邵佳康，周宇欣，張 正，張雅迪，趙 曉，劉傳玲，劉茗露，范運(yùn)龍，楊子仲，李 智，王玉穎，田 坤，賈谷和，趙衛(wèi)紅，焦順昌

1 解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 腫瘤內(nèi)科，北京 100853；3 南開(kāi)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津 300071

肺癌是全球癌癥死亡的主要原因之一，而確診肺癌的患者中約85%為非小細(xì)胞肺癌(nonsmall cell lung cancer，NSCLC)，且多數(shù) NSCLC患者初診時(shí)即為晚期，往往預(yù)后不佳[1-3]。與化療和靶向治療相比，針對(duì)程序性細(xì)胞死亡受體1/程序性細(xì)胞死亡配體1(programmed cell death receptor 1/programmed cell death ligand 1，PD-1/PD-L1)通路的免疫治療對(duì)NSCLC患者的生存有明確和持續(xù)的改善，免疫治療深刻地改變了肺癌的治療模式[4-5]。然而，老年NSCLC患者是一個(gè)異質(zhì)性群體，評(píng)估其免疫治療的風(fēng)險(xiǎn)效益極具挑戰(zhàn)性，因?yàn)槟挲g往往不足以反映老年患者器官功能儲(chǔ)備、治療耐受性和預(yù)后情況[6-7]。據(jù)報(bào)道，老年患者合并癥對(duì)包括NSCLC在內(nèi)的各種惡性腫瘤的抗癌治療有很大的影響[8]。因此，有學(xué)者提倡將老年病學(xué)綜合評(píng)估納入腫瘤學(xué)分析中，其中應(yīng)用較廣的是年齡校正查爾森合并癥指數(shù)(age-adjusted Charlson comorbidity index，aCCI)，其為量化多種合并癥信息、加權(quán)年齡評(píng)分后的綜合指標(biāo)，可反映患者的整體功能狀態(tài)[9-10]。事實(shí)上，老年病學(xué)評(píng)估和aCCI的應(yīng)用主要是在化療和手術(shù)的背景下發(fā)展起來(lái)的，其在免疫治療中作用的證據(jù)相對(duì)匱乏[11]。因此，我們收集解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心≥70歲老年NSCLC患者免疫治療相關(guān)數(shù)據(jù)，探索在這一特殊群體中aCCI與免疫治療預(yù)后的關(guān)系。

資料與方法

1 資料 收集2014年1月1日- 2019年12月31日在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心接受免疫治療的≥70歲NSCLC患者的臨床資料。截止到末次隨訪時(shí)間(2021年6月30日)，本研究共納入118例患者。其中男性94例(79.7%)，平均年齡為(74.7±4.3)歲，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組行為狀態(tài)(Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS)評(píng)分≥2分的患者有42例(35.6%)。既往有吸煙史的患者74例(62.7%)，有飲酒史的患者38例(32.2%)。其中腺癌63例(53.4%)，鱗癌52例(44.1%)。腫瘤分化程度為低分化58例(49.1%)，中分化37例(31.4%)。美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)TNM分期為Ⅲ期患者38例(32.2%)，Ⅳ期80例(67.8%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)病理明確診斷為NSCLC，且依據(jù)AJCC第8版NSCLC的TNM臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[12]，分期為ⅢA～ⅣB期；2)第1次行免疫治療時(shí)的實(shí)際年齡≥70歲；3)行免疫治療2周期以上，且有用于評(píng)估療效的影像學(xué)和檢驗(yàn)學(xué)數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)僅通過(guò)PET-CT和CT影像學(xué)診斷，無(wú)病理診斷；2)僅使用1次免疫治療，無(wú)法評(píng)估療效；3)一般信息和診療信息大量缺失，無(wú)法具體分析；4)后期隨訪失訪。

2 aCCI量表評(píng)分及分組 aCCI量表依據(jù)19種不同疾病和不同年齡段的加權(quán)得分計(jì)算最終評(píng)分，若患者同時(shí)罹患所有疾病，且糖尿病、肝病和實(shí)體瘤3種疾病以嚴(yán)重程度取最高賦值分，同時(shí)年齡位于最高組(≥80歲)時(shí)，計(jì)算總分為37分，分值越高合并癥越多，基礎(chǔ)狀態(tài)越差。每種疾病及不同年齡段的具體得分見(jiàn)表1。在患者進(jìn)行免疫治療前，根據(jù)其合并癥情況，使用aCCI評(píng)分量表對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分[13]。以本研究全部患者樣本aCCI評(píng)分中位數(shù)為截?cái)嘀?，將研究人群分為低合并癥評(píng)分組和高合并癥評(píng)分組，比較兩組生存差異。

