)測模型中，AUC范圍達(dá)到了0.64 ～0.83[9]。針對高風(fēng)險人群進(jìn)行密切監(jiān)測，不僅有利于肺癌的早診早治，同時促進(jìn)篩查成本效益的提高，有利于合理分配醫(yī)療資源。本研究以社區(qū)為基礎(chǔ)，通過年齡-因子加權(quán)指數(shù)和改良哈佛癌癥風(fēng)險指數(shù)構(gòu)建基于大樣本量的肺癌風(fēng)險預(yù)測模型，AUC為0.765(95 %CI為0.726～0.795)，預(yù)測效能和擬合度均較好，可有效識別高危人群，在肺癌風(fēng)險分級方面具有潛在應(yīng)用價值。研究發(fā)現(xiàn)吸煙仍然是肺癌患病最重要的危險因素[10]，且吸煙時間越長、消耗量越高，患肺癌的風(fēng)險越大，呈現(xiàn)一定的劑量-反應(yīng)關(guān)系，提示應(yīng)加強(qiáng)戒煙宣教，采取有效措施干預(yù)人們的吸煙行為。同時有研究表明，累計有害暴露時長與肺癌風(fēng)險密切相關(guān)，主要包括職業(yè)暴露(如石棉、砷)及污染源環(huán)境居住等[11]，長期接觸有害物質(zhì)會對人體的各個系統(tǒng)造成損傷，隨著暴露量的增加，患肺癌的風(fēng)險越大。負(fù)性生活事件作為肺癌的危險因素之一，其作用機(jī)制表現(xiàn)為長期不良精神狀態(tài)影響機(jī)體的正常代謝，從而導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂，因此保持良好的心態(tài)和積極向上的人生態(tài)度可降低肺癌的患病風(fēng)險。有研究發(fā)現(xiàn)，飲食中蔬菜水果攝入量高但肉類攝入量低的個體患肺癌的風(fēng)險更低[12]，蔬菜、水果中含有大量的維生素C和維生素E，均可作為抗氧化劑抑制腫瘤發(fā)生，還可抑制不飽和脂肪酸氧化，促進(jìn)DNA損傷修復(fù)，提示人們應(yīng)當(dāng)合理膳食，適當(dāng)增加蔬菜及水果的攝入。本研究尚未發(fā)現(xiàn)飲酒是肺癌的獨(dú)立危險因素，原因可能是飲酒與吸煙之間存在較強(qiáng)的相關(guān)性以及潛在的混雜效應(yīng)，因此難以闡明酒精對肺癌患病的作用。

本研究仍存在一定的局限性: 本研究為橫斷面研究,無法分析因素與結(jié)局變量的因果關(guān)聯(lián)。基線發(fā)病率來源于中國腫瘤登記年報，可能與安徽地區(qū)實(shí)際發(fā)病分布存在差異；模型構(gòu)建后僅在內(nèi)部人群中驗(yàn)證，模型真實(shí)的預(yù)測效能有待進(jìn)一步證實(shí)。因此，后續(xù)研究可結(jié)合傳統(tǒng)流行病學(xué)指標(biāo)和代謝指標(biāo)不斷完善肺癌風(fēng)險預(yù)測模型的預(yù)測效能，并應(yīng)用于大樣本外部人群進(jìn)行效果驗(yàn)證，以期為今后肺癌篩查中高危人群的精準(zhǔn)鑒別提供依據(jù)。