林文瀟，蘇潔惠，郭藝帆，陳少卿，吳愛琴，程建敏

1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 放射影像科，浙江 溫州 325027；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射影像科，浙江 杭州 310006

急性主動脈綜合征（aortic syndrome， AS）是一組共同的病理生理過程、臨床特征及診療挑戰(zhàn)的大血管疾病，急性主動脈夾層（aortic dissection,AD）、壁內(nèi)血腫（intramural haematoma, IMH）和穿透性主動脈潰瘍（penetrating aortic ulcer, PAU）均屬于該范疇[1]。由于急性AS的癥狀和體征缺乏特異性，發(fā)現(xiàn)該疾病通常需要高度臨床懷疑指數(shù)，誤診和延誤治療可能會導(dǎo)致患者的預(yù)后極差[1-2]。急性AD最典型的癥狀是突發(fā)性的急性胸背痛，IMH和PAU的癥狀與其相似[3-4]，但腹痛發(fā)生率低[3，5-6]。相比于因胸痛而就診的AS患者，腹部AS患者在急診中更容易被忽視。

影像組學(xué)能夠高通量提取醫(yī)學(xué)圖像中的定量特征并轉(zhuǎn)化為挖掘的數(shù)據(jù)[7-11]。近來有研究發(fā)現(xiàn)，將影像組學(xué)或深度學(xué)習(xí)應(yīng)用于胸部CT平掃可準(zhǔn)確預(yù)測AD[12-13]，這可能與影像組學(xué)特征能夠模擬主動脈內(nèi)血液異質(zhì)性有關(guān)[12]。我們推測腹主動脈在CT平掃圖像上的潛在信息通過影像組學(xué)的挖掘與分析或許可以用于預(yù)測AS。

本研究旨在建立基于急診CT平掃影像組學(xué)模型，與臨床診斷模型比較，以評價其在預(yù)測腹部AS中的效能，以期提高急診CT平掃的腹部AS檢出率，使AS患者得到及時診治。

1 對象和方法

1.1 研究對象 收集2012年8月至2020年10月于溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院行腹部CT平掃+增強(qiáng)的急診患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腹部CT平掃+增強(qiáng)圖像不完整；②患者的腹部CT平掃和CT血管造影檢查分次完成，間隔時間超過24 h；③CT圖像上存在干擾主動脈診斷的金屬偽影或運(yùn)動偽影。本研究最終納入145例急診患者，年齡14～94（59.5±17.5）歲，男101例，女44例。本研究已獲得溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 腹部CT平掃檢查 所有患者的腹部CT平掃均由Philips Brilliance 16 螺旋CT機(jī)完成。掃描參數(shù)如下：管電壓120 kV，管電流250 mAs，濾波反投影重建，F(xiàn)OV 350×350 mm，層厚5 mm，層間隔5 mm，矩陣512×512。

1.3 腹部CT圖像判讀 由2名經(jīng)過訓(xùn)練的影像科醫(yī)師對急診患者的腹部CT平掃+增強(qiáng)圖像進(jìn)行判讀。兩名閱片者意見不一致時，由另一名具有高級職稱的影像醫(yī)師決定最終判斷結(jié)果。觀察腹部CT平掃圖像記錄以下提示AS的CT平掃征象：內(nèi)膜征，鈣化斑內(nèi)移、新月形或環(huán)形高密度影。再觀察腹部CT增強(qiáng)圖像將所有患者分為腹部AS陽性組和陰性組。根據(jù)二分類結(jié)果進(jìn)行分層抽樣，以7:3的比例將患者分配至訓(xùn)練集和驗(yàn)證集。

1.4 圖像分割 腹部CT平掃圖像中感興趣體積（volume of interest, VOI）的勾畫是在3D Slicer 4.10.2上完成。將DICOM格式的圖像導(dǎo)入3D Slicer軟件中，然后沿著腹主動脈邊緣逐層手動分割以獲得VOI。所有腹主動脈VOI勾畫均由一名具備10年心血管影像診斷工作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師完成。間隔2周后，隨機(jī)選擇50例患者的腹部CT圖像由該名醫(yī)師再次勾畫，用于評估觀測者內(nèi)一致性；同時，這50例圖像由另一名具備5年心血管影像診斷工作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行勾畫，用于評估觀測者間的一致性。

1.5 特征提取與特征選擇 應(yīng)用Deepwise科研平臺（北京深睿博聯(lián)科技有限責(zé)任公司）從每個VOI的原始圖像及其9 種預(yù)處理后的圖像（小波變換、高斯拉普拉斯算子、正方形、平方根、指數(shù)、對數(shù)、漸變、2D和3D局部二值模式）中提取影像組學(xué)特征1 834個。這些特征可大致分為以下7類：一階特征、形狀特征、灰度共生矩陣特征（grey-level co-occurrence matrix, GLCM）、灰度域區(qū)域矩陣（gray-level size zone matrix, GLSZM）、灰度游程矩陣（gray-level run length matrix, GLRLM）、鄰域灰度差分矩陣（neighbourhood grey-tone difference matrix, NGTDM）、灰度相依矩陣（greylevel dependence matrix, GLDM）。