表1 年齡校正查爾森合并癥指數(shù)評(píng)分細(xì)則Tab. 1 Scoring of the age-adjusted Charlson Comorbidity Index

3 療效評(píng)價(jià)與生存分析 根據(jù)實(shí)體瘤免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(immune-modified response evaluation criteria in solid tumors，imRECIST)評(píng)估PD-1單抗的治療療效[14]。1)療效評(píng)價(jià)：完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。其中客觀緩解率(objective responserate，ORR)為CR+PR，疾病控制率(disease control rate，DCR)為CR+PR+SD。2)主要研究終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)為主要研究終點(diǎn)。其中PFS是指患者從初次免疫治療至出現(xiàn)腫瘤客觀進(jìn)展或全因死亡的時(shí)間，OS是指從患者初次免疫治療到任何因素導(dǎo)致患者死亡或末次隨訪的時(shí)間。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0和GraphPad Prism 8.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)和生存分析。計(jì)數(shù)資料使用例數(shù)、構(gòu)成比或百分比表示。組間比較使用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)。計(jì)量資料以±s或Md(IQR)表示。使用Kaplan-Meier生存曲線分析患者PFS和OS，log-rank檢驗(yàn)評(píng)估組間差異，以單因素和多因素Cox回歸分析不同臨床特征及合并癥與預(yù)后(PFS、OS)的關(guān)聯(lián)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 患者一般資料 根據(jù)aCCI量表中納入的19種相關(guān)疾病統(tǒng)計(jì)老年NSCLC患者的合并癥情況，除實(shí)體瘤外，本研究納入的老年NSCLC患者不合并偏癱、癡呆/阿爾茨海默病、白血病、淋巴瘤、獲得性免疫缺陷綜合征，故共統(tǒng)計(jì)14種相關(guān)合并癥。其中排名前3的合并癥為糖尿病、心肌梗死和肝病，分別為20例(16.9%)、16例(13.6%)和9例(7.6%)，后依次為充血性心力衰竭8例(6.8%)、慢性阻塞性肺病或哮喘8例(6.8%)、腦血管疾病或短暫性腦缺血發(fā)作7例(5.9%)、周圍血管疾病3例(2.5%)、腎病3例(2.5%)、結(jié)締組織疾病2例(1.7%)、消化性潰瘍2例(1.7%)。aCCI最低評(píng)分為5分，最高評(píng)分為13分。中位aCCI評(píng)分9分為截?cái)嘀?，aCCI評(píng)分＜9分為低合并癥評(píng)分組(37例)，aCCI評(píng)分≥9分為高合并癥評(píng)分組(81例)。除ECOG PS評(píng)分及AJCC分期(P＜0.05)外，兩組患者的一般特征差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

表2 患者人口學(xué)及臨床特征(n, %)Tab. 2 Demographics and clinical characteristics of the NSCLC patients (n, %)

2 免疫治療情況及療效評(píng)價(jià) 本研究中免疫治療作為NSCLC一線治療的患者占比最多，為60例(50.9%)，作為二線治療的患者34例(28.8%)，三線及以上的患者24例(20.3%)。治療藥物除帕博利珠單抗(pembrolizumab)和納武單抗(nivolumab)外，還包括信迪利單抗(sintilimab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、特瑞普利單抗(toripalimab)和派安普利單抗(penpulimab)。其中免疫單藥治療48例(40.7%)，免疫聯(lián)合化療46例(39.0%)，免疫聯(lián)合抗血管治療13例(11.0%)，免疫同時(shí)聯(lián)合化療和抗血管11例(9.3%)。療效評(píng)估達(dá)到CR 2例(1.7%)，PR 25例(21.2%)，SD 63例(53.4%)，PD 28例(23.7%)，患者整體ORR為22.9%，DCR為76.3%。見(jiàn)表3。

表3 免疫治療情況及療效評(píng)價(jià)(n, %)Tab. 3 Immunotherapy and efficacy evaluation (n, %)

3 高、低aCCI評(píng)分組的預(yù)后比較 本研究樣本的aCCI評(píng)分為5～13分，低aCCI評(píng)分組中發(fā)生腫瘤進(jìn)展和死亡的人數(shù)均較高aCCI評(píng)分組少。低aCCI評(píng)分組的中位PFS為10.6個(gè)月(95%CI：6.0～15.2)，高aCCI評(píng)分組的中位PFS為6.1個(gè)月(95%CI：4.8～7.4)；低aCCI評(píng)分組的中位OS為33.9個(gè)月(95%CI：13.7～54.1)，高aCCI評(píng)分組的中位OS為11.7個(gè)月(95%CI：9.5～13.9)。Kaplan-Meier生存曲線提示低aCCI評(píng)分組的生存預(yù)后明顯優(yōu)于高aCCI評(píng)分組(PFS，P＜0.01；OS，P＜0.001)。見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 不同aCCI評(píng)分組中發(fā)生進(jìn)展(A)或死亡(B)的人數(shù)Fig.1 Cases of progression (A) or death (B) occurred in different aCCI score groups

