張倩，李娜，楊華

0 引言

乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，目前乳腺癌的5年生存率已高達(dá)90%，但轉(zhuǎn)移性乳腺癌仍然無(wú)法治愈。其中晚期三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer,TNBC）與HR（hormone receptor）陽(yáng)性/人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）陰性乳腺癌的5年生存率均低于30%[1-2]，多線治療后其對(duì)化療反應(yīng)低，無(wú)進(jìn)展生存期短，缺乏有效的藥物[3]。Sacituzumab govitecan是一種由SN-38（伊立替康的活性代謝產(chǎn)物）與靶向滋養(yǎng)層抗原-2（Trop-2）的人源化單克隆抗體偶聯(lián)組成的抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate,ADC）藥物[4]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，Sacituzumab govitecan在腫瘤中對(duì)SN-38的傳遞作用是伊立替康的300多倍[5]，研究表明，其在轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌、結(jié)直腸癌等難治性實(shí)體瘤中表現(xiàn)出良好的效果[6]。該藥正在國(guó)內(nèi)三陰性乳腺癌上市的臨床試驗(yàn)中，也在HR+/HER2-晚期乳腺癌（NCT03901339）[7]的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中。本文通過(guò)對(duì)3篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行二次綜合分析，評(píng)估Sacituzumab govitecan對(duì)晚期HER2陰性乳腺癌的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類(lèi)型：納入已經(jīng)完成并且發(fā)表的有關(guān)Sacituzumab govitecan對(duì)晚期乳腺癌治療的臨床試驗(yàn)。語(yǔ)言限定為：中文、英文；（2）人群：年齡≥18歲的晚期乳腺癌患者；（3）干預(yù)：試驗(yàn)組為單藥Sacituzumab govitecan，是否設(shè)置對(duì)照組不限；若設(shè)置對(duì)照組，干預(yù)措施不限；（4）結(jié)局指標(biāo)：總有效率（overall response rate,ORR）、臨床獲益率（clinical benefit rate,CBR）、中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression-free survival,mPFS）、中位總生存期（median overall survival,mOS）、中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（median duration of response,mDOR）及其不良反應(yīng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非乳腺癌患者或者未接受Sacituzumab govitecan治療；（2）個(gè)案、綜述、報(bào)告、會(huì)議摘要等文獻(xiàn)；（3）文獻(xiàn)中的試驗(yàn)設(shè)計(jì)為細(xì)胞實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；（4）重復(fù)發(fā)表或?qū)嶒?yàn)數(shù)據(jù)不全。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Embase、Web of Science、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中已發(fā)布的Sacituzumab govitecan試驗(yàn)。通過(guò)計(jì)算機(jī)檢測(cè)及手工檢索，使用Google學(xué)術(shù)、百度文庫(kù)等網(wǎng)站查找相關(guān)文獻(xiàn)及全文。研究者手工提取數(shù)據(jù)。檢索時(shí)限：數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年5月1日。通過(guò)主題詞和自由詞形結(jié)合的方式檢索。檢索詞：breast cancer、breast neoplasms、Sacituzumab govitecan、IMMU-132和Trodelvy。

1.3 文獻(xiàn)篩選

由兩位研究員獨(dú)立閱讀、篩選文獻(xiàn)，自制表格提取資料，并交叉核對(duì)，如遇分歧，可通過(guò)協(xié)商或聽(tīng)取第三方研究員意見(jiàn)。

1.4 文獻(xiàn)資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

所提取資料包括文獻(xiàn)標(biāo)題、第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、參與者數(shù)量、入組患者年齡、病理組織類(lèi)型、分組、治療線數(shù)目、試驗(yàn)組與對(duì)照組治療方案、療效指標(biāo)（ORR、CBR、mPFS、mOS、mDOR）及安全性指標(biāo)（不良事件的類(lèi)型、級(jí)別及例數(shù)）。如遇分歧，可通過(guò)協(xié)商或聽(tīng)取第三方研究員意見(jiàn)。

