畢蘭芳，曲艷杰，高淑青，王冬梅

(1.包頭醫(yī)學院,內蒙古 包頭 014000;2.包頭市第四醫(yī)院)

新生兒高膽紅素血癥如不及時治療會損害新生兒的中樞神經系統(tǒng)，對新生兒造成不可逆的損害[1]。目前臨床多采用藍光照射治療新生兒高膽紅素血癥，但因治療效果有限，同時有可能會增加患腫瘤及過敏性疾病的風險，甚至導致DNA的損害，所以減少藍光照射的不良反應是目前新生兒醫(yī)生關注的焦點[2]。已有循證醫(yī)學研究證明茵梔黃制劑聯合雙歧桿菌制劑可提高治療新生兒高膽紅素血癥的療效[3]，但目前還未有益生菌聯合茵梔黃及藍光治療的循證醫(yī)學研究。因此，本研究應用數據庫Meta分析的方法評價益生菌聯合茵梔黃及藍光治療新生兒高膽紅素血癥的療效及安全性，為臨床提供循證醫(yī)學證據。

1 資料與方法

1.1文獻納入及排除標準 納入標準：隨機對照研究(randomized controlled trial，RCT)；經確診符合新生兒高膽紅素血癥的診斷標準；干預措施觀察組為藍光聯合茵梔黃制劑及雙歧桿菌制劑，對照組為單純藍光治療；結局指標包括總治愈率、黃疸消退時間、治療后總膽紅素水平及不良反應率。

排除標準：非隨機對照研究；綜述類文章；重復發(fā)表的文獻；數據不完整或未提供具體研究方法的研究。

1.2檢索方法 計算機檢索中國學術期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫、維普數據庫(VIP)、Cochrane Library、Embase、PubMed等數據庫中應用主題詞及關鍵詞搜索關于藍光聯合茵梔黃制劑及雙歧桿菌制劑治療新生兒黃疸的隨機對照研究，檢索時限均從建庫至2021年5月。中文檢索詞包括新生兒黃疸、新生兒高膽紅素血癥、茵梔黃顆粒、茵梔黃口服液、雙歧桿菌三聯活菌、雙歧桿菌四聯活菌、益生菌、藍光，英文檢索詞包括Neonatal jaundice、Neonatal hyperbilirubinemia、Yinzhihuang Granule、Yinzhihuang Oral Preparation、Bifidobacteria triple viable bacteria、Probiotics、Bifidobacterium quadruple viable bacteria。

1.3文獻篩選、資料提取和偏倚風險評價 文獻篩選：由2名研究者獨立閱讀文題和摘要，排除明顯不相關的文獻，對潛在納入文獻，閱讀全文以確定納入情況，如遇分歧，與第3人討論。兩名研究者獨立使用統(tǒng)一的 數據提取表進行數據提取，主要內容包括研究基本信息、患者基本信息、樣本量、干預措施、治療時間、結局評價指標及報告的不良事件等。

資料提?。翰捎米灾频馁Y料提取表提取資料，資料提取主要內容包括：納入研究的基本信息，包括第一作者、發(fā)表年限；納入研究的基線特征，如兩組例數、性別比、日齡、體質量；干預措施的具體細節(jié)；研究所關注的結局指標，包括：總有效率、黃疸消退時間、治療后膽紅素水平、不良反應率。

文獻質量評價：采用RevMan 5.4軟件對文獻進行RCT質量評價，根據有無失訪、盲法、分配隱藏及隨機方法等標準評價納入文獻的質量：有無失訪或退出；是否采取盲法；是否采用分配隱藏，方法是否正確；是否選擇隨機方法，隨機方法是否正確。完全滿足以上 4 條質量標準，即全為“正確或充分”者，發(fā)生各種偏倚的可能性最小，其質量為A級；至少有1項或以上標準未描述則為不清楚，部分滿足，發(fā)生相應偏倚的可能性為中度，質量為B級；有至少1項或以上標準不正確或未使用，發(fā)生相應偏倚的可能性高，質量為C級。

1.4統(tǒng)計學分析 采用Cochrane系統(tǒng)評價軟件RevMan 5.4進行Meta分析。計數資料采用比值比(RR)進行統(tǒng)計，計量資料采用均數差(MD)進行統(tǒng)計，均以95 %可信區(qū)間(95 % CI)表示。各納入研究之間的異質性用SPSS 23.0進行χ2檢驗，當進行異質性分析時：(1)P<0.1或 I2>50 % 提示有異質性；(2)當各研究間無統(tǒng)計學異質性P>0.10，I2<50 % ，采用固定效應模型進行分析；當各研究之間存在統(tǒng)計學異質性P<0.1，I2>50 % ，采用隨機效應模型進行分析，對可能導致異質性的因素進行亞組分析；當進行描述性統(tǒng)計分析時，P<0.05，觀察組與對照組差異有統(tǒng)計學意義；P≥0.05時，觀察組與對照組差異無統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1檢索結果 共檢索到相關文獻98篇，排除重復文獻20篇，非RCT研究、會議摘要及與主題不符的文獻55篇，數據有誤或不完整、回顧性研究及結局指標不一致的文獻15篇；共納入8篇文獻，均為中文文獻，包括1 119例患者。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻的基本特征表

2.2納入文獻的方法學質量評價 2篇文獻[4-5]采用隨機數字表法分組，1篇文獻[6]按照治療方案的不同隨機分組，1篇文獻[7]采用數字隨機分配法分組，8篇文獻的分配隱藏和盲法均不清楚，均無失訪或退出患者；8篇文獻方法學質量評價均為B級。見表2。