首先，為了獲得具有高重復(fù)性的影像組學(xué)特征，組內(nèi)和組間相關(guān)系數(shù)（intra and interclass correlation efficient, ICC）≤90 的特征將被剔除。接著，對保留的特征數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化處理，包括對數(shù)據(jù)中的異常值及缺失值使用中位數(shù)替換，以消除量綱的影響。然后，先后使用最大相關(guān)性最小冗余度（min-redundancy and max relevance, mRMR）和最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）兩種算法進(jìn)行影像組學(xué)特征降維。最后，應(yīng)用Logistic回歸算法從降維后的特征中篩選出與腹部AS診斷相關(guān)性最高的特征，并將其與相應(yīng)系數(shù)進(jìn)行加權(quán)求和公式構(gòu)建得到影像組學(xué)標(biāo)簽，將每位急診患者相應(yīng)的影像組學(xué)特征代入并計(jì)算，從而得到相應(yīng)的影像組學(xué)評分（radiomics score,Rad-score）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用R3.6.1 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。腹部AS陽性組和陰性組Rad-score的比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。采用單因素Logistic回歸分析尋找與腹部AS相關(guān)的基線特征及CT平掃特征，對P＜0.05 的特征采用向后逐步Logistic回歸進(jìn)行多因素分析，篩選出獨(dú)立危險因素并構(gòu)建用于預(yù)測腹部AS的臨床模型。基于臨床危險因素和Radscore，運(yùn)用多因素Logistic回歸方法構(gòu)建聯(lián)合模型，并繪制列線圖。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線比較各模型的預(yù)測效能，并采用Delong檢驗(yàn)比較驗(yàn)證集中各模型間ROC曲線下面積（area under the curve,AUC）。使用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評價聯(lián)合模型的校準(zhǔn)度。各模型的臨床實(shí)用性使用決策曲線分析進(jìn)行評價。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 在納入的145例急診患者中，腹部AS陽性組57例，腹部AS陰性組88例。在腹部AS陽性患者中，AD患者40例，IMH患者7例，PAU患者14例；1例患者同時患有AD和PAU，3例患者同時患有IMH和PAU。腹部AS陽性組中，新月形或環(huán)形高密度影5例，鈣化斑內(nèi)移31例，內(nèi)膜征5例，無CT平掃特征23例；5例同時可見新月形或環(huán)形高密度影和鈣化斑內(nèi)移，2例同時可見新月形或內(nèi)膜征和鈣化斑內(nèi)移。腹部AS陰性組中，鈣化斑內(nèi)移9例，無CT平掃特征79例。在訓(xùn)練集中，腹部AS陽性患者40例，陰性患者62例；在驗(yàn)證集中，陽性患者17例，陰性患者26例。

2.2 影像組學(xué)標(biāo)簽 本研究中共有1 785個特征具有良好的觀察者內(nèi)和觀察者間一致性（ICC＞0.9）。經(jīng)mRMR和LASSO進(jìn)一步特征篩選后，最終保留了8個特征，各特征乘以相應(yīng)系數(shù)得到影像組學(xué)標(biāo)簽（見表1），通過該標(biāo)簽計(jì)算出每位患者的Rad-score。在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中，腹部AS陽性組的Rad-score均顯著高于腹部AS陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

表1 用于構(gòu)建影像組學(xué)標(biāo)簽的特征及相應(yīng)系數(shù)

2.3 臨床模型及聯(lián)合模型 單因素Logistic回歸分析顯示腹痛、鈣化斑內(nèi)移是預(yù)測腹部AS的影響因素（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示腹痛（OR=0.48，95%CI=0.19～1.22，P=0.12）、鈣化斑內(nèi)移（OR=8.76，95%CI=3.27～23.45，P＜0.001）也是腹部AS的獨(dú)立臨床危險因素，并建立臨床模型。根據(jù)Radscore、腹痛、鈣化斑內(nèi)移構(gòu)建聯(lián)合模型，并繪制列線圖（見圖1）。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示聯(lián)合模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中均未過擬合（均P＞0.05）。

圖1 預(yù)測患者是否患有腹部AS的列線圖

2.4 各模型診斷效能比較 臨床模型、影像組學(xué)標(biāo)簽及聯(lián)合模型的AUC值在訓(xùn)練集中分別為0.77、0.88和0.90，在驗(yàn)證集中分別為0.79、0.88和0.89（見圖2）。在驗(yàn)證集中，各模型AUC值間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。臨床模型的敏感度在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中均很低（見表2）。臨床決策曲線顯示，聯(lián)合模型和影像組學(xué)標(biāo)簽的臨床實(shí)用性明顯高于臨床模型，聯(lián)合模型的臨床實(shí)用性總體上略高于影像組學(xué)標(biāo)簽（見圖3）。