因本研究進(jìn)行Meta分析的3篇研究，其中2篇為非隨機(jī)對(duì)照研究，缺乏對(duì)照組，故采用部分MINORS[8]評(píng)價(jià)工具行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估。評(píng)價(jià)指標(biāo)共12條，每條分為0～2分，0分表示未報(bào)道，1分表示有報(bào)道但信息不充分，2分表示有報(bào)道且信息充分。評(píng)價(jià)指標(biāo)具體為：研究目的是否明確、納入患者的連貫性、預(yù)期數(shù)據(jù)的收集、終點(diǎn)指標(biāo)是否能恰當(dāng)?shù)胤从逞芯磕康?、終點(diǎn)指標(biāo)評(píng)價(jià)客觀、隨訪時(shí)間是否充分、失訪率低于5%、是否估算了樣本量、對(duì)照組的選擇是否恰當(dāng)、對(duì)照組是否同步、組間基線是否可比以及統(tǒng)計(jì)分析是否恰當(dāng)。其中隨訪時(shí)間≥3月被認(rèn)為隨訪充分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用單個(gè)率的Meta分析進(jìn)行各研究間發(fā)生率的合并計(jì)算。在Stata軟件中r為事件發(fā)生率（如ORR、CBR、不良事件發(fā)生率等指標(biāo)），n為樣本量，在command窗口輸入命令，計(jì)算各樣本率的標(biāo)準(zhǔn)誤（ser為率的標(biāo)準(zhǔn)誤）：generate ser=sqtr（r*（1-r）/n），進(jìn)行Meta分析。采用風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及95%CI做為合并的生存資料（mPFS、mOS、mDOR）的效率量，采用比值比（OR）及95%CI作為合并的事件發(fā)生率（如ORR、CBR、不良事件發(fā)生率等指標(biāo)）的效應(yīng)量。應(yīng)用I2檢驗(yàn)對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≥0.1，I2≤50%，說(shuō)明各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若P＜0.1，I2＞50%，說(shuō)明各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型減少異質(zhì)性對(duì)結(jié)果的影響。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 檢索過(guò)程

文件檢索結(jié)果初檢出227篇。采用EndNote軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀摘要和全文排除不符合的文獻(xiàn)，最終檢索到隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)1篇，隊(duì)列研究2篇。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的基本特征

本研究納入文獻(xiàn)共3篇，發(fā)表于2019至2021年間，共420例HER2陰性晚期乳腺癌患者納入分析，接收的藥物劑量均為10 mg/kg，納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Baseline characteristics of eligible studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 療效分析 3篇文獻(xiàn)均符合要求，總樣本量為420例。其中經(jīng)Sacituzumab govitecan治療后的有效例數(shù)為143例（P=0.874,I2=0），各研究中無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，所有文獻(xiàn)加權(quán)合并后得到緩解率為34.0%，95%CI:29.4%～38.6%，見(jiàn)圖2A。獲得CBR的例數(shù)為217例（P=0.994,I2=0），各研究中無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，所有文獻(xiàn)加權(quán)合并后CBR為45.0%，95%CI:40.2%～49.8%，見(jiàn)圖2B。納入研究的乳腺癌患者對(duì)Sacituzumab govitecan治療的mDOR、mPFS和mOS均無(wú)異質(zhì)性（P=0.498,I2=0;P=0.996,I2=0;P=0.696,I2=0），均可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行定量合成，結(jié)果分別為：HRmDOR=7.394,95%CI:6.231～8.773;HRmPFS=5.589,95%CI:4.953～6.308;HRmOS=12.59,95%CI:11.58～13.68，見(jiàn)圖2C～E。

2.3.2 安全性分析 從中性粒細(xì)胞減少、貧血、白細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、乏力、脫發(fā)、食欲下降等10個(gè)方面分析接受Sacituzumab govitecan治療患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 接受Sacituzumab govitecan治療患者的不良反應(yīng) (n(%))Table 2 Adverse events in patients receiving Sacituzumab govitecan treatment (n(%))

2.3.2.1 血液學(xué)毒性 為評(píng)估Sacituzumab govitecan的安全性，本研究分析了三種最常見(jiàn)的血液學(xué)毒性，包括貧血、白細(xì)胞減少及中性粒細(xì)胞減少。接受Sacituzumab govitecan治療患者的全級(jí)血液學(xué)毒性中，發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)最高，發(fā)生率為65%（OR=0.65,95%CI:0.60～0.69）、貧血的發(fā)生率為39%（OR=0.39，95%CI:0.34～0.43）、白細(xì)胞減少的發(fā)生率為17%（OR=0.17,95%CI:0.13～0.20），見(jiàn)圖3A～C。而三級(jí)以上的血液學(xué)毒性中，出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)最高，其發(fā)生率為49%（OR=0.49,95%CI:0.44～0.53），貧血的發(fā)生率為9%（OR=0.09,95%CI:0.06～0.12），白細(xì)胞減少的發(fā)生率為10%（OR=0.10,95%CI:0.07～0.13），見(jiàn)圖3D～F。

