羅勝，王麗琨，任思穎，葉飛，黎辰，伍國(guó)鋒

腦出血每年新發(fā)200余萬例，造成我國(guó)每10萬人中1489.11的傷殘調(diào)整生命年（disability adjusted life year，DALY）[1]。有效清除顱內(nèi)血腫能改善腦出血患者預(yù)后[2-5]，但患者從傳統(tǒng)開顱手術(shù)中的有效獲益有限[6,7]。微創(chuàng)顱內(nèi)血腫穿刺引流術(shù)（minimally invasive surgery，MIS）因創(chuàng)傷小、手術(shù)時(shí)間短、患者預(yù)后好等優(yōu)勢(shì)[8]，在臨床的運(yùn)用逐漸增多。MIS聯(lián)合阿替普酶血腫腔內(nèi)注入治療腦出血的隨機(jī)對(duì)照多中心前瞻性研究（Minimally Invasive Surgery Plus Recombinant Tissue Plasminogen Activator for Intracerebral Hemorrhage Evacuation，MISTIE）顯示，當(dāng)患者治療結(jié)束時(shí)（end of treatment，EOT），顱內(nèi)血腫殘留量＜15 mL可以改善患者預(yù)后，且患者EOT顱內(nèi)血腫殘留量越低患者預(yù)后越好[9-14]。由于MISTIE試驗(yàn)中僅約60%患者達(dá)到預(yù)定的EOT血腫殘留量＜15 mL的臨床目標(biāo)，＜15 mL這一截?cái)嘀悼赡懿⒉粶?zhǔn)確。本研究通過回顧性研究，探究EOT顱內(nèi)血腫殘留量與預(yù)后之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年8月1日至2019年7月31日貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診神經(jīng)科收治的接受MIS治療的腦出血患者。

本研究得到我院臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)的審查批準(zhǔn)，批準(zhǔn)號(hào)：2018倫審第114號(hào)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合根據(jù)《中國(guó)腦出血診治指南》（2019）中腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)頭顱CT證實(shí)；接受MIS治療；取得患者和（或）家屬的書面知情同意；資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦淀粉樣血管變性所致腦出血；腦外傷、海綿狀血管瘤、顱內(nèi)動(dòng)靜脈畸形、煙霧病、顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)脈瘤等原因造成的繼發(fā)性腦出血；原發(fā)性腦室系統(tǒng)出血；年齡不滿18周歲。

1.2 方法

1.2.1 分組及數(shù)據(jù)收集 本研究中，“血腫不規(guī)則”定義為在血腫周圍≥2個(gè)的突出或血腫內(nèi)部≥3個(gè)的低密度區(qū)域[15]；“預(yù)后好”定義為改良Rankin量表（modified rankin score，mRS）評(píng)分0～3分[16]；“再出血”定義為頭顱CT顯示的血腫量較上次CT絕對(duì)增加≥6 mL和（或）相對(duì)增加≥30%[17,18]。血腫體積測(cè)量使用多田公式，血腫體積/mL=血腫最大層面長(zhǎng)徑(cm)×血腫最大層面寬徑(cm)×血腫所占層面厚度(血腫層面數(shù)×0.3 cm/層)/2[19]。

首先使用ROC曲線分析，計(jì)算出院預(yù)后好的患者EOT顱內(nèi)血腫殘留量的截?cái)嘀担?jù)此分組。收集入組患者的人口學(xué)資料及臨床資料，包括性別、年齡、發(fā)病至入院時(shí)間、發(fā)病至手術(shù)時(shí)間、既往史、個(gè)人史、用藥史、入院血壓、入院及出院格拉斯哥昏迷量表（glasgow coma score，GCS）評(píng)分、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院腦卒中量表（national institute of health stroke score，NIHSS）評(píng)分、mRS評(píng)分、頭顱CT影像、手術(shù)相關(guān)資料等。

1.2.2 MIS手術(shù)過程及術(shù)后管理 以患者幕上腦出血血腫體積≥30 mL，丘腦出血＞8 mL，基底節(jié)出血＞18 mL，小腦出血血腫直徑≥3 cm或腦出血并發(fā)腦疝、梗阻性腦積水等危及生命的并發(fā)癥為手術(shù)適應(yīng)證[20,21]。所有符合手術(shù)指征的患者均向其和（或）家屬告知手術(shù)流程、風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)后等相關(guān)事項(xiàng)并取得書面同意。