圖2 不同aCCI評(píng)分組患者無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期曲線Fig.2 Progression-free survival and overall survival curves of patients in different aCCI-score groups

4 患者生存影響的因素分析 1)關(guān)于PFS：?jiǎn)我蛩谻ox回歸分析提示ECOG PS=1分組(HR=6.885；95%CI：3.777～12.552；P＜0.001)和ECOG PS≥2分 組(HR=23.964；95%CI：11.941～48.092；P＜0.001)較ECOG PS=0分組的PFS更短，aCCI評(píng)分≥9分組(HR=1.937；95%CI：1.240 ～3.026；P＜0.01)較aCCI評(píng)分＜9分組的PFS更短。多因素Cox回歸分析提示ECOG PS=1分組(HR=6.279；95%CI：3.396～11.610；P＜0.001)和ECOG PS≥2分組(HR=22.062；95%CI：10.869 ～44.781；P＜0.001)較ECOG PS=0分組的PFS更短。2)關(guān)于OS：?jiǎn)我蛩谻ox回歸分析提示ECOG PS=1分組(HR=6.946；95%CI：3.300～14.619；P＜0.001)和ECOG PS≥2分 組(HR=104.103；95%CI：39.396～275.091；P＜0.001)較ECOG PS=0分組的OS更短，aCCI評(píng)分≥9分組(HR=2.617；95%CI：1.552～4.413；P＜0.001)較aCCI評(píng)分＜9分組的OS更短。多因素Cox回歸分析提示ECOG PS=1分組(HR=6.637；95%CI：3.114 ～14.146；P＜0.001)和ECOG PS≥2分 組(HR=99.356；95%CI：36.939～267.238；P＜0.001)較ECOG PS=0分組的OS更短，aCCI評(píng)分≥9分組(HR=1.986；95%CI：1.147～3.441；P＜0.05)較aCCI評(píng)分＜9分組的OS更短。見(jiàn)表4。

表4 單因素、多因素Cox回歸分析基線臨床特征與預(yù)后的關(guān)系Tab. 4 Univariate and multivariate Cox regression analysis of the relationship between baseline clinical characteristics and prognosis

討 論

NSCLC的發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，有研究表明已確診的患者中約半數(shù)超過(guò)70歲[1-2]。說(shuō)明老年患者是NSCLC的主要患病人群。免疫治療正在使包括NSCLC在內(nèi)的癌癥治療發(fā)生革命性的變化，但與年齡相關(guān)的免疫系統(tǒng)重塑過(guò)程在理論上可能會(huì)影響其療效[15]。目前，NSCLC免疫治療療效令人備受鼓舞，但有關(guān)老年NSCLC患者免疫治療的數(shù)據(jù)相當(dāng)有限[4-5]。在一份美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)發(fā)布的多癌種臨床試驗(yàn)10年分析報(bào)告中指出，僅24%的臨床試驗(yàn)患者年齡≥70歲[6,16]。也有研究表明在有關(guān)NSCLC的多數(shù)大型臨床試驗(yàn)中，其招募患者的中位年齡較NSCLC實(shí)際中位發(fā)病年齡小10歲[17]。提示老年NSCLC患者在臨床試驗(yàn)中的代表性不足、研究不充分。即便如此，納入臨床試驗(yàn)的老年患者較真實(shí)世界中的老年患者更為健康，因?yàn)樗麄兺懈偷腅COG PS評(píng)分，意味著這部分患者擁有更好的器官功能儲(chǔ)備、合并更少的老年常見(jiàn)病、罹患更少的老年相關(guān)綜合征等[6-7]。除此之外，這些臨床試驗(yàn)即便納入了少部分老年NSCLC患者，但未針對(duì)這一特殊群體進(jìn)行專門的老年病學(xué)評(píng)估和相關(guān)合并癥分析，故免疫檢查點(diǎn)抑制劑在真實(shí)世界中治療具有合并癥的老年NSCLC患者，數(shù)據(jù)較為匱乏、分析不夠充分。因此，我們基于復(fù)雜的真實(shí)世界背景，分析了合并基礎(chǔ)疾病、年齡≥70歲的老年NSCLC患者經(jīng)PD-1單抗治療的預(yù)后情況，探索合并癥與免疫治療預(yù)后的關(guān)系，為該類患者的臨床治療積累經(jīng)驗(yàn)。

