王慧珍，解立怡， 任亞偉 ，李慧賢， 趙凌云，路萬虹

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科,陜西 西安 710061；2. 西安市紅會醫(yī)院腎內(nèi)科)

特發(fā)性膜性腎病(Idiopathic membranous nephropathy, IMN)是原發(fā)性腎小球疾病的常見類型，占原發(fā)性腎小球疾病的20 % ～ 30 %， IMN自發(fā)緩解率達(dá)20 %～35 %，有30 %～40 %的患者將在5～15年進(jìn)展為終末期腎病[2]。 既往確診IMN主要依賴腎穿刺后的病理診斷，隨著Beck等[3]發(fā)現(xiàn)磷脂酶A2受體(Phospholipase A2 receptor，PLA2R)廣泛存在于IMN患者腎組織中，并認(rèn)為PLA2R是IMN的主要致病抗原, 從此開啟了PLA2R及其自身抗體在IMN中的研究。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，人類腎臟足細(xì)胞M型磷脂酶2受體(PLA2R)是特發(fā)性膜性腎病的主要自身抗原[4-5]。PLA2R及其抗體與IMN發(fā)病密切相關(guān)，血清抗磷脂酶A2受體抗體(Anti-phospholipase A2 receptor antibody, PLA2R-Ab)在IMN中特異性高表達(dá)，PLA2R-Ab水平對于IMN的臨床診斷及預(yù)后判斷有重要意義。研究也提示PLA2R-Ab是IMN診斷較好的血清學(xué)標(biāo)記物，其水平可以準(zhǔn)確反映疾病的狀態(tài)并能觀察免疫抑制治療的反應(yīng)[6-7]。

本研究選擇西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科經(jīng)腎活檢確診為IMN的患者，通過回顧性分析患者各項臨床病理指標(biāo)，血清PLA2R-Ab與各項指標(biāo)的相關(guān)性，以期總結(jié)本中心IMN患者的臨床病理特點、血清PLA2R-Ab與臨床及預(yù)后的相關(guān)性，以便更好地指導(dǎo)臨床診治。

1 對象與方法

1.1對象 收集2015年9月-2018年9月于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科住院期間行腎臟穿刺病理活檢的患者，所有腎組織收集及本研究內(nèi)容均經(jīng)本院倫理委員會審查通過，受試者均已簽署知情同意書,確診為IMN者693例，臨床排除病毒性肝炎、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、藥物、感染及移植物抗宿主病等所致的繼發(fā)性膜性腎病。

1.2方法 收集患者一般資料如姓名、性別、年齡；血尿檢測指標(biāo)如血清肌酐(Serum creatinine，Scr) 、血清尿素氮(Serum urea nitrogen，BUN)、血清白蛋白(Serum albumin，Alb)、24 h尿蛋白定量(24-hour urinary protein quantity,24hU-TP)、PLA2R-Ab、估算的腎小球濾過率(Estimated glomerular filtration rate，eGFR)，采用MDRD公式計算eGFR。患者病理資料如腎組織標(biāo)本均行光鏡、免疫熒光及電鏡檢查。根據(jù)EHRENREICH和CHURG[8]的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理分級，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

2 結(jié)果

表1 IMN在不同年齡與性別之間的年分布變化情況

2.2不同病理分期IMN患者特點比較 IMN病理分期占比：Ⅰ期107例(15.44 %)，Ⅱ期559例(80.66 %)，Ⅲ期27例(3.90 %)；IMN各病理分期之間性別、年齡、BUN、24hU-TP、PLA2R-Ab陰陽性無明顯分布差異(P>0.05)，本組患者IMN病理分期越高Scr越高、Alb及eGFR越低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同病理分期IMN患者的一般資料及化驗結(jié)果比較

2.3不同PLA2R-Ab結(jié)果IMN患者比較 腎穿刺確診為IMN的693例患者中，血清PLA2R-Ab陽性率為55.8 %，PLA2R-Ab陽性組與陰性組相比，性別、年齡分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，PLA2R-Ab陽性組Scr及24 h U-TP更高，Alb及eGFR更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 血清抗PL7A2R抗體陽性與陰性IMN患者一般資料及化驗結(jié)果比較

2.4血清抗PLA2R抗體不同滴度水平IMN患者比較 依據(jù)血清抗PLA2R抗體滴度，將抗體陽性IMN患者(共387例) 分為低滴度組(Low degree group, LDG)(20 ≤PLA2R-Ab <100 Ru/mL)，中滴度組(Medium degree group，MDG)(100 ≤PLA2R-Ab<300 Ru/mL)，高滴度組(High degree group,HDG)(PLA2R-Ab ≥300 RU/ mL)，其中LDG140例(36.2 %)，MDG170例(43.9 %)，HDG77例(19.9 %)，各滴度之間性別、年齡、Scr、BUN分布無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，PLA2R-Ab滴度越高，血清白蛋白及腎小球濾過率越低，24 h尿蛋白定量越高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4和表5。