在局部浸潤(rùn)麻醉下予以患者安裝立體定向定位頭架，行頭顱定位CT掃描，選取血腫最大層面建立坐標(biāo)系。于坐標(biāo)系內(nèi)設(shè)置穿刺靶點(diǎn)及ICP傳感器置入靶點(diǎn)。計(jì)算各靶點(diǎn)坐標(biāo)值（X、Y、Z），取合適長(zhǎng)度的穿刺針在立體定向儀引導(dǎo)下穿破顱骨及腦膜，進(jìn)針適當(dāng)深度至靶點(diǎn)中心。以上同法置入ICP傳感器。抽出針芯并接10 mL注射器抽吸血腫，記錄血腫抽吸量。抽吸完成后接引流袋，重力引流血腫?；颊咝g(shù)后繼續(xù)于病房接受血腫引流及血腫腔內(nèi)尿激酶（5萬單位/引流管）注入，每8小時(shí)1次。尿激酶注入并夾閉引流管2 h后開放引流管，繼續(xù)行重力引流，某些情況下需振蕩引流管以利血腫流出。所有患者均給予包括控制血壓、鎮(zhèn)靜等在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療[19]及標(biāo)準(zhǔn)的針灸康復(fù)治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(±s)表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料及等級(jí)資料以中位數(shù)（Q25,Q75）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)患者出院預(yù)后進(jìn)行二元Logistics回歸及COX生存回歸分析。對(duì)EOT時(shí)顱內(nèi)血腫殘留量與患者出院預(yù)后行點(diǎn)二列相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 資料收集及分組結(jié)果

本研究共收集符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的經(jīng)MIS治療的腦出血患者408例，其中臨床資料缺失29例，影像資料缺失120例，手術(shù)資料缺失3例，排除后共有256例患者納入研究。

所有患者平均年齡（57.29±12.60）歲；男性患者占72.7%；48%有吸煙史，71.9%有高血壓史，5.2%有糖尿病史，42.6%有飲酒史，2.3%有抗凝史，34.6%的患者血腫破入腦室系統(tǒng)，41.0%的患者血腫不規(guī)則?；颊甙l(fā)病至入院的中位時(shí)間為5 h，發(fā)病到手術(shù)的中位時(shí)間為16 h。入院中位血腫量為38.01 mL。

首先使用ROC曲線分析，計(jì)算出院預(yù)后好的患者EOT顱內(nèi)血腫殘留量的截?cái)嘀禐?1.288 mL。此時(shí)其預(yù)測(cè)患者出院預(yù)后良好的敏感性為45.5%，特異性為83.2%，曲線下面積（area under curve，AUC）為67.0%（95%CI59.6%-74.4%），約登指數(shù)為0.287，見圖1。

圖1 患者EOT時(shí)顱內(nèi)血腫殘留量與患者出院預(yù)后良好間的ROC曲線

據(jù)此將患者分為EOT低殘留組（EOT顱內(nèi)血腫殘留量＜11.288 mL）191例，EOT高殘留組（EOT顱內(nèi)血腫殘留量≥11.288 mL）55例。

2.2 2組基線資料比較

高殘留組有飲酒史患者的比例，術(shù)中、術(shù)后發(fā)生再出血的比例，患者入院時(shí)血腫量及EOT時(shí)血腫殘留量高于低殘留組（均P＜0.05），其余指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 2組患者基線資料比較[例(%)或(±s)或中位數(shù)(Q25,Q75)]

表1 2組患者基線資料比較[例(%)或(±s)或中位數(shù)(Q25,Q75)]

組別低殘留組高殘留組t/χ2/F/Z P值例數(shù)191 65男性135(70.7)51(78.5)1.478 0.224吸煙史86(45.0)37(56.9)2.75 0.097高血壓史133(69.6)51(78.5)1.870 0.172糖尿病史10(5.2)3(4.6)0.039 1.000飲酒史72(37.7)37(56.9)7.333 0.007抗凝史5(2.6)1(1.5)0.247 0.619破入腦室64(33.5)25(38.5)0.525 0.469術(shù)前再次出血10(5.2)4(6.2)0.079 1.000組別低殘留組高殘留組t/χ2/F/Z P值術(shù)中再出血16(8.4)18(27.7)15.709＜0.05術(shù)后再出血17(8.9)20(30.8)18.758＜0.05血腫不規(guī)則75(39.3)30(46.2)0.951 0.33年齡/歲57.4±12.6 56.9±12.7 0.285 0.777發(fā)病到入院時(shí)間/h 5.0(3.0-10.0)5.0(3.0-10.5)-0.746 0.456發(fā)病到手術(shù)時(shí)間/h 15.0(9.0-27.0)19.0(9.3-34.1)-0.955 0.339入院收縮壓/(mmHg)171.7±26.9 175.5±34.3-0.808 0.364入院舒張壓/(mmHg)100.0(90.0-110.0)100.0(86.0-110.5)-0.226 0.821組別低殘留組高殘留組t/χ2/F/Z P值入院脈搏壓/(mmHg)68.0(54.0-86.0)71.0(58.5-87.5)-0.769 0.442入院mRS/分5(4-5)5(4-5)-0.291 0.771入院GCS/分10(8-13)10(7-13)-0.249 0.803入院NIHSS/分16(14-20)17(14-21.5)-0.96 0.337入院血腫量/mL 36.0(31.0-48.6)47.3(34.1-59.9)-3.634＜0.05術(shù)中血腫清除率/%40.7±23.1 39.5±20.1 0.368 0.714拔出引流管時(shí)間/d 4(3-6)5(3-6)-0.526 0.599 EOT殘留值/mL 3.0(1.2-6.1)18.9(13.8-25.0)-12.045＜0.05

