喬杉杉，王云峰，趙瑩瑩，張擁波

腦卒中具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率和高復發(fā)率等特點。缺血性腦卒中是世界第一位的致殘原因和第二位的致死原因[1]。頸內動脈閉塞（internal carotid artery occlusion，ICAO）是缺血性腦血管病發(fā)生的重要原因之一。隨著影像學技術的發(fā)展和普及，ICAO的檢出率逐漸提高。目前國內外研究多集中在急性ICAO患者的治療選擇及短期預后[2,3]，關于ICAO患者的長期預后研究較少。本研究收集ICAO病例為研究對象，收集各項可能與結局相關的危險因素和生化指標，以改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分作為結局指標，從多方面預測ICAO預后的影響因素，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年1月至2014年9月在首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院檢查確診的單側ICAO患者。本研究經首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院倫理委員會批準。

納入標準：①年齡≥18歲；②經CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）或數字減影全腦血管造影（digital subtraction angiogram，DSA）證實為單側ICAO；③有較為全面的入院常規(guī)檢查。

排除標準：①其他可能導致類ICAO影像學表現的原因，如先天血管畸形、動脈夾層等；②伴有惡性腫瘤，血液病，嚴重的心、肝、肺、腎臟系統(tǒng)疾?。虎?個月內有重大創(chuàng)傷、感染、手術史；④大動脈炎或其他免疫性血管炎；⑤Moyamoya病。

1.2 方法

1.2.1 收集基本資料 記錄ICAO患者的個人信息：性別、年齡、吸煙飲酒史；既往病史：高血脂、高血壓、糖尿病、房顫、冠心病、既往卒中史。

1.2.2 實驗室檢查 所有入組患者入院24 h內完善下列各項檢查（均由首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院常規(guī)室和生化室測定）：白細胞（white blood cell，WBC）計數、血小板（platelet，PLT）計數、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、谷丙轉氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate transaminase，AST）、白蛋白（albumin，ALB）、血清肌酐（creatinine，Cr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、尿酸（uric acid，UA）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、超敏感C-反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、D-二聚體含量（D-dimer，D-D）、纖維蛋白原（fibrinogen，Fbg）、血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）。

1.2.3 影像學檢查 所有入組患者均完善頭頸CTA或DSA證實單側ICAO。

1.2.4 隨訪 采用標準化問卷的形式，通過電話隨訪5年?；颊弑救藶榈谝浑S訪目標；如果患者已故，則從他們的親屬獲取相關信息。隨訪內容包括核實患者的個人史及既往史，評估其日常生活狀況以進行mRS的分值評定，并詢問其出院后口服抗血小板藥物（阿司匹林/氯吡格雷）、他汀類藥物的情況。隨訪工作于2019年9月結束。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0軟件處理數據。符合正態(tài)分布以及方差齊性的計量資料以（±s）表示，否則以中位數和四分位間距[M(P25,P75)]表示；組間比較采用t檢驗或秩和檢驗；計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗；并進行Logistic回歸分析各項危險因素與ICAO預后的相關性；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 ICAO患者的性別、年齡、隨訪情況

本研究納入ICAO病例86例，隨訪時間5年。失訪15例，最終納入分析71例，平均年齡（67.2±10.3）歲；死亡10例，死亡率為14.08%（10/71）。根據隨訪時的mRS評分將患者分為預后良好組（mRS≤2分）48例（67.60%）和預后不良組（mRS＞2分）23例（32.29%）。

2.2 與ICAO患者預后相關的危險因素

2組的性別、年齡、吸煙飲酒史、高血脂、高血壓、糖尿病、冠心病及Essen評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；堅持口服抗血小板藥物（阿司匹林/氯吡格雷）、口服他汀的患者相對預后良好，合并房顫、既往卒中史的患者相對預后不良，2組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 預后良好組與預后不良組危險因素比較[(±s)或例(%)或M(P25,P75)]

表1 預后良好組與預后不良組危險因素比較[(±s)或例(%)或M(P25,P75)]

注：與預后良好組比較，①P＜0.05

組別預后良好組預后不良組t/χ2/Z值P值例數48 23年齡/歲67.3±10.6 67.0±9.7 0.087 0.931男/女37/11 19/4 0.050 0.823口服抗血小板藥物46(95.8)17(73.9)5.441 0.020①口服他汀42(87.5)14(60.9)5.116 0.024①吸煙史34(70.8)16(69.6)0.012 0.913飲酒史34(70.8)16(69.6)0.012 0.913組別預后良好組預后不良組t/χ2/Z值P值高血脂23(47.9)12(52.2)0.113 0.737高血壓30(62.5)17(73.9)0.905 0.341糖尿病13(27.1)9(39.1)1.055 0.304房顫3(6.3)6(26.1)3.881 0.049①冠心病15(31.3)7(30.4)0.005 0.945既往卒中史13(27.1)12(52.2)4.291 0.038①Essen評分3(2,4)3(2,4)-0.930 0.352