2.3.2.2 消化道反應(yīng) 接受Sacituzumab govitecan治療患者的全級(jí)消化道反應(yīng)中發(fā)生惡心的風(fēng)險(xiǎn)最高，其發(fā)生率為61%（OR=0.61,95%CI:0.56～0.66），嘔吐的發(fā)生率為36%（OR=0.36,95%CI:0.31～0.40），腹瀉的發(fā)生率為58%（OR=0.58,95%CI:0.54～0.63），便秘的發(fā)生率為21%（OR=0.21,95%CI:0.17～0.25），見(jiàn)圖4A～D。三級(jí)以上的消化道反應(yīng)中，發(fā)生腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)最高，其發(fā)生率為9%（OR=0.09,95%CI:0.07～0.12），惡心的發(fā)生率為3%（OR=0.03,95%C I:0.01～0.05），嘔吐的發(fā)生率為2%（OR=0.02,95%CI:0.00～0.03），見(jiàn)圖4E～G。在Bardia等[9,11]的研究中，三級(jí)以上便秘的發(fā)生率為0。

2.3.2.3 其他毒性 接受Sacituzumab govitecan治療的患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為乏力，其發(fā)生率為48%（OR=0.48,95%CI:0.43～0.53），脫發(fā)的發(fā)生率為43%（OR=0.43,95%CI:0.38～0.43），食欲下降的發(fā)生率為23%（OR=0.23,95%CI:0.19～0.27），見(jiàn)圖5A～C。其中乏力出現(xiàn)三級(jí)以上不良反應(yīng)率最高的發(fā)生率為3%（OR=0.03,95%CI:0.02～0.05），三級(jí)以上食欲減退的發(fā)生率均為0，見(jiàn)圖5D。Bardia[9]和Kalinsky[10]研究中脫發(fā)的發(fā)生率為0。

3 討論

HR陽(yáng)性乳腺癌是全球乳腺癌中最常見(jiàn)的亞型，預(yù)后相對(duì)較好，但仍有30%～40%患者出現(xiàn)內(nèi)分泌耐藥。研究表明，HR陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌二線化療的PFS為4.0～6.3月，三線化療的PFS為2.4～5.5月[12]。HER2陽(yáng)性乳腺癌曾一度以進(jìn)展快、預(yù)后差著稱(chēng)，隨著抗HER2靶向藥物的革新和診療策略的發(fā)展，為HER2陽(yáng)性乳腺癌患者帶來(lái)了極大的生存獲益。目前尚未發(fā)現(xiàn)Trop-2在HER2陽(yáng)性乳腺癌中高表達(dá)，無(wú)Sacituzumab govitecan針對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌療效的數(shù)據(jù)。三陰性乳腺癌由于侵襲性高、轉(zhuǎn)移性強(qiáng)，缺乏有效的治療靶點(diǎn)，對(duì)化療反應(yīng)率低，敏感度低。過(guò)去20年研究表明，常規(guī)化療并不能使一線化療后進(jìn)展的三陰性乳腺癌患者生存獲益[13]。靶向滋養(yǎng)層抗原-2（Trop-2）在結(jié)直腸癌、HR陽(yáng)性乳腺癌等多種上皮細(xì)胞腫瘤中高表達(dá)，其表達(dá)強(qiáng)度與腫瘤的侵襲生長(zhǎng)、不良預(yù)后相關(guān)[14]。Trop-2在90%以上的三陰性乳腺癌中高表達(dá)，被認(rèn)為是探索三陰性乳腺癌抗腫瘤治療中的重要靶點(diǎn)[15]。