2.3 出院轉(zhuǎn)歸比較

EOT低殘留組較EOT高殘留組的預(yù)后更好、3個(gè)月死亡率更低、mRS評(píng)分更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 2組患者預(yù)后比較[例(%)或中位數(shù)(Q25,Q75)]

2.4 2組出院預(yù)后的生存分析結(jié)果

經(jīng)COX回歸，EOT顱內(nèi)血腫殘留值＜11.288 mL為患者預(yù)后良好的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（wald=14.051,P＜0.01）。與EOT顱內(nèi)血腫殘留量≥11.288 mL相比，EOT血腫殘留量＜11.288 mL的患者預(yù)后差的風(fēng)險(xiǎn)更低（HR=2.374,95%CI1.511-3.732），見圖2。

圖2 EOT時(shí)低殘留組與高殘留組患者出院預(yù)后的COX回歸結(jié)果

2.5 2組3個(gè)月預(yù)后的二元Logistic回歸分析結(jié)果

EOT時(shí)血腫殘留量與患者3個(gè)月時(shí)的預(yù)后相關(guān)，見表3。

表3 2組患者3個(gè)月預(yù)后的二元Logistic回歸結(jié)果

3 討論

本組患者中，EOT低殘留組出院預(yù)后好的比例為78%，3個(gè)月預(yù)后好的比例為82.2%，而EOT高殘留組的比例分別為46.2%和49.2%，提示EOT殘留量＜11.288 mL是患者預(yù)后良好的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，這與MISTIE試驗(yàn)結(jié)果相符[9]。

本研究結(jié)果提示，將EOT血腫殘留量降至11.288 mL以下再拔除引流管可能是改善患者預(yù)后的一個(gè)有效途徑?？赡艿姆椒ㄓ醒娱L(zhǎng)引流管的留置時(shí)間及加大尿激酶血腫腔內(nèi)注入的劑量，包括增大單次劑量和（或）增加血腫腔內(nèi)注入頻率（次數(shù)）等多種選項(xiàng)。MISTIE研究表明，每次1.0 mg與0.3 mg劑量的阿替普酶血腫腔內(nèi)注入的主要安全風(fēng)險(xiǎn)與療效均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[13]。來自本中心的經(jīng)驗(yàn)表明，增加尿激酶血腫腔內(nèi)注入頻率和（或）總次數(shù)似乎可以加快顱內(nèi)血腫的清除，但潛在的細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。因此，這些潛在方案可能需要進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)其安全性及有效性。

MISTIE試驗(yàn)尚有一些不足：首先是MISTIE程序規(guī)定的拔出引流管的時(shí)機(jī)（第9劑阿替普酶注入后或發(fā)生癥狀性再出血或血腫引流至殘留15 mL以下或血腫殘留30%以下）似乎并不合適：第9劑阿替普酶注入后患者可能仍未達(dá)到MISTIE所規(guī)定的顱內(nèi)血腫殘留＜15 mL的目標(biāo)（實(shí)際上也僅有不足60%的患者達(dá)到EOT＜15 mL的目標(biāo)）；其次是當(dāng)患者出現(xiàn)癥狀性再出血時(shí)即拔除了引流管，使患者喪失了繼續(xù)接受血腫引流的機(jī)會(huì)，無法探究繼續(xù)引流是否仍有機(jī)會(huì)改善預(yù)后。

本研究進(jìn)行了如下優(yōu)化：①患者拔除引流管的時(shí)機(jī)為手術(shù)醫(yī)師認(rèn)為達(dá)到治療要求，此時(shí)雖有產(chǎn)生信息偏倚的可能，但因本研究樣本量較大可以將其控制在較小范圍內(nèi)；②無論患者是否出現(xiàn)術(shù)后再出血，均繼續(xù)接受引流，能有效探究MIS聯(lián)合尿激酶血腫腔內(nèi)注入是否能夠改善術(shù)后再出血患者的預(yù)后。

本研究尚有如下不足：首先本研究為單中心、非隨機(jī)對(duì)照回顧性研究，可能存在信息偏倚。同時(shí)，患者的并發(fā)癥發(fā)生率如顱內(nèi)感染、繼發(fā)性癲癇等亦未被研究。綜上所述，腦出血患者行MIS聯(lián)合尿激酶血腫腔內(nèi)注入EOT顱內(nèi)殘留量＜11.288 mL可能可作為患者出院及3個(gè)月預(yù)后良好的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。