盧凱，葉曉東，朱遂強(qiáng)

自發(fā)性腦出血具有高死亡率和高致殘率，僅12%～39%的患者6個月后能夠生活自理[1]。研究表明，顱內(nèi)微創(chuàng)血腫清除術(shù)具有手術(shù)時間短、創(chuàng)傷小、術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)勢，有可能改善腦出血預(yù)后，目前已廣泛應(yīng)用于腦出血的治療[2]。微創(chuàng)手術(shù)的清除效果（即術(shù)后殘余血腫體積）與腦出血患者的預(yù)后相關(guān)[3,4]?，F(xiàn)有的預(yù)測腦出血預(yù)后模型，如經(jīng)典的ICH評分（intracerebral hemorrhage score），使用年齡、血腫體積、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評分、血腫起源于幕下、血腫破入腦室預(yù)測腦出血后30 d的結(jié)局，未涉及手術(shù)效果對腦出血預(yù)后的影響，適用范圍有一定的局限性[5]。列線圖作為一種可視化的預(yù)測模型，具有直觀、準(zhǔn)確可靠等優(yōu)點，能預(yù)測目標(biāo)事件的數(shù)值概率，可以更精確地量化風(fēng)險，目前已廣泛用于腫瘤生存分析等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[6]。

因此，本研究將列線圖用于預(yù)測腦出血微創(chuàng)術(shù)后患者結(jié)局，輔助臨床醫(yī)生更加準(zhǔn)確的預(yù)測患者結(jié)局，為患者個體化管理提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集和分析2012年6月至2018年12月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科重癥病房行腦出血微創(chuàng)手術(shù)的患者。本研究已通過華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②血腫體積≥10 mL的自發(fā)性幕上腦出血；③有意識障礙或局灶性神經(jīng)功能缺損；④發(fā)病前無嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損，改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）≤1分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①外傷、腫瘤、動脈瘤、動靜脈畸形、海綿狀血管瘤等所致腦出血；②嚴(yán)重肝腎、心臟疾?。虎蹮o法糾正的凝血功能障礙；④轉(zhuǎn)神經(jīng)外科行開顱血腫清除手術(shù)患者。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方式 ①穿刺定位：徒手穿刺法：術(shù)前CT掃描時在頭皮表面放置金屬標(biāo)記物，根據(jù)術(shù)前CT選取血腫最大層面的血腫中心作為靶點，手工測量穿刺點和穿刺軌道，并在頭皮上標(biāo)記[7]。立體定位法：在術(shù)前CT掃描時將Leksell立體定向框架（Elekta,AB,Stockholm,Sweden）放置在患者頭部，選擇CT上血腫最大層面的血腫中心作為靶點，根據(jù)Leksell坐標(biāo)計算穿刺點的X、Y、Z軸坐標(biāo)，在框架的立體定位引導(dǎo)下進(jìn)行穿刺[8]。

②血腫引流：利用徒手穿刺法或立體定位法確定穿刺點和穿刺軌道后，局部消毒，局部麻醉或靜脈麻醉，借助電鉆驅(qū)動YL-1型穿刺針穿透顱骨后停止進(jìn)針，手工插入至預(yù)定穿刺點。然后取出針芯，將引流管與穿刺針連接。再次復(fù)查頭顱CT，如果穿刺針在血腫中間并且無再出血情況，注入0.5 mg～1 mg重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue-type plasminogen activator,rt-PA）和2 mL生理鹽水沖管，并夾閉引流管1 h后開放引流。每天行頭顱CT掃描，注射1次rt-PA液化引流，累積劑量≤4 mg，直到達(dá)到臨床終點（剩余血腫＜15 mL或體積縮?。?0%）或出現(xiàn)再出血事件。