本研究顯示性別、年齡、吸煙史、飲酒史、組織學(xué)類型、腫瘤分化程度、AJCC分期等因素均與PD-1單抗治療老年NSCLC患者的預(yù)后無(wú)關(guān)(P＞0.05)，這與Ahmed等[7]的研究結(jié)論相似。而ECOG PS=0分、1分的患者預(yù)后均優(yōu)于ECOG PS≥2分的患者，這與臨床實(shí)踐相符，ECOG PS評(píng)分越低，代表患者體力狀況越好、合并基礎(chǔ)病更少、對(duì)治療的耐受性和反應(yīng)性更好，故PFS和OS往往更長(zhǎng)[7]。

此外，合并癥被認(rèn)為是NSCLC患者生存的一個(gè)負(fù)面預(yù)后因素[18]。而在真實(shí)世界的臨床實(shí)踐中，老年NSCLC患者合并更多的基礎(chǔ)疾病[13,19-20]。目前，吸煙可以促進(jìn)肺癌發(fā)生發(fā)展的觀點(diǎn)已被學(xué)界普遍認(rèn)可[21]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，吸煙還可通過(guò)誘導(dǎo)慢性炎癥、促進(jìn)脂肪累積、興奮交感神經(jīng)、損傷血管內(nèi)皮等途徑，誘發(fā)糖尿病、心肌梗死和周圍血管病等急慢性疾病[21-24]。日本的一項(xiàng)研究表明合并糖尿病的NSCLC患者預(yù)后整體較差，提示糖尿病對(duì)NSCLC患者的長(zhǎng)期生存有負(fù)面影響；此外，該研究還發(fā)現(xiàn)合并糖尿病的NSCLC患者同時(shí)合并心血管疾病、血脂異常和腎功能損害的概率也較高，這些合并癥往往協(xié)同作用，影響患者的器官功能儲(chǔ)備和整體預(yù)后狀態(tài)[25]。

需要說(shuō)明的是，這些合并癥在老年NSCLC患者中常共同存在、互相影響，擁有相似的臨床致病危險(xiǎn)因素和病理生理學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[25-28]。但僅從單一疾病或某幾種疾病的角度分析老年NSCLC患者的預(yù)后，會(huì)忽視患者整體的器官功能水平對(duì)免疫治療的影響，在不同研究背景下分析異質(zhì)性較大的老年人群極易導(dǎo)致結(jié)論不一致。此外，即便是輕度或控制良好的合并癥仍可能使治療復(fù)雜化并降低治療療效。因此，很難同時(shí)評(píng)估合并癥對(duì)免疫治療預(yù)后的影響，并將這些信息整合到臨床實(shí)踐以及發(fā)病率和死亡率的估計(jì)中。為此我們引入了可以量化且簡(jiǎn)便計(jì)算的aCCI評(píng)分。aCCI是一個(gè)結(jié)合年齡因素且量化多種合并癥的綜合指標(biāo)，可反映患者的整體功能狀態(tài)，已被證明可評(píng)估肺癌患者的預(yù)后[9-10]。在我們的研究中，高aCCI評(píng)分組(≥9分)較低aCCI評(píng)分組(＜9分)具有更短的PFS和OS。說(shuō)明aCCI可以預(yù)測(cè)應(yīng)用抗PD-1免疫治療的老年晚期NSCLC患者的預(yù)后，這與Yang等[13]的研究結(jié)論相似。aCCI僅通過(guò)病史采集和量化合并癥分析即可預(yù)測(cè)免疫治療的預(yù)后，考慮其針對(duì)老年NSCLC患者獨(dú)有的簡(jiǎn)便性、適用性和經(jīng)濟(jì)性，我們推薦在對(duì)老年NSCLC患者使用免疫治療前進(jìn)行aCCI評(píng)分篩查，對(duì)低aCCI評(píng)分的患者考慮使用可能獲益的免疫治療。

本研究有以下局限性：1)這是一個(gè)單中心的回顧性研究，有回顧性研究本身的局限；2)樣本量相對(duì)較小，需要在更大樣本量的人群中進(jìn)行驗(yàn)證；3)本研究的發(fā)現(xiàn)是推測(cè)性的，需要更大規(guī)模的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。然而，盡管這些因素在一定程度上削弱了本研究結(jié)論的準(zhǔn)確性和可靠性，但其為針對(duì)老齡NSCLC患者開(kāi)展的一項(xiàng)臨床評(píng)估，對(duì)未來(lái)開(kāi)展的相關(guān)前瞻性研究有一定的啟示意義。