2.3 與ICAO患者預后相關的生化指標

2組的炎性指標（ESR、h-CRP），血常規(guī)（WBC、PLT），凝血功能（Fbg、D-D），肝腎功能（ALT、AST、Cr、BUN），血脂（TG、LDL-C、HDL-C），生化（FPG、ALB、UA）差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；高HCY及高TC的患者相對預后不良，2組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 預后良好組與預后不良組生化指標比較[(±s)或M(P25,P75)]

表2 預后良好組與預后不良組生化指標比較[(±s)或M(P25,P75)]

注：與預后良好組比較，①P＜0.05

組別預后良好組預后不良組t/Z值P值例數48 23 ESR/(mm/h)11(8,25)17(11,27)-1.209 0.227 hs-CRP/(mg/dL)3.7(1.0,10.0)8.3(0.9,11.6)-0.468 0.64 WBC/(×109/L)6.8(6.1,8.1)7.9(6.3,9.8)-0.676 0.519 PLT/(×109/L)201.8±37.7 222.2±42.0-1.36 0.184 Fbg/(g/L)3.3±0.8 3.7±0.9-1.862 0.068 D-D/(mg/L)0.2(0.1,1.0)0.4(0.1,1.6)-0.347 0.732組別預后良好組預后不良組t/Z值P值HCY/(μmol/L)15.6(12.1,21.8)19.7(15.6,29.0)-2.243 0.025①TG/(mmol/L)1.4(1.1,2.0)1.4(1.0,1.8)-0.723 0.470 TC/(mmol/L)4.4(3.6,5.1)5.2(3.9,6.2)-2.034 0.042①LDL-C/(mmol/L)2.6±0.7 2.9±0.8-1.655 0.103 HDL-C/(mmol/L)0.9±0.2 1.0±0.4-0.855 0.400 FPG/(mmol/L)5.3(5.1,6.5)5.3(4.8,8.3)-0.061 0.951組別預后良好組預后不良組t/Z值P值ALT/(U/L)17.5(13.0,29.3)13.5(10.3,21.0)-1.771 0.076 AST/(U/L)19.0(16.0,24.0)18.0(15.0,24.0)-0.872 0.383 ALB/(g/L)38.9±2.8 37.4±3.6 1.794 0.078 Cr/(μmol/L)85.0(73.8,96.5)81.5(71.8,90.8)-0.768 0.442 BUN/(mmol/L)4.6(3.9,5.9)4.7(3.7,5.3)-0.023 0.982 UA/(μmol/L)306.2±85.6 284.3±81.3 0.949 0.346

2.4 各項危險因素與ICAO預后的相關性

將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量，口服抗血小板藥物（阿司匹林/氯吡格雷）、口服他汀、房顫、卒中史、HCY、TC代入Logistic回歸方程行多因素分析，結果顯示口服抗血小板藥物（阿司匹林/氯吡格雷）、合并房顫、HCY和TC水平與ICAO患者預后相關（P＜0.05）。堅持口服抗血小板藥物（阿司匹林/氯吡格雷）的ICAO患者預后相對良好，合并房顫、高HCY和高TC血癥的ICAO患者預后不良，見表3。

表3 預后良好組與預后不良組的多因素回歸分析

3 討論

動脈粥樣硬化性血管狹窄或閉塞是缺血性腦卒中最主要的發(fā)病原因，而ICAO占腦卒中發(fā)病原因的4%～15%。ICAO患者可表現為無癥狀或短暫性腦缺血發(fā)作，也可發(fā)生嚴重的腦卒中事件，有癥狀的急性ICAO常常與大面積腦梗死及致死致殘有關。每年腦卒中復發(fā)率10%～18%，復發(fā)的主要原因是栓子脫落阻塞遠端血管。規(guī)律二級預防的慢性ICAO患者，每年腦卒中復發(fā)風險也可達到5%～7%[4,5]。國外有學者[4]對153例ICAO患者進行隨訪，其中男性113例，女性40例，平均年齡67.4歲，平均隨訪時間35個月，69%預后良好（mRS≤2分）[3]。本研究中ICAO患者男性78.87%，女性21.13%，男女比為3.73∶1，平均年齡（69.27±9.97）歲，67.6%預后良好，與國外研究基本相符[3,4]。ICAO患者男性多于女性，與男性患者吸煙、飲酒比例多，以及血脂水平（TC、LDL）較高有關（P＜0.05）。