1.2.2 收集資料 收集患者的年齡、性別、既往病史（高血壓、糖尿病、腦梗死、腦出血、冠心?。⑷朐篏CS評分、入院美國國立衛(wèi)生院腦卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、血腫體積、血腫部位（分為腦葉或深部）、是否破入腦室、手術(shù)方式、手術(shù)時間、殘余血腫體積。血腫體積根據(jù)術(shù)前CT采用半定量容積法：所有層面血腫面積的總和乘以層厚[9]。手術(shù)時間為患者從發(fā)病到接受微創(chuàng)手術(shù)的時間間隔。手術(shù)治療結(jié)束后24 h內(nèi)復(fù)查頭顱CT，此次CT上顱內(nèi)血腫體積即為殘余血腫體積。1年后電話隨訪患者，mRS≤3分定義為預(yù)后良好，mRS＞4分定義為預(yù)后不良。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)，R 4.0.3構(gòu)建和繪制列線圖。符合正態(tài)分布以及方差齊性的計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，否則以中位數(shù)和四分位間距[M(P25,P75)]表示，采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。對預(yù)后良好和預(yù)后不良2組患者進(jìn)行比較后，選擇P＜0.1的變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，并根據(jù)回歸分析結(jié)果構(gòu)建和繪制列線圖。通過一致性指數(shù)來評價列線圖的區(qū)分能力。一致性指數(shù)等同于曲線下面積（area under the curve，AUC），一致性指數(shù)＞0.7則表示該模型具有良好的準(zhǔn)確性。采用Boot-strap自舉法，隨機(jī)抽取200例，對模型進(jìn)行內(nèi)部驗證，獲得校準(zhǔn)曲線。理想的預(yù)測曲線是一條連接兩側(cè)對角的45°斜線，此時模型的實際概率和預(yù)測概率相等。預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線越接近45°度斜線，說明預(yù)測模型的精準(zhǔn)度越好。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料

排除34例失訪患者后，本研究共納入435例患者。1年后預(yù)后良好患者為264例（60.7%），預(yù)后不良患者171例（39.3%）。預(yù)后良好組和預(yù)后不良組的年齡（P＜0.001）、有冠心病病史（P=0.014）、有腦出血病史（P＜0.001）、GCS評分（P＜0.001）、NIHSS評分（P＜0.001)、血腫體積（P＜0.001）、破入腦室（P=0.006）、殘余血腫體積（P＜0.001）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組臨床數(shù)據(jù)比較[(±s)或例(%)]

表1 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組臨床數(shù)據(jù)比較[(±s)或例(%)]

組別預(yù)后良好組預(yù)后不良組t/χ2值P值例數(shù)264 171年齡/歲50.61±10.23 58.73±11.04-7.841＜0.001男/女187/77 112/59 1.375 0.246高血壓176(66.7)124(72.5)1.658 0.205糖尿病13(4.9)15(8.8)2.551 0.160冠心病10(3.8)17(9.9)6.750 0.014腦梗死10(3.8)12(7.0)2.254 0.178腦出血8(3.0)20(11.7)12.940＜0.001組別預(yù)后良好組預(yù)后不良組t/χ2值P值GCS 13～15分150(56.8)49(28.7)46.300＜0.001 9～12分75(28.4)50(29.2)3～8分39(14.8)72(42.1)NIHSS/分17.74±8.86 24.32±10.17-7.138＜0.001血腫體積/mL 37.89±15.07 48.36±23.56-5.658＜0.001出血部位深部206(78.0)136(79.5)0.139 0.722腦葉58(22.0)35(20.5)組別預(yù)后良好組預(yù)后不良組t/χ2值P值手術(shù)方式徒手穿刺法46(17.4)27(15.8)0.199 0.695立體定向法218(82.6)144(84.2)手術(shù)時間≤72 h 176(66.7)118(67.7)0.259 0.675＞72 h 88(33.3)53(32.4)殘余血腫體積≤15 mL 242(91.7)22(8.3)24.406＜0.001＞15 mL 127(74.3)44(25.7)

2.2 危險因素與預(yù)后相關(guān)性分析

多因素Logistic回歸分析提示，年齡（OR=1.077，95%CI1.053-1.101，P＜0.001）、有腦出血病史（OR=0.255，95%CI0.100-0.650，P=0.004）、入院NIHSS評分（OR=1.067，95%CI1.042-1.092，P＜0.001）、血腫體積（OR=1.013，95%CI1.000-1.027，P=0.048）、殘余血腫體積（OR=0.312，95%CI0.159-0.611，P=0.001）是腦出血微創(chuàng)手術(shù)患者預(yù)后不良的危險因素，見表2。

表2 腦出血微創(chuàng)術(shù)后患者預(yù)后的多因素分析

2.3 腦出血微創(chuàng)手術(shù)患者預(yù)后預(yù)測列線圖的構(gòu)建及驗證

以年齡、腦出血病史、入院NIHSS評分、血腫體積、殘余血腫體積5個變量構(gòu)建列線圖。如圖1所示，在每個變量對應(yīng)的值向上做垂直線，以獲取每個變量的分?jǐn)?shù)，將各變量的分?jǐn)?shù)相加得到總分，總分所處的位置向下做垂直線可得到相應(yīng)的概率值，即為腦出血微創(chuàng)術(shù)后預(yù)后不良的概率?？偡衷礁?，患者預(yù)后不良的可能性越大。列線圖的區(qū)分能力較好，一致性指數(shù)為0.807（95%CI為0.788-0.826），見圖1。校準(zhǔn)曲線接近45°斜線，說明列線圖有良好的精準(zhǔn)度，見圖2。對校準(zhǔn)曲線行Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗，該模型的校正情況良好，實際概率與模型預(yù)測概率之間無明顯差異（χ2=5.128，P=0.744）。