圖2 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集各模型的ROC曲線

表2 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集各模型的預(yù)測效能

圖3 各模型臨床決策曲線

3 討論

急性AS概念形成是為了使主動脈源性胸痛患者的早期識別和最終治療成為可能。近年來，盡管急性AS相關(guān)的手術(shù)治療方式有所改進(jìn)，但急性AS的病死率仍很高，以AD最為突出[2]。在AD患者得到正確的救治前，每小時病死率約1%[14]。降主動脈IMH的病死率與Stanford B型AD相似，而升主動脈IMH病死率在不同研究中差異很大，在5%～60%之間波動[15]。有癥狀的PAU破裂率高于AD[16-17]。因此，AS患者在癥狀發(fā)生后死亡風(fēng)險很高，在急診CT平掃中及時預(yù)警腹部AS能夠在一定程度上降低病死率；若患者腹部不適由其他病因引起，則發(fā)現(xiàn)無癥狀的腹部AS對改善患者預(yù)后有積極作用。

由于圖像獲取速度快及空間分辨率高，CT平掃在急診患者中應(yīng)用廣泛。胸痛三聯(lián)征CT血管造影現(xiàn)已被廣泛地應(yīng)用于胸痛患者，以鑒別急性AS、肺栓塞和冠心病[18-19]。腹部CT平掃可以快速、準(zhǔn)確診斷某些特定疾?。ㄈ珀@尾炎和憩室炎）[20-21]，但在腹部血管性疾病中的診斷作用有限。一些能夠提示AS的CT平掃特征并不總能被觀察到[22-23]?；颊吒雇吹牟∫蚍倍啵瑑H根據(jù)病史、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，只能對一小部分患者做出準(zhǔn)確的診斷[24]。因此，本研究運(yùn)用影像組學(xué)與急診腹部CT平掃結(jié)合預(yù)測腹部AS，以期使更多腹部AS可疑的患者及時行CT增強(qiáng)檢查，提高腹部AS檢出率并改善患者預(yù)后。

本研究結(jié)果表明，將影像組學(xué)運(yùn)用于急診患者的腹部CT平掃中是具有臨床意義的?；诨颊呋€資料及提示AS的CT平掃征象所建立的臨床模型尚不能滿足急診需求的，其敏感度低易造成漏診。臨床決策曲線結(jié)果表明，基于腹部CT平掃的影像組學(xué)標(biāo)簽的臨床實(shí)用性模型明顯優(yōu)于臨床模型，然而其敏感度較臨床模型提升有限。將臨床資料與影像組學(xué)結(jié)合時，聯(lián)合模型的預(yù)測效能較好（驗(yàn)證集AUC=0.89），敏感度在驗(yàn)證集中更是高達(dá)0.93。

血液的CT密度取決于全血成分種類及相應(yīng)濃度[25]。當(dāng)血管內(nèi)血液成分排布受到血流影響而發(fā)生變化時，受累部位或整根血管的血液異質(zhì)性會發(fā)生改變。通常肉眼上很難識別CT圖像中不同血流動力學(xué)條件下產(chǎn)生的血液異質(zhì)性，但胸部AD在CT平掃上所產(chǎn)生血液異質(zhì)性已被發(fā)現(xiàn)可被影像組學(xué)特征模擬并用于預(yù)測[11]。本研究所預(yù)測的疾病種類更多，導(dǎo)致影像組學(xué)特征需要分析并識別的信息更為復(fù)雜，故影像組學(xué)標(biāo)簽的敏感度并不十分理想。然而，聯(lián)合模型的預(yù)測效能表明，影像組學(xué)是一個很好的臨床補(bǔ)充工具，將其與相關(guān)臨床危險因素結(jié)合可以準(zhǔn)確地預(yù)測腹部AS。

本研究尚有不足之處。首先，本研究是一項(xiàng)單中心的回顧性研究，樣本量較小，需要多中心、大樣本研究對模型的診斷效能進(jìn)一步驗(yàn)證。其次，本研究可能存在潛在的選擇偏差。本研究收集的急診患者均接受了腹部CT平掃和增強(qiáng)檢查，這導(dǎo)致本研究腹部AS的高陽性率。最后，腹主動脈VOI的手動勾畫頗為耗時，一種可以在CT平掃圖像上精準(zhǔn)、高效地自動分割腹主動脈的算法亟待開發(fā)。綜上，基于臨床風(fēng)險因素和腹部CT平掃影像組學(xué)構(gòu)建的列線圖能夠較好地預(yù)測腹部AS，為急診提供了一種無創(chuàng)且有效的腹部AS預(yù)警工具。