表2 納入文獻評價結果

2.3Meta分析結果

2.3.1總有效率 6篇文獻[4-5，8-11]報道了總有效率，各文獻間無統(tǒng)計學異質性(P=0.31，I2=16 %)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：試驗組的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.27，95%CI(1.18，1.36)，P<0.00001]。見圖2。

圖2 對照組與試驗組治療后總有效率比較的森林圖

2.3.2黃疸消退時間 7篇文獻[5-11]報道了黃疸消退時間，各文獻間有統(tǒng)計學異質性(P<0.00001，I2=93 %)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：試驗組的黃疸消退時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-4.81，95%CI(-6.01，-3.61)，P<0.00001]。見圖3。

圖3 對照組與試驗組黃疸消退時間比較的森林圖

2.3.3治療后總膽紅素水平 7篇文獻[4-8、10-11]報道了治療后總膽紅素水平，各文獻間有統(tǒng)計學差異(P<0.00001，I2=99 %)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：試驗組治療后總膽紅素水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-41.83，95%CI(-54.60，-29.06)，P<0.00001]。見圖4。

圖4 對照組與試驗組治療后總膽紅素水平比較的森林圖

2.3.4不良反應率 2篇文獻[4-5]報道了不良反應率，各文獻間無統(tǒng)計學異質性(P=0.37，I2=0 %)，采用固定效應模型進行Meta分析，Meta結果顯示：藍光聯合茵梔黃制劑及益生菌制劑治療組與單純藍光治療組不良反應的發(fā)生率無統(tǒng)計學意義[RR=0.58，95 % CI(0.29，1.17)，P=0.13]，即藍光聯合茵梔黃制劑及益生菌制劑未增加不良反應的發(fā)生。見圖5。

圖5 不良反應率的森林圖

2.4發(fā)表偏倚 繪制報道總有效率文獻的漏斗圖，結果顯示，散點不完全對稱，提示報道總有效率的文獻可能存在發(fā)表偏倚。見圖6。

圖6 報道總有效率文獻發(fā)表偏倚的倒漏斗圖

3 討論

新生兒高膽紅素血癥的治療包括藍光照射治療、藥物治療及換血療法，對于輕中度高膽紅素血癥患兒，主要采取前兩種治療方法即可得到較好的效果[12]。新生兒高膽紅素血癥的病因主要與新生兒特殊的膽紅素代謝有關[13-14]。

益生菌治療新生兒高膽紅素血癥的機制： (1)剛出生的新生兒腸道內暫無有益菌定植，使進入腸道的結合膽紅素再次分解成為的未結合膽紅素容易重新吸收入血，增加了新生兒發(fā)生高膽紅素血癥的風險。(2)通過補充益生菌，使新生兒快速建立正常腸道菌群，益生菌可使腸道內pH值降低形成酸性環(huán)境，使β-葡萄糖醛酸苷酶(β-GD) 的活性降低，從而減少了結合膽紅素向未結合膽紅素的轉變，降低了未結合膽紅素重吸收導致的高膽紅素血癥的風險；益生菌產生的酸性代謝產物還可刺激腸道蠕動，提高腸腔內的滲透壓，使水分增多，軟化大便，促進糞便排出，從而減少新生兒腸肝循環(huán)[16]。(3)腸道正常菌群建立后可以抑制腸內有害菌的繁殖及其代謝產物的生成，減少其對腸壁的損害，使胞壁酸與腸上皮細胞結合形成生物屏障，有利于結合膽紅素被分解成糞膽原排出體外[15]，也減少了有害物質對肝臟功能的損傷[17]。

茵梔黃制劑中含有茵陳、梔子、黃芪及金銀花4味藥材，4味藥材相輔相成，共同作用促進膽汁的分泌，促進膽紅素的排出[18]。在動物試驗模型中發(fā)現，茵梔黃注射液可通過促進bcl-2蛋白的表達及抑制bax蛋白的表達，可抑制大鼠肝細胞的凋亡，同時還發(fā)現茵梔黃還可減少免疫性肝炎小鼠中促炎因子的表達，并增加抗炎因子的表達，達到抑制炎癥反應的作用，減輕了肝細胞的損傷，另外，其在大鼠的膽紅素腦損傷模型中，還發(fā)現茵梔黃可以通過減少線粒體的損傷，達到腦組織保護作用[19]。

藍光照射是應用最廣泛的治療新生兒高膽紅素血癥的方法，在藍光照射下將脂溶性的、有毒的未結合膽紅素，異構為水溶性的、無毒的膽紅素，經膽汁、尿液及糞便排出[20]。

本研究的Meta分析結果顯示，試驗組治療后，總有效率明顯高于對照組，黃疸消退時間較對照組縮短，治療后總膽紅素水平較對照組降低，兩組的不良反應發(fā)生率相同，提示藍光照射聯合茵梔黃制劑及益生菌能夠提高治療新生兒高膽紅素血癥的療效，并未增加不良反應的發(fā)生。

本研究仍有一定的局限性：(1)納入的文獻數量較少，可能對結果產生影響；(2)納入的文獻方法學質量均為B級，存在較高的偏倚風險；(3)納入的文獻均未提及分配隱藏和盲法，結果可能存在選擇和實施偏倚。因此，本Meta分析結果仍需大樣本量、多中心、高質量RCT進一步證實。

綜上所述，藍光聯合茵梔黃制劑及益生菌可以提高治療新生兒高膽紅素血癥的總有效率，縮短黃疸消退時間及降低治療后總膽紅素的水平，并未增加不良反應的發(fā)生率。