圖1 預(yù)測腦出血微創(chuàng)術(shù)后患者預(yù)后的列線圖

圖2 內(nèi)部驗證隊列的校準(zhǔn)曲線

3 討論

本研究建立了一個基于年齡、腦出血病史、NIHSS評分、血腫體積、殘余血腫體積的列線圖來預(yù)測腦出血患者微創(chuàng)血腫清除術(shù)后1年的預(yù)后。此列線圖的性能得到了嚴(yán)格的評估和內(nèi)部驗證，具有令人滿意的區(qū)分度和精準(zhǔn)度。

年齡、有腦出血病史、血腫體積是腦出血預(yù)后的危險因素，與現(xiàn)有文獻(xiàn)一致[10,11]。我們發(fā)現(xiàn)雖然GCS評分和NIHSS評分在單變量分析中都是重要因素，但僅NIHSS評分是腦出血患者微創(chuàng)術(shù)后預(yù)后不良的獨立預(yù)測因子。但由于GCS評分簡單有效，現(xiàn)有腦出血預(yù)后預(yù)測量表多使用GCS評分[5]。有少部分研究進(jìn)一步改良ICH評分，發(fā)現(xiàn)使用NIHSS評分替換GCS評分后預(yù)測死亡的能力較原來的ICH評分減弱，但預(yù)測神經(jīng)功能結(jié)局的能力增強(qiáng)[12]。這可能與NIHSS評分評估范圍更廣有關(guān)，因為NIHSS不僅評估患者的意識水平，還評估患者的神經(jīng)功能缺損[13]。

此次研究發(fā)現(xiàn)有60.6%的患者1年后獲得良好結(jié)局，比MISTIE3研究的45%稍高[3]?？赡苁且驗楸狙芯考{入的血腫體積范圍更廣，＞10 mL的血腫體積亦納入；也可能因為本研究中病例的微創(chuàng)手術(shù)均由豐富經(jīng)驗的臨床醫(yī)生操作，殘余血腫體積＜15 mL的比例更高[3]。及時清除顱內(nèi)血腫，可以降低顱內(nèi)壓，減少血腫對腦組織的機(jī)械性壓迫，同時減輕血腫和凝塊成分造成的水腫、炎癥反應(yīng)和毒性作用[14]?，F(xiàn)有研究亦發(fā)現(xiàn)，術(shù)后殘余血腫體積≤15 mL的患者與良好的功能預(yù)后相關(guān)。血腫體積減少至15 mL的閾值后，每額外清除1 mL血腫，獲得良好結(jié)局的機(jī)會增加10%[4]。微創(chuàng)手術(shù)清除效果可以影響腦出血患者的預(yù)后，術(shù)后殘余血腫體積是影響腦出血患者結(jié)局的重要因素。

目前已經(jīng)有較多預(yù)測腦出血預(yù)后的模型。自2003年經(jīng)典的ICH評分開始，越來越多的改良ICH評分出現(xiàn)，以提高模型的預(yù)測能力。如2017年的max-ICH評分，包含年齡、NIHSS評分、血腫體積、破入腦室和口服抗凝藥物史這5個指標(biāo)，經(jīng)過外部驗證，具有良好的預(yù)測能力[15]。術(shù)后殘余血腫體積是影響腦出血患者結(jié)局的重要因子，然而目前暫無預(yù)測模型納入上述影響因子。本研究是第一次結(jié)合殘余血腫體積，綜合手術(shù)治療效果來構(gòu)建腦出血患者的預(yù)測模型。構(gòu)建的列線圖可以預(yù)測腦出血患者微創(chuàng)手術(shù)后預(yù)后不良的具體數(shù)值概率，更精確地量化風(fēng)險，為患者個體化管理提供依據(jù)。

本研究有幾個局限性。首先，本研究為回顧性臨床研究，可能存在選擇偏倚。其次，本研究為單中心研究，缺乏外部驗證，在列線圖應(yīng)用于臨床之前，還需要其他研究中心的數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗證。

綜上所述，年齡、腦出血病史、入院NIHSS評分、血腫體積、殘余血腫體積是腦出血微創(chuàng)術(shù)后患者預(yù)后不良的獨立危險因素；本研究構(gòu)建的列線圖具有良好的區(qū)分度和精準(zhǔn)度，能相對準(zhǔn)確地預(yù)測腦出血微創(chuàng)術(shù)后患者結(jié)局，為患者個體化管理提供依據(jù)，同時提供更好的咨詢服務(wù)。