2012年全國調查結果顯示[6]，中國成人血脂異?？傮w患病率高達40.40%，較2002年呈大幅度上升。以LDL-C或TC升高為特點的血脂異常是腦卒中重要的危險因素。TC、TG、LDL-C和非HDL-C是頸動脈斑塊形成的獨立危險因素，尤其是易損斑塊[7]。本研究顯示，TC水平的高低與ICAO患者卒中的預后水平存在一定的相關性，Rankin評分提示TC水平高者預后不良。

HCY是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸代謝過程中重要中間產物。高HCY血癥可能是卒中的獨立危險因素，主要與體內葉酸和維生素B12缺乏相關。國外學者研究發(fā)現ICAO患者的血清HCY水平明顯高于頸內動脈正常或狹窄的腦卒中患者[8]。我國學者通過對3799例腦卒中患者進行長達48個月的隨訪，發(fā)現高HCY水平與腦卒中患者死亡風險相關，尤其是具有大動脈粥樣硬化的腦卒中患者[9]。另有研究提示，HCY及頸動脈內膜中膜厚度與高血壓腦梗死密切相關[10]。HCY水平升高會影響側枝循環(huán)的形成，加重腦缺血[11]。HCY導致并加速動脈粥樣硬化的機制主要包括內皮損傷及功能障礙、影響平滑肌細胞的增殖、炎癥因子表達增強、氧化應激，從而增加腦卒中的風險[12]。我國作為腦卒中高發(fā)國，需要進行更多的臨床研究來關注高HCY血癥，以明確其與卒中的相關性。本研究顯示，高HCY水平的ICAO患者的預后相對較差。

房顫作為最常見的心率失常之一，是腦卒中的常見危險因素。中國房顫患病率為1.8%，在男性和女性中，房顫的患病率分別從45～54歲年齡組的0.8%和0.6%上升到75歲以上年齡組的5.4%和4.9%[13]。有研究顯示，房顫升高卒中風險達5倍[14]。在接受非心臟手術的患者中，與未發(fā)生房顫的患者相比，術后新發(fā)房顫與卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）風險顯著增加相關，5年的絕對風險差為4.7%[15]。既往卒中或TIA病史也是死亡和腦卒中的重要獨立危險因素。GARFIELD-AF注冊研究發(fā)現房顫患者中既往卒中/TIA病史與全因死亡、心血管死亡、非心血管死亡和卒中/全身栓塞風險顯著升高相關[16]。本研究的數據表明，伴有房顫及既往卒中史的患者的卒中預后相對較差，mRS評分具有統(tǒng)計學差異。

阿司匹林及氯吡格雷以不同的抗血小板聚集機制達到防止血栓形成、減少心腦血管事件的目的，其抗血小板治療的證據充分[16,17]。我國的CHANCE研究發(fā)現小卒中患者（NIHSS評分≤3分）在發(fā)病24 h內啟動阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療并連續(xù)21 d，可減少90 d內的卒中復發(fā)風險[18]。因此，堅持口服抗栓藥物（阿司匹林/波立維）對預防卒中發(fā)生、減低卒中再發(fā)風險有重要的作用。強化降低膽固醇預防腦卒中（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels,SPARCL）研究[19]是迄今為止唯一針對非心源性缺血性腦卒中或TIA二級預防的隨機對照試驗，其結果顯示強化降低膽固醇（阿托伐他汀，80 mg/d）5年可使腦卒中的相對風險降低16%，他汀類藥物也成為了ASCVD二級預防的基礎治療方案之一。他汀治療還可穩(wěn)定血管粥樣斑塊，抑制血管內皮的炎癥反應，改善血管內皮功能，改善腦血管反應性[20]，從而達到延緩動脈粥樣硬化程度、抗血栓形成、預防卒中等目的。早期開始使用他汀類藥物可顯著降低心腦血管疾病風險，停用他汀類藥物可增加其風險，而重新開始使用又可降低風險[21]?？偟膩碚f，他汀類藥物治療可使動脈粥樣硬化缺血性卒中患者獲益，長期使用他汀類藥物是安全的。

腦卒中或TIA患者規(guī)范的二級預防藥物治療能夠顯著降低腦卒中復發(fā)風險、改善臨床預后，但是患者是否具有良好的藥物依從性是能否持續(xù)二級預防的關鍵。具有良好的藥物依從性的缺血性腦卒中或TIA患者，臨床預后更好[22]。本研究結果提示堅持口服抗血小板藥物（阿司匹林/氯吡格雷）、口服他汀能夠改善ICAO患者的預后。

因此，堅持口服抗血小板（阿司匹林/氯吡格雷）、他汀類藥物，降低HCY、TC治療，控制房顫以及腦卒中一級預防將有助于改善ICAO患者的預后，對于缺血性腦卒中的二級預防具有重要的指導意義。