Sacituzumab govitecan基于其對(duì)二線以上三陰性乳腺癌的客觀緩解率達(dá)33.0%，中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)7.7月，獲得了FDA的加速獲批，并寫(xiě)入中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)晚期乳腺癌診療規(guī)范的用藥推薦[16]。迄今入組患者例數(shù)最多的ASCENT[17]研究顯示，Sacituzumab govitecan單藥對(duì)比單藥化療（艾日布林、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱或卡培他濱）治療TNBC晚期乳腺癌患者ORR更高（35%vs.5%），mPFS（6.5vs.1.7月）、mOS（12.1vs.6.7月）顯著獲益。本研究結(jié)果與ASCENT研究相關(guān)數(shù)據(jù)一致，在無(wú)進(jìn)展生存和總生存方面顯現(xiàn)了突出的優(yōu)勢(shì)。對(duì)既往接受過(guò)多線治療TNBC或HR陽(yáng)性/HER2陰性的乳腺癌患者，Sacituzumab govitecan可帶來(lái)顯著臨床獲益，或可填補(bǔ)在三陰性乳腺癌進(jìn)展后尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案的空白。

安全性方面，通過(guò)具體事件的分析可知，Sacituzumab govitecan最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減低、中性粒細(xì)胞減少、貧血、惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退、乏力等。在Trodeloy的說(shuō)明書(shū)中警示了本品可能引起嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少和腹瀉。本研究結(jié)果顯示：中性粒細(xì)胞減少的任何級(jí)別不良反應(yīng)的發(fā)生率和≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為65%和49%，腹瀉的任何級(jí)別不良反應(yīng)的發(fā)生率和≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為59%和9%。多數(shù)老年TNBC患者體能狀態(tài)差，合并癥多，承受力差，常常因不能耐受藥物的不良反應(yīng)而停藥。ASCENT研究顯示，接受Sacituzumab govitecan治療的患者發(fā)生3級(jí)以上的主要不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少和腹瀉等，這些反應(yīng)大部分可以在輔助用藥、護(hù)理措施的支持下得到控制，其因AE導(dǎo)致的停藥率約為5%，未觀察到該藥所致的相關(guān)死亡事件，說(shuō)明Sacituzumab govitecan總體安全可控。ASCENT老年TNBC患者的亞組分析顯示[17]，治療年齡＞65歲的患者與＜65歲患者的安全性相似，兩組因AE導(dǎo)致的停藥率均為2%左右，可作為已往治療受限的老年TNBC患者治療的新選擇，但是當(dāng)確定或疑似發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)后應(yīng)及時(shí)停藥。SN-38作為Sacituzumab govitecan的偶聯(lián)物，主要經(jīng)UGT1A1代謝而失活。在編碼UGT1A1基因突變的人群中更易出現(xiàn)SN-38的蓄積，這與SN-38的不良反應(yīng)密切相關(guān)。Bardia等[18]研究對(duì)其3級(jí)以上不良事件的發(fā)生率進(jìn)行分析，結(jié)果顯示UGT1A1*28突變純合子發(fā)生嚴(yán)重腹瀉的比例與對(duì)照組無(wú)明顯差異，而發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的頻率更高。

此研究存在一定局限性：（1）目前報(bào)道的關(guān)于Sacituzumab govitecan在乳腺癌中治療的臨床試驗(yàn)數(shù)量較少，且多數(shù)為單臂試驗(yàn)，證據(jù)質(zhì)量相對(duì)不足。目前關(guān)于該研究的臨床試驗(yàn)正在不斷進(jìn)行中，需要更多隨機(jī)對(duì)照研究，以進(jìn)一步評(píng)估Sacituzumab govitecan的療效及安全性；（2）雖然Shen等[19]研究對(duì)三陰性乳腺癌Trop-2的表達(dá)水平進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)Trop-2中高表達(dá)組患者的生存獲益高。但是目前各臨床試驗(yàn)中對(duì)于Trop2表達(dá)高低的判定方法并不統(tǒng)一。受試驗(yàn)數(shù)據(jù)可用性等限制，療效方面本文未對(duì)乳腺癌患者Trop-2的表達(dá)水平與療效的相關(guān)性進(jìn)行分析。

Sacituzumab govitecan治療晚期乳腺癌的療效良好，不良反應(yīng)發(fā)生率較高，在積極有效的安全管控下，大部分患者可耐受。考慮本研究的局限性，期待更多臨床研究進(jìn)一步證實(shí)Sacituzumab govitecan的療效以及合適的不良反應(yīng)管理方法以指導(dǎo)臨床應(yīng)用。