表4 不同血清抗PLA2R抗體滴度IMN患者一般資料及化驗結(jié)果比較

表5 血清抗PLA2R抗體滴度與臨床化驗指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討論

IMN是成人腎病綜合征中常見的病理類型，并成為終末期腎病的重要病因之一，因此，如何及早確診及預(yù)測出可能進(jìn)展至終末期腎病的高危患者，并給予及時的干預(yù)治療至關(guān)重要。腎活檢雖作為診斷腎疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”,檢測效能高,但其具有一定的創(chuàng)傷性,故臨床上需找到某種血清生物標(biāo)記物，可以在腎活檢有創(chuàng)檢查之前篩選出該疾病并通過檢測其滴度來判斷疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)測疾病的進(jìn)展。研究表明，PLA2R是IMN致病的主要靶抗原[9-10]，有58.5 %～85.4 %的IMN患者腎組織可檢測到PLA2R陽性表達(dá)。Pourcine 等[11]研究指出，PLA2R-Ab作為非侵入性血清學(xué)生物標(biāo)志物，在IMN的診斷及鑒別診斷中有非常重要的價值, PLA2R-Ab的滴度也可以評估IMN疾病活動度及預(yù)后，在IMN的治療效果方面,PLA2R-Ab陰性者比PLA2R-Ab陽性者有更好的免疫治療效果;另一系統(tǒng)評價[12]也得出類似的結(jié)論：IMN患者中PLA2R-Ab的檢測敏感度高達(dá)65 %，特異度高達(dá)97 %，血清PLA2R-Ab和腎小球PLA2R相結(jié)合可以提高IMN的診斷率。

本研究中IMN者693例，占單中心三年來所有腎活檢病例的25.95 %，平均發(fā)病年齡在(50.50±14.75)歲，男∶女=1.72∶1，提示中老年人多見，男性多于女性，年發(fā)病率無明顯性別年齡分布差異；病理分期中II期膜性腎病最常見(占80.66 %)，以上結(jié)論與張亞莉等[13]對于陜西省單中心膜性腎病的早期研究結(jié)果基本一致。IMN病理分期越高血肌酐越高、血清白蛋白及腎小球濾過率越低，符合一般膜性腎病病理變化特點，也進(jìn)一步印證了既往的研究[14-15]：IMN 病理分期高的患者往往病程較長,腎基底膜破壞較為嚴(yán)重,病理損害較大,具有較差的預(yù)后結(jié)局。由此可見，IMN患者腎小球病理分期與臨床癥狀、腎功能存在高度相關(guān)性，病理分期對IMN患者的預(yù)后評估有一定的指導(dǎo)意義。IMN患者PLA2R-Ab陽性組比PLA2R-Ab陰性組，血肌酐及尿蛋白定量更高，血清白蛋白、腎小球濾過率更低；PLA2R-Ab滴度越高血清白蛋白及腎小球濾過率越低，24h尿蛋白定量越高，與以往國外的研究[16]報道類似，提示PLA2R-Ab滴度越高尿蛋白丟失越嚴(yán)重、IMN自發(fā)緩解率越低、腎功能進(jìn)展越快。近年來國內(nèi)的相關(guān)研究[17-18]亦表明，血清PLA2R-Ab與IMN的臨床結(jié)局關(guān)系更密切，臨床可以通過檢測血清PLA2R-Ab更早識別及觀察到病情的變化，血清PLA2R-Ab除了有助于IMN的診斷，也是治療效果評價很好的生物標(biāo)記物，監(jiān)測PLA2R-Ab水平將更有助于決定免疫抑制治療的時機(jī)及評估治療效果,血清陰性PLA2R-Ab患者比血清陽性PLA2R-Ab患者在治療上有更好的免疫應(yīng)答。研究也指出，低水平和下降的PLA2R-Ab預(yù)測疾病自發(fā)緩解，傾向于保守治療，高水平和上升的PLA2R-Ab與腎病綜合征和腎功能減退密切相關(guān)，需盡快啟動免疫治療[19]，提示血清PLA2R-Ab水平及其變化可作為臨床治療參考并可預(yù)測疾病預(yù)后。

綜上所述，特發(fā)性膜性腎病的發(fā)病率較高，多發(fā)于中老年男性，Ⅱ期膜性腎病患者居多，間接提示該病的早期診斷率偏低，可能受限于腎穿刺活檢這一有創(chuàng)確診操作技術(shù)，故血清生物標(biāo)記物的檢測顯得尤為重要。本研究通過分析血清PLA2R-Ab陰陽性及其水平變化與腎臟病理分期及臨床化驗指標(biāo)的相關(guān)性，進(jìn)一步揭示了血清PLA2R-Ab在特發(fā)性膜性腎病診斷、病情評估及預(yù)后判斷中的重要性，是對傳統(tǒng)方法的補(bǔ)充及完善，提高了診治效率、減少了患者的痛苦及醫(yī)療資源的浪費，故在腎臟病的診治過程中，檢測及監(jiān)測血清PLA2R-Ab至關(